6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Фелиг_Ф_,_Бакстер_Дж_Д_,_Бродус_А_Е

гипонатриемии, обусловленной нарушением функции проксимальных почечных канальцев (см. табл. 9—5). Такое разграничение обычно удается провести на основании лишь клинической картины. Все нарушения проксимальных канальцев препятствуют экскреции свободной воды за счет уменьшения объема фильтрата, достигающего той части нефрона, в которой происходит разведение мочи [64, 65]. Они характеризуются обычно снижением скорости экскреции натрия и клиренса креатинина; при синдроме неадекватной секреции АД Г, как правило, наблюдаются противоположные изменения. Кроме того, часто появляются признаки заметного увеличения (например, генерализованный отек) или уменьшения (тахикардия, ортостатическая гипотензия) внеклеточного объема жидкости, что также отсутствует при синдроме неадекватной секреции АДГ. При нарушении функции проксимальных канальцев секреция вазопрессина может увеличиваться или не увеличиваться в зависимости от того, существует ли при этом реальная, или «эффективная» гиповолемия. Определение уровня гормона или осмоляльности мочи не позволяют четко отличить эту патологию от синдрома неадекватной секреции.

Особым случаем, возможность которого всегда надо учитывать при дифференциальной диагностике синдрома, является недостаточность функции надпочечников. Хотя пока не ясно, всегда ли в основе наблюдаемых изменений лежит гиперсекреция вазопрессина [66—69], у больных с дефицитом альдостерона или глюкокортикоидов часто развивается гипонатриемия в сочетании с натрийурезом и нарушением экскреции воды. Однако этих больных можно отличить от лиц с синдромом неадекватной секреции АДГ по признакам гиповолемии, таким, как постуральная гипотензия, азотемия и гиперкалиемия. Больных с такой клинической картиной всегда следует вести как лиц с недостаточностью функции надпочечников пока не будут получены окончательные результаты исследования глюко- и минералокортикоидной функции надпочечников.

Точно так же, как потеря натрия с мочой, не всегда указывает на синдром неадекватной секреции гормона, отсутствие потери натрия не обязательно исключает соответствующий диагноз. Натрийурез почти постоянно сопровождает начальные стадии синдрома, но после развития гипонатриемии и установления нового равновесия состояния он не является ведущим симптомом.

Натрийурез возобновляется лишь при попытках увеличить потребление натрия. Больше того, если по какой-то причине потребление соли или воды резко ограничивается, то развивается выраженная «консервация» уровня натрия в моче. Таким образом, хотя определение экскреции натрия часто и оказывается полезным для дифференциальной диагностики причин гипонатриемии, правильная интерпретация результатов исследования требует определенного понимания патофизиологии этого расстройства, равно как и многочисленных дополнительных клинических данных, например одновременной оценки гидратации организма, недавно появившихся изменений потребления соли и воды и присутствия или отсутствия других заболеваний, которые могут влиять на динамику натрия в почках.

ЛЕЧЕНИЕ

Краеугольным камнем любого вида лечения синдрома неадекватной секреции АДГ является ограничение потребления воды. Однако для того чтобы получить эффект, общее потребление ее необходимо снизить до 1,5 л/сут и менее, т. е. до того количества, которое обычно выводится через почки, кожу и легкие. Поскольку почти именно такое количество воды в норме обеспечивается диетой, возникает необходимость в практически полном запрещении дополнительного потребления любого рода жидкостей. Однако даже при адекватном ограничении потребления воды величина GG потерь из организма позволяет рассчитывать на повышение осмоляльности плазмы и концентрации натрия в ней в среднем только на 1—2% в сутки. Поэтому часто оказывается необходимым или желательным применение дополнительных методов лечения.

Намного более быстрое восстановление водного равновесия обеспечивает инфузия гипертонического солевого раствора, которая показана при всех неотложных состояниях, при которых гипонатриемия настолько выражена, что вызывает кому или судороги. Инфузия раствора не только компенсирует дефицит натрия, но и приводит к заметному усилению выведения растворенных веществ, что способствует увеличению экскреции воды. Такой вид лечения является в той же степени рациональным, в какой и быстрым, безопасным и недорогим. При введении 5% солевого раствора со ско-

ростью 3 мл/кг в час содержание натрия в плазме и ее осмоляльность должны увеличиваться примерно на 2% в час без риска значительного увеличения объема плазмы. Одновременного применения сильных диуретиков, например фуросемида или маннитола, обычно не требуется или даже следует избегать, потому что у больных с синдромом неадекватной секреции АДГ уже имеется физиологическая гиперэкскреция натрия, а вследствие дальнейшего увеличения объема плазмы при введении гипертонического солевого раствора развивается выраженный натрийурез и выведение растворенных веществ.

В настоящее время не существует метода, который во всех случаях эффективно подавлял бы или восстанавливал секрецию вазопрессина до нормы. Предлагалось использовать этанол, дифенилгидантоин и наркотики [32], но их эффект в лучшем случае оказывается непостоянным. Это и не удивительно, если учитывать гетерогенность осморегуляторных нарушений у больных с этим синдромом.

Более успешным оказалось применение методов угнетения действия вазопрессина на почки, особенно при лечении хронических форм синдрома [70]. Из лекарственных средств, применяемых с этой целью, наиболее подходящим, вероятно, является де-меклоциклин (декломицин). В обычной дозе до 1,2 г/сут он вызывает обратимую форму нефрогенного несахарного диабета почти у всех больных с синдромом неадекватной секреции гормона. Механизм его действия точно не установлен, но, повидимому, он связан с изменением реакций, развивающихся позднее образования цАМФ. В силу своих других нефротоксических, равно как и катаболических, эффектов этот препарат часто вызывает повышение уровня мочевины в плазме, исчезающее после его отмены. Из-за побочного действия необходимо тщательно регулировать прием препарата и, вероятно, назначать его только больным, у которых нарушение оказывается хроническим и сопровождается клинической симптоматикой, а также при невозможности прибегнуть к ограничению жидкости и отсутствии серьезных заболеваний почек или печени. Обратимый нефрогенный несахарный диабет развивается и при воздействии карбоната лития. Однако в обычных дозах он гораздо менее постоянно уменьшает концентрированность мочи и еще чаще вызывает нежелательные побочные эффекты. Его не рекомендуется применять для лечения синдрома неадекватной секреции АДГ.

Лечение гипонатриемии, обусловленной адекватной или вызываемой гемодинамическими стимулами гиперсекреции вазопрессина, должно быть направлено на первичную причину. Может потребоваться переливание крови, инфузия солевого раствора, применение вазопрессорных средств и/или кортикостероидов. Ограничение жидкости противопоказано, поскольку это может усугублять состояние гемодинамики. Если появляются сомнения в отношении объема циркулирующей крови или гипонатриемия достигает выраженной степени, всегда следует вводить гипертонический солевой раствор, так как это является рациональным и эффективным методом лечения как при адекватном, так и неадекватном повышении секреции вазопрессина.

При гипонатриемии, сопровождающейся отеками, экскрецию свободной воды можно увеличить лишь путем увеличения объема фильтрата, достигающего дистальной части нефрона, где происходит разведение мочи. По возможности следует одновременно корригировать основную причину, например застойную сердечную недостаточность. Если это не удается, то у больных с отеками и сохранившейся функцией почек можно с успехом применять такие лекарственные вещества, как фуросемид или маннитол, которые вызывают диурез растворенных веществ, препятствуя реабсорбции натрия в проксимальных канальцах. Для предотвращения рецидива гипонатриемии может потребоваться и ограничение приема жидкости.

ДЕТАЛИ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ СЕКРЕЦИИ И ДЕЙСТВИЯ ВАЗОПРЕССИНА ГИПОФУНКЦИЯ ЗАДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА

Ограничение приема жидкости

Эта проба имеет важное значение для дифференциальной диагностики причин полиурии. Ее не следует проводить при осмоляльности плазмы и концентрации натрия в ней выше 295 мосмоль/кг и 143 мэкв/л соответственно, поскольку в этих условиях результаты исследования не позволят получить дополнительных сведений для диагноза, а у больного могут появиться ненужные неприятные ощущения.

Начинать пробу следует рано утром после ночного голодания. Вначале берут пробы мочи и плазмы для определения исходной осмоляльности, затем больного взвешивают и инструктируют в отношении необходимости полного прекращения приема жидкости. Запрещаются также курение и прием необязательных лекарственных средств, но для утоления жажды или голода можно принимать твердые сладости типа лимонных леденцов. В течение последующих 6—8 ч через каждый час собирают мочу и берут пробы крови для определения осмоляльности, а затем вновь взвешивают больного.

Если осмоляльность мочи не превышает 400 мосмоль/кг до тех пор, пока осмоляльность плазмы или концентрация натрия -в ней не достигнут соответственно 295 мосмоль/кг или 143 мэкв/л, диагноз первичной полидипсии исключается. Для дифференциации нейрогенного и нефрогенного несахарного диабета в последней пробе плазмы или мочи следует определить уровень вазопрессина и/или произвести его инфузию.

Если осмоляльность мочи в одной или нескольких пробах превысит 400 мосмоль/кг еще до того, как осмоляльность плазмы или концентрация натрия в ней достигнет указанного выше уровня, пробу следует считать мало информативной и нужно дополнительно произвести инфузию гипертонического солевого раствора или вазопрессина, чтобы отдифференцировать нейрогенный несахарный диабет от первичной полидипсии.

Если ни одна из проб мочи не окажется концентрированной, а конечная осмоляльность плазмы или концентрация натрия в ней не достигнут указанных уровней, следует заподозрить тайное потребление больным жидкости. Если это подтвердится данными о том, что изменение массы тела и/или осмоляльности плазмы не соответствуют общему выделению мочи, то пробу следует считать неудавшейся и либо повторить ее в условиях более строгого наблюдения за больным, либо заменить ее пробой с инфузией гипертонического солевого раствора.

Инфузия вазопрессина

Эту пробу проводят для дифференцирования нейрогенного и нефрогенного несахарного диабета при явно патологических результатах теста с дегидратацией или в качестве вспомогательного метода как разграничения несахарного диабета и первичной полидипсии при неопределенности результатов теста с дегидратацией. По завершении пробы с ограничением приема жидкости вводят водный раствор питрессина внутривенно в дозе 1 мЕД/кг или подкожно в дозе 1 ЕД/кг, собирая через каждый час две дополнительные пробы мочи. Повышение осмоляльности мочи более чем до 180 мосмоль/кг по сравнению с исходным уровнем служит указанием на нейрогенный несахарный диабет.

Определение содержания вазопрессина

Для верификации диагноза несахарного диабета и дифференцирования его нейрогенной и нефрогенной формы одновременно с определением осмоляльности плазмы и мочи можно проводить определение содержания вазопрессина в этих биологических жидкостях. Результаты определений следует сопоставлять с номограммами, аналогичными тем, которые приведены на рис. 9—3 и 9-8.

Инфузия гипертонического солевого раствора

Эту пробу проводят для дифференциальной диагностики между первичной полидипсией и нейрогенным несахарным диабетом при неопределенности или бессодержательности результатов теста с ограничением приема жидкости. По завершении последнего теста через помещенный в вену катетер вводят 5% солевой раствор со скоростью 0,05 мл/кг в минуту в течение 2 ч. Пробы плазмы для определения осмоляльности и содержания в ней вазопрессина берут из локтевой вены другой руки до введения гипертонического солевого раствора и в процессе введения с интервалами в 30 мин. Результаты следует сопоставлять с номограммой (см. рис. 9—3).

ГИПЕРФУНКЦИЯ ЗАДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА

Определение содержания вазопрессина

Определение уровня вазопрессина в плазме или моче можно использовать для верификации причины нарушения экскреции воды. Такие определения следует проводить только в случаях, когда осмоляльность плазмы и концентрация натрия в ней оказываются ниже соответственно 270 мосмоль/кг и 130 мэкв/л. Результаты нужно сопоставлять с номограммой (см. рис. 9—13). Недостаточное снижение уровня вазопрессина свидетельствует в пользу синдрома неадекватной секреции АДГ только при исключении некоторых близких нарушений (табл. 9—5 и 9—7). Оценить объем крови помогает одновременное определение экскреции натрия с мочой и/или активности ренина плазмы.

Таблица 9—7. Диагностика синдрома неадекватной секреции АДГ

1. Обследование больного на присутствие отеков, гиповолемии, гипотензии, недостаточности, функции сердца, печени, почек или надпочечников. Если выявляется один из этих симптомов диагноз синдрома исключается. Или 2. Определение осмоляльности плазмы и концентрации натрия в ней. Если они меньше соответственно 270 мосмоль/кг и 130 мэкв/л, то переходят к этапу 4. Или 3. Проведение пробы с водной нагрузкой. Если ее результаты не отличаются от нормы, диагноз синдрома и всех других нарушений экскреции воды исключается. Или 4. Повторные определения уровня натрия в моче и ее осмоляльности в условиях гипонатриемии у больного и при нормальном потреблении соли. Если результаты всех этих определений низки, диагноз синдрома исключается и следует искать иную причину задержки соли и воды. Или 5. Определение уровня вазопрессина в плазме или моче и активности ренина плазмы в условиях гипонатриемии у больного. Если уровень вазопрессина неадекватно высок, а активность ренина низка, устанавливают диагноз синдрома. Если повышены как уровень вазопрессина, так и активность ренина, следует искать другую причину потери натрия почками, например передозировку диуретиков. Если оба параметра низки, можно заподозрить нефрогенную форму синдрома.

Проба с водной нагрузкой

Пробу проводят для верификации подозреваемого нарушения экскреции воды при нормальной осмоляльности плазмы и концентрации в ней натрия. Ее можно проводить при гипотоничности плазмы для выявления «перенастройки» осмостата.

Исследование начинают утром через 2 ч после легкого завтрака. Отобрав пробы плазмы и мочи для определения исходной осмоляльности, больного взвешивают и предлагают выпить 20 мл/кг холодной водопроводной воды в течение 15—30 мин. При необходимости неприятный вкус воды можно корригировать слегка подсоленным сухим печеньем. Затем больной должен принять положение лежа или полулежа. В течение следующих 4 ч через каждый час берут пробы плазмы и собирают всю выделенную мочу для определения ее осмоляльности и количества.

В норме за 4 ч должно произойти уменьшение осмоляльности плазмы по крайней мере на 5 мосмоль/кг, осмоляльности мочи — ниже 100 мосмоль/кг при общем количестве выделенной мо-

Рис. 9—15. Влияние стандартной водной нагрузки на функцию почек.

Заштрихованные области — разброс показателей, полученных у 24 здоровых взрослых лиц; водную нагрузку (20 мл/кг) осуществляли между 0 и 30 минутой. чи 90% или более от принятого количества

воды (рис. 9—15). Более слабое изменение любого из этих показателей при ненарушенном всасывании (т. е. при нормальном снижении осмоляльности плазмы) является основанием для постановки диагноза дефекта экскреции воды и/или растворенных веществ. Расчет скорости экскреции растворенных веществ [выделение мочи (л/мин) умножают на осмоляльность мочи (мОсм/кг)] и сопоставление ее, равно как и показателя осмоляльности мочи, с соответствующей номограммой (см. рис. 9—15) может в некоторой степени указывать на причину имеющегося дефекта. Субнормальная скорость экскреции растворенных веществ свидетельствует о нарушении функции проксимальных почечных канальцев. Синдром неадекватной секреции АДГ характеризуется нормальной или повышенной скоростью экскреции растворенных веществ в сочетании с недостаточным разведением мочи. Для подтверждения диагноза можно определить содержание вазопрессина в плазме или моче, взятых через 90—120 мин после нагрузки.

Проба с водной нагрузкой может оказаться опасной только у больных с недостаточностью функции надпочечников. В силу их особой чувствительности к различного рода стрессам тошнота и рвота, появляющиеся иногда при слишком быстром приема воды, могут сопровождаться выраженным снижением артериального давления. У больных с подозрением на недостаточность функции надпочечников нагрузку следует осуществлять постепенно и только под наблюдением врача.

Общие замечания

На период исследования функции вазопрессина необходимо запретить применение никотина, кофеина и всех необязательных лекарственных средств. Следует следить также за возможным появлением тошноты или изменением артериального давления,. которые могут затушевать результаты исследования.

Пробы плазмы для осмометрии всегда нужно отбирать в смоченные гепарином пробирки, по возможности избегая стаза крови. Использование сыворотки или этилендиамина тетраацетата (ЭДТА) обусловливает ошибочное завышение значений осмоляльности, что делает невозможным интерпретацию результатов исследования в большинстве случаев. При использовании сыворотки эти артефакты (по крайней мере отчасти) связаны, по-видимому, с протекающим в эритроцитах гликолизом, обусловливающим появление двух молекул лактата на каждую молекулу поглощенной глюкозы [71]. Хотя повышение осмоляльности плазмы при этом составляет всего 3—5 мосмоль/кг, такая ошибка может быть вполне достаточной при учете крайней чувствительности осморегуляторного механизма. Повышение осмотического давления при применении ЭДТА обусловлено молекулами самого антикоагулянта и составляет гораздо большую величину 15—20 мосмоль/кг. Осмометрию следует проводить только методом регистрации точки замерзания на приборе, калиброванном стандартом с 290 мосмоль/кг, а также 100 и 500 мосмоль/кг. При недостаточной или сомнительной точности осмометрии необходимо определить концентрацию натрия в плазме.

Пробы плазмы и мочи для определения вазопрессина следует всегда собирать, обрабатывать и транспортировать в точном соответствии с указаниями лаборатории, в которой выполняются исследования. Результаты необходимо сравнивать с нормальными цифрами, полученными в той же лаборатории, поскольку не все пользуются одним и тем же стандартным препаратом. Особую осторожность нужно соблюдать и при выборе лаборатории. Иммунологическое определение вазопрессина трудно провести с достаточной надежностью, и многие антисыворотки дают выраженные реакции с негормональными компонентами плазмы или мочи. Б связи с этим такие определения следует производить с диагностической целью только в том случае, если они осуществляются в лаборатории, располагающей тщательной характеристикой применяемого метода

[16].

Часть III. ОБМЕН ЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ

Глава 10. ЭНДОКРИННАЯ ЧАСТЬ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Ф. ФЕЛИГ (PH. FELIG)

ВВЕДЕНИЕ

В 1869 г. Пауль Лангерганс гистологически идентифицировал островковые клетки, составляющие эндокринную часть поджелудочной железы. Это открытие было сделано через 20 лет после классических исследований Минковского и фон Меринга, показавших, что панкреатэктомия приводит к развитию диабета. Оно на 52 года опередило открытие инсулина в качестве продукта внутренней секреции поджелудочной железы, сделанное Banting и Best. Значение секреции островковых клеток для патологии человека подчеркивается тем обстоятельством, что, как установлено в настоящее время в США, сахарный диабет занимает 3-е место среди основных причин смертности, служит главной причиной слепоты, а также увеличивает риск поражений коронарных артерий в 4 раза или более [1].

Островки Лангерганса содержат примерно 2 млн. гроздьев бледных клеток, составляющих менее 2% от общего объема поджелудочной железы и рассеянных среди ацинарных клеток ее. По результатам исследований, проведенных с помощью гистохимических, ультраструктурного и иммунофлюоресцентного методов, а также по продуктам гормональной секреции островковые клетки делят на три разных типа (табл. 10—

1): -клетки (А-клетки или -2-клетки), продуцирующие глюкагон; -клетки, проду-

цирующие инсулин, и D-клетки ( -клетки или -1-клетки), продуцирующие гастрин и соматостатин. Клетки всех трех типов содержат цитоплазматические гранулы в окру-

женных мембраной пузырьках. С помощью гистохимических методик -клетки можно выявить по их окрашиваемости альдегидфуксином и отсутствию окрашивания нитратом

серебра в реакции, предложенной Hillman-Hellerstrom. Ни -, ни D-клетки не окрашиваются аль-

Таблица 10—1. Островковые клетки поджелудочной железы

дегидфуксином, но последние являются аргирофильными при окрашивании нитратом серебра [2]. При ультраструктурном исследовании гранулы в -клетках обна-

руживают электронноплотную сердцевину с более бледными краями, в -клетках выявляются кристаллоподобные плейоморфные гранулы, тогда как D-клетки содержат менее плотные однообразные гранулы, распространяющиеся до ограничивающей пузырек мембраны (рис. 10—1). Считается, что разнообразные островковые клетки возникают из нервного гребешка и вместе с другими секреторными клетками (например, клетки передней доли гипофиза, мозгового слоя надпочечников, парафолликулярные клетки щитовидной железы) принадлежат к семейству, называемому APUD famine precursor uptake and decarboxylation) [3].

Из различных патологических состояний, связанных с нарушениями эндокринной функции поджелудочной железы, сахарный диабет, характеризующийся абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, по частоте намного опережает все остальные и служит главным предметом настоящей главы. Нарушения секреции глюкагона при диабете часто являются вторичными и только в очень редких случаях (например, при синдроме глюкагономы) могут быть первичным фактором, определяющим нарушения обмена веществ. Они также рассматриваются далее. Последствия избыточной секреции гастрина в разделе вообще не анализируются, а клинические синдромы, связанные с

опухолями инсулинпродуцирующих -клеток, рассматриваются в следующей главе.

Поскольку сахарный диабет характеризуется изменениями обмена в организме всех основных энергетических веществ (углеводы, жиры и белки) и сопровождается первичными или вторичными нарушениями секреции разнообразных гормонов (инсулин, глюкагон, катехоламины, гормон роста и кортизол) и/или чувствительности к ним, постольку следует проанализировать нормальную физиологию этих субстратов и гормонов.

Рис. 10—1. Электронная микрофотография участка неизмененного островка поджелудочной железы (человека), содержащего -, - и -клетки. В секреторных гранулах -клеток (справа вверху) можно видеть плотную центральную часть и бледно окрашенную периферию. В -клетках (слева) содержатся плейоморфные гранулы с кристалловидным матриксом. В -клетках (в центре) секреторные гранулы гомогенны и

заполняют пузырьки. Видна также -клетка с гранулами, содержащими, как полагают,

гастрин (по Lacy P. E.,Creider М. Я. — In: DeGroot L. J. et al. (eds). Endocrinology, vol. 2. New York, Grune a. Stratton 1979).

ОБМЕН УГЛЕВОДОВ

Углеводы представляют собой молекулы, состоящие из трех углеродных атомов или более, соединенных с атомами водорода и кислорода в отношении H2O1, или простые производные этих исходных молекул. Большинство жителей Америки и Западной Европы получают с продуктами питания 40—45% калорий в виде углеводов.

Несмотря на разнообразие форм и пищевых источников углеводов, конечными продуктами переваривания, которые всасываются в кишечнике, являются гексозы: глюкоза, фруктоза и галактоза. Из этих простых Сахаров глюкоза по своей распространенности в качестве углеводного компонента пищи намного превосходит все остальные.

Поскольку внутри клеток свободная глюкоза как таковая практически отсутствует, вся поглощаемая тканями глюкоза подвергается метаболическим превращениям (рис. 10—2). Основными путями метаболизма проникшей в клетку глюкозы являются 1

— накопление в виде гликогена; 2 — окисление через гликолитический (анаэробный) путь до пирувата и лактата; 3 — окисление через аэробный цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса) или в меньшей степени через пентозный цикл до СО2; 4—пре-

Рис. 10—2. Основные пути метаболизма глюкозы у человека. вращение в жирные кислоты и накопление в виде триглицеридов (синтез жира); 5—высвобождение из клетки в виде свободной глюкозы.

Независимо от последующих путей метаболизма первой внутриклеточной реакцией, в которой участвует глюкоза, является ее фосфорилирование в глюкозо-6-фосфат (см. рис. 10—2). В печени эта реакция контролируется двумя ферментами: гексокиназой и глюкокиназой. Гексокиназа, не специфичная в том отношении, что может воздействовать не только на глюкозу, но и на фруктозу, имеет КМ 10~5 М; это свидетельствует о том, что полунасыщение фермента происходит при концентрации глюкозы всего лишь 0,18 мг/100 мл. С другой стороны, глюкокиназа, катализирующая фосфорилирование глюкозы, примерно в 4 раза активнее, чем фруктозы, имеет КМ 10~2 М, так что ее полунасыщение происходит лишь при повышении окружающей концентрации глюкозы до 180 мг/100 мл. Различия КМ этих двух ферментов играют решающую роль, поскольку в физиологических условиях гексокиназа всегда функционирует в состоянии, близком к насыщению, тогда как степень насыщенности глюкокиназы увеличивается при физиологическом увеличении концентрации глюкозы в плазме. Активность гексокиназы в разных физиологических условиях весьма стабильна, а активность глюкокиназы снижается при голодании или диабете и повышается под влиянием инсулина. В мышцах и жировой ткани, непроницаемых для глюкозы,.присутствует только гексокиназа обладающая низкой КМ. В этих тканях ограничивающим скорость этапом метаболизма глюкозы независимо от еѐ последующих превращений является транспорт сахара в клетку — процесс, регулируемый инсулином (см. ниже).

СИНТЕЗ ГЛИКОГЕНА

Внутри клеток углеводы накапливаются в форме гликогена — полисахарида, состоящего из глюкозильных единиц, связанных 1,4-связями, с ответвлениями, начинающимися с 1,6-глюкозильных связей. Присоединение глюкозильных остатков с помощью 1,4-связей представляет собой ограничивающую скорость стадию синтеза гликогена и требует в качестве матрицы полисахаридной цепи, состоящей не менее чем из 4 остатков глюкозы. Реакция зависит от активности фермента гликогенсинтетазы, существующей в активной и неактивной формах. Фосфорилирование гликогенсинтетазы инактивирует фермент, тогда как его активация связана с потерей фосфатных групп. Таким образом, активность гликогенсинтетазы находится в обратной зависимости от внутриклеточного уровня циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ), который способствует фосфорилированию белков, активируя протеинкиназу. Поскольку тканевой уровень цАМФ может изменяться под действием глюкорегуляторных гормонов (повышается под влиянием глюкагона и адреналина и высвобождается от такой гормональной индукции под влиянием инсулина), то активность гликогенсинтетазы представляет собой ключевой пункт регуляции отложения глюкозы в печени. В вопросе о том, опосредуются ли изменения активности гликогенсинтетазы главным образом гормонами (например, инсулином, глюкагоном или адреналином) или субстратом (глюкоза), имеются противоречия. Hers выдвинул гипотезу, согласно которой увеличение концентрации глюкозы в клетке само по себе может повышать активность гликогенсинтетазы [4]. Такой эффект глюкозы (в присутствии пермиссивных концентраций инсулина) подтверждается исследованиями на перфузируемой печени, в которых повышение концентрации глюкозы с 40 до 50 мг/100 мл приводит к поглощению сахара печенью без изменения уровня инсулина. Кроме того, результаты исследования у челове-

ка in vivo свидетельству-" ют о том, что хотя выраженная гиперинсулинемия в отсутствие гипергликемии и угнетает продукцию глюкозы печенью, это сопровождается минимальным поглощением сахара печенью. В то же время одновременная гипергликемия повышает «чистое» поглощение глюкозы печенью [5]. Как будет показано, «чистый» баланс глюкозы через печень определяется, по всей вероятности, как уровнем глюкозы, так и глюкорегуляторными гормонами.

ГЛИКОГЕНОЛИЗ

Распад гликогена до глюкозы (рис. 10—3) в начальной стадии состоит из отщепления глюкозных остатков от терминальных 1,4-связей под действием фосфорилазы, отщепляющей глюкозу путем присоединения фосфата к одному углеродному атому и высвобождения глюкозо-1-фосфата. Фосфорилаза подобно гликогенсинтетазе существует в неактивной форме, которая должна активироваться. В этом случае, однако, фосфорилирование активирует, а не инактивирует фермент. Перенос фосфата с аденозинтрифосфата (АТФ) на фосфорилазу осуществляется фосфорилазокиназой. Этот фермент в свою очередь активируется цАМФ, который образуется из АТФ, под действием аденилатциклазы. Активация аденилатциклазы является основным фактором экспрессии эффекта многих гормонов. В данном случае последовательность реакций, приводящая к активации фосфорилазы, «запускается» адреналином или глюкагоном. Следует отметить, однако, что опосредованная адреналином стимуляция гликогенолиза может осу-

ществляться и через -адренергические механизмы, независимые от изменений уровня

цАМФ [6]. Кроме того,

Рис. 10—3. Регуляция синтеза и распада гликогена. Образование гликогена требует активации гликогенсинтетазы и инактивации фосфорилазы. Эти процессы стимулируются глюкозой и/или инсулином. Распад гликогена требует активации фосфорилазы и инактивации гликогенсинтетазы. Эти процессы стимулируются снижением уровня глюкозы и/или инсулина и повышением концентрации глюкагона и адреналина. Глюкагон действует опосредованно с помощью механизма образования цАМФ, тогда как адреналин может действовать с помощью как этого (показано на рисунке), так и других механизмов (по Felig P.—In: Bondy Р. К., Rosenberg L. (eds).— Metabolic Control and Disease, 8th ed. Philadelphia, W. B. Saunders, 1979).

в а активность фосфорилазы, как и гликогенсинтетазы, может влиять изменение концентрации глюкозы в крови независимо от изменения уровня гормонов или цАМФ [4]. Так, у здоровых лиц в условиях поддержания исходной концентрации инсулина повышение уровня глюкозы в плазме само по себе угнетает гликогенолиз предположительно за счет снижения активности фосфорилазы [7].

Отделившийся от гликогена глюкозо-1-фосфат превращается в глюкозо-6- фосфат, который может затем вступать на гликолитический путь (см. далее) или превращаться в свободную глюкозу. Последняя реакция катализируется глюкозо-6- фосфатазой, присутствующей в печени, но не в мышце. В результате стимуляция гликогенолиза в печеночной ткани приводит к высвобождению свободной глюкозы. В отличие от этого гликогенолиз в мышечной ткани приводит к высвобождению лактата и пирувата, поскольку глюкозо-6-фосфат, образовавшийся при гликогенолизе, не может превращаться в свободную глюкозу, а вступает на гликолитический путь. Таким образом, в условиях адекватного действия разнообразных ферментов молекула гликогена уменьшается в размерах, а глюкоза, лактат и пируват поступают в кровоток.