6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Фелиг_Ф_,_Бакстер_Дж_Д_,_Бродус_А_Е

II.Фармакологические средства

А. Ингибиторы синтеза моноаминов ( -метилдофа)

Б. Средства, снижающие запасы моноаминов (резерпин)

В. Антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены)

Г. Ингибиторы захвата моноаминов (трициклические антидепрессанты) Д. Эстрогены (оральные контрацептивы) Е. Наркотики (морфин, героин)

III.Изменения ЦНС

А. Воспалительные/инфильтративные заболевания (саркоидоз, гистиоцитоз)

Б. Травматические (разрыв ножки гипофиза) В. Неопластические (гипоталамические или параселлярные опухоли)

IV. Прочие

А. Гипотиреоз Б. Недостаточность функции почек В. Цирроз

Г. Опухоли неэндокринных тканей с эктопической продукцией гормона Д. Повреждения стенок грудной клетки Е. Повреждения спинного мозга

V.«Идиопатическая гиперпролактинемия»

можность других причин повышения уровня гормона (табл. 7— 10). При тщательном опросе больного в анамнезе можно обнаружить прием препаратов, способных вызывать гиперпролактинемию. К этим препаратам относятся прежде всего вещества, влияющие на центральную дофаминергическую регуляцию, или эстрогенсодержащие средства. Из таких веществ в настоящее время чаще всего применяют психотропные антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены) и

трициклические антидепрессанты, гипотензивные средства ( -метилдофа, резерпин), антигистаминные фенотиазины (меклизин) и противорвотные (метоклопрамид, прохлорперазин), а также пероральные контрацептивы. Галакторею наблюдали и у наркоманов, пользующихся героином; она может появиться при стимуляции энкефалиновых рецепторов в ЦНС.

Гиперпролактинемия, обусловленная уменьшением тормозных влияний ЦНС на секрецию пролактина,, может быть результатом и первичных изменений в ЦНС, приводящих к нарушению целостности гипоталамо-гипофизарной оси. Гиперпролактинемия и галакторея наблюдаются иногда вследствие гранулематозных повреждений гипоталамуса при саркоидозе. Эти симптомы обычно поддаются лечению противовоспалительными средствами. Часто сопровождаются гиперпролактинемией инфильтративные нарушения, такие, как эозинофильная гранулема. В таких случаях обычно выявляются и другие признаки дисфункции гипоталамуса, в частности несахарный диабет, который редко встречается при небольших опухолях гипофиза. К гиперпролактинемии вследствие травмы ножки гипофиза могут привести повреждения черепа, связанные с переломами основной кости или проникающими ранениями.

Подобно этому, гиперпролактинемию наряду с признаками гипопитуитаризма могут вызывать параселлярные опухоли (менингиомы, глиомы зрительного нерва, краниофарингиомы) или опухоли, образующиеся внутри гипоталамуса (эпендимомы).

Убольных с гипотиреозом часто обнаруживается болезненность молочных желез

ииногда галакторея. Хотя обычно уровень пролактина находится в пределах нормы, он может и повышаться. При длительном гипотиреозе может развиться увеличение ги-

пофиза, ошибочно диагностируемое как опухоль этого органа. В отличие от больных с пролактинсекретирующими опухолями при гипотиреозе реакция пролактина на ТРГ повышена.

У 60—70% больных с хронической недостаточностью функции почек уровень пролактина повышается, достигая 150 нг/мл. Реакция пролактина на ТРГ нарушается, но в отличие от того, что наблюдают при опухолях гипофиза, введение дофа и дофамина не приводит к острому снижению уровня гормона, что свидетельствует о дефекте в самих лактотрофах [88а]. Эти сдвиги, равно как и гиперпролактинемия, сохраняются при гемодиализе, но исчезают после пересадки почки.

Повышение уровня пролактина в 2—3 раза наблюдалось при циррозе печени, особенно у больных с печеночной энцефалопатией [205а]; это считают результатом

образования ложных нейротрансмиттеров, роль которых подозревается и в других проявлениях заболевания со стороны ЦНС.

Продукцию пролактина наблюдали в раковых опухолях легких и почек [205Ь], хотя эктопическая секреция этого гормона все же весьма редка.

Галакторею и гиперпролактинемию можно зарегистрировать после повреждений спинного мозга и стенок грудной клетки (ожоги, разрезы, опоясывающий лишай), когда в процесс вовлекаются 4—6-й межреберные нервы, стимуляция которых вызывает вне-родовую лактацию [206, 207]. Анестезия межреберных нервов уменьшает уровень пролактина и часто лактацию [207].

При отсутствии всех этих нарушений, а также анамнестических указаний на прием соответствующих лекарственных препаратов больной, у которого повышен уровень пролактина в плазме и отсутствуют изменения в области турецкого седла на томограмме, представляет собой трудную диагностическую проблему. Для описания такого состояния применяют термин «идиопатическая гиперпролактинемия», но разграничить «функциональное» нарушение секреции пролактина и скрытую пролактинсекретирующую опухоль нелегко. Гиперпролактинемия и/или галакторея часто наблюдаются у женщин с сохранностью менструального цикла или с аменореей после прекращения приема пероральных контрацептивов или в течение длительного периода после родов. У некоторых из этих женщин в конце концов появляются анатомические признаки опухоли гипофиза, тогда как у других это состояние сохраняется на протяжении многих лет или восстанавливается нормальная секреция пролактина. Поскольку опухоли гипофиза можно найти у женщин с анамнезом галактореи в течение 20 лет (независимо от нарушений менструального цикла), не исключено, что у большинства больных с идиопатической гиперпролактинемией имеются такие опухоли, но слишком малого размера, чтобы их можно было обнаружить. Результаты динамических исследований секреции пролактина у этих больных, сходные с таковыми у больных с опухолями гипофиза [193, 203], подтверждают такую возможность. Чрезвычайную важность приобретает непрерывное наблюдение за этими больными с периодическими томографией турецкого седла и определением пролактина в плазме.

У больных с галактореей, но нормальным уровнем пролактина, при динамических исследованиях его секреции обычно получают нормальные результаты; вероятность опухоли гипофиза у них мала и можно прогнозировать сохранение овуляторных менструальных циклов и фертильности. У этой группы лиц отмечается, вероятно, наиболее распространенный тип внеродовой галактореи, обусловленной, по-видимому, повышенной чувствительностью молочных желез к нормальному уровню пролактина в плазме. Обычно эта форма галактореи проявляется сохранением послеродовой лактации или возникает после прекращения приема пероральных контрацептивов.

Патогенез пролактинсекретирующих опухолей патология гипоталамуса или гипо-

физа

Общепринято, что в основе гиперпролактинемии, появляющейся после отмены пероральных контрацептивов или сохраняющейся в течение чрезмерного срока после родов, по всей вероятности, лежит дисфункция ЦНС (гипоталамуса). Идиопатическую гиперпролактинемию также считают результатом нарушения гипоталамо-гипофизарных дофаминергических механизмов [208]. Разногласия существуют по вопросу о том, является ли это нарушение промежуточным состоянием, в конце концов приводящим к образованию аденомы, и локализуется ли дефект дофаминергической системы в гипоталамической тубероинфундибулярной области или на рецепторах лактотрофов (рис.

7—17).

В пользу гипоталамического происхождения свидетельствуют следующие данные: 1 — антагонисты дофаминовых рецепторов (например, аминазин), нарушающие дофаминергическую передачу в ЦНС и повышающие уровень пролактина у здоровых людей, у больных с пролактинсекретирующими опухолями неэффективны, что указывает на отсутствие или уменьшение эндогенного дофаминергического тонуса [127, 203]; 2— нарушение реакции пролактина на ТРГ, характерное для больных с пролактинсекретирующими опухолями, можно воспроизвести и у здоровых лиц путем предварительного введения им антагониста дофаминовых рецепторов (метоклопрамид) [209], что указывает на необходимость дофаминергического тонуса для нормальной реакции пролактина и на другие стимулы; 3 — секреция пролактина опухолью, как правило, может тормозиться инфузией дофамина, который дейст-

Рис. 7—17. Возможные нейроэндокринные нарушения в патогенезе пролак-

тинсекретирующих опухолей гипофиза. а — нормальная регуляция секреции пролактина по принципу

обратной связи. которая опосредуется самим пролактином или каким-то пока неизвестным интермедиатом и предполагает стимулирующее влияние на выделение дофамина (ДА) и/или другого пролактинингибирующего фактора (ПИФ) и тормозное влияние на выделение пролактин-рилизинг фактора (ПРФ): б — изменения, которые должны были бы наблюдаться при развитии опухоли гипофиза de novo. Повышенная секреция пролактина должна была бы подавлять выделение ПРФ .и стимулировать выделение ДА—ПИФ, приводя к гипофункции нормальных лактотрофов. Следовательно. опухоль гипофиза, чтобы сохранить гиперсекрецию пролактина, должна обладать определенной резистентностью к тормозным влияниям ДА или ПИФ. Поскольку пролактинсекретирующие опухоли (1) нормально реагируют на экзогенное подавление дофамином, эта модель требует существования особого ПИФ, не являющегося дофамином; в — изменения, которые должны были бы наблюдаться при гипоталамической этиологии заболевания. Предполагается, что первично возникает гиперсекреция ПРФ или снижение секреции ДА—ПИФ, что приводит к гиперплазии лактотрофов и в конце концов к образованию опухоли. Это означает также нарушение тормозного влияния на выделение ПРФ по механизму обратной связи, аналогичное нарушение выделения ДА—ПИФ или относительную резистентность к эффектам ПИФ.

вует непосредственно на гипофиз, или L-ДОФА, который как на периферии, так и в ЦНС превращается в дофамин. Однако если с помощью карбидофа в дозах, не проникающих через гематоэнцефалический барьер, затормозить периферическое декарбоксилирование дофа, то L-ДОФА перестает угнетать секрецию пролактина, хотя у здоровых лиц в аналогичных условиях его тормозной эффект сохраняется; 4 — введение бромкриптина здоровым лицам снижает уровни дофамина, норадреналина и адреналина в крови опосредованно через центрально-нервный механизм, тогда как у больных с пролактинсекретирующими опухолями ни до операции, ни, возможно, после операции (в условиях нормализации уровня пролактина) такого снижения не наблюдается [210]. После операции сохраняется и отсутствие центрального дофаминергического подавления секреции пролактина. Таким образом, хотя гиперпролактинемия вызывает изменения в кругообороте дофамина в гипоталамусе [211], эти наблюдения указывают на то, что нарушения центральной дофаминергической функции в определенной мере не зависят от гиперпролактинемии; 5 — предварительные данные о том, что циметидин стимулирует секрецию пролактина (через центральный механизм) у здоровых лиц, но не у большинства больных с пролактинсекретирующими опухолями [88а], указывают на центральный гистаминергический дефект при этих опухолях; 6—почти у 1/3 больных с пролактинсекретирующими аденомами находят гиперплазию лактотрофов, что подтверждает гипотезу о первичной гиперфункции как причине последующего образования опухоли [212]; 7—опубликованы предварительные данные о присутствии в сыворотке больных с пролактинсекретирующими опухолями пролактин-рилизинг активности [213], которые, если они будут подтверждены, явятся важным доказательством «гипоталамической» гипотезы.

В противовес перечисленным аргументам одна важная группа данных свидетельствует в пользу гипофизарного происхождения заболевания. После успешного удаления микроаденом нормализуется секреция пролактина, восстанавливаются менструальный цикл и фертильность. В связи с этим можно полагать, что ликвидация гиперпролактинемического состояния нормализует вторично нарушенную секрецию гонадотропинов. Однако проведено лить очень немного детальных нейрофармакологических иссле-

дований секреции пролактина у оперированных больных с нормальным уровнем этого гормона в плазме, а данные об эффектах блокаторов дофаминовых рецепторов не всегда совпадают [127, 214]. Имеются также ограниченные сведения о частоте рецидивов опухолей и/или гиперпролактинемии у больных, уровень пролактина у которых удалось нормализовать. Сохранение периодичности менструаций, о чем часто сообщают, еще не позволяет ответить на этот вопрос, так как возобновление гиперпролактинемии не всегда сразу вызывает аменорею [215]. Указывалось также, что торможение секреции пролактина агонистом дофамина бромкриптином ликвидирует клиническую симптоматику и тем самым свидетельствует о роли гипофиза в патогенезе процесса. Однако бромкриптин оказывает существенное действие на ЦНС, и роль этих центральных эффектов не может быть исключена.

Хотя в большинстве случаев результаты нейрофармакологических исследований свидетельствуют в пользу гипоталамического генеза пролактинсекретирующих опухолей гипофиза, в настоящее время этот вопрос нельзя считать полностью решенным и для ответа на него необходимы детальные исследования и катамнестические наблюдения за больными, подвергающимися различным видам лечения. Не исключено, что будет показано образование одних пролактинсекретирующих опухолей de novo, а других

— вследствие изменений гипоталамических влияний. В этих случаях центральные нарушения, приводящие к гиперпролактинемии, могли бы сохраняться даже после ликвидации гиперпролактинемии и ее последствий с помощью бромкриптина.

Лечение

Лечение пролактинсекретирующих опухолей является предметом значительных разногласий. Отчасти это связано с недавними успехами в области транссфеноидальной микрохирургии и фармакотерапии, но в еще большей степени обусловлено нехваткой информации о естественном течении заболевания. В частности, во-первых, неизвестна частота, с которой у больных с идиопатической гиперпролактинемией болезнь прогрессирует до появления признаков опухоли; во-вторых, неизвестна частота, с которой у больных с гиперпролактинемией и рентгенологическими признаками небольшой опухоли последняя увеличивается в размерах до степени появления признаков супраселлярного роста или нарушения других функций передней доли гипофиза, и, в-третьих, недостаточно сведений о том, может ли сохраняющаяся дисфункция гипоталамуса, если она играет роль в развитии гиперпролактинемии и образовании аденомы, приводить иногда к рецидиву опухоли или лечение, направленное на ЦНС, может обусловить регрессию гиперпролактинемии и роста опухоли.

Пока на эти вопросы нет ответов, современная терапия исходит из следующих положений: сама по себе гиперпролактинемия не приводит к отдаленным последствиям, за исключением бесплодия или профузной галактореи у женщин, что составляет личную или социальную проблему, а также к снижению либидо и потенции у мужчин; при обнаружении опухолей гипофиза их следует удалять или разрушать с помощью облучения, так как без лечения они могут увеличиваться в размерах, вероятность нормализации уровня пролактина после хирургической операции тем меньше, чем больше размер опухоли и предоперационный уровень пролактина, и поэтому откладывание решения об операции увеличивает возможность ее неблагоприятного исхода; значительный процент больных нуждается в фармакотерапии даже после хирургического или лучевого лечения.

Хирургическое вмешательство

В настоящее время наиболее распространенным методом лечения пролактинсекретирующих опухолей является их транссфеноидальное микрохирургическое удаление. Все в большем проценте случаев приходится иметь дело с небольшими, но заметными аденомами, располагающимися в передней доле гипофиза сбоку и снизу. Многие аденомы обладают капсулой и могут быть отделены от окружающей ткани. Некоторые хирурги считают, что аппликация на несколько секунд спирта на ложе опухоли после ее удаления способствует разрушению всех оставшихся опухолевых клеток. В значительном числе случаев, однако, особенно при опухолях, размеры которых превышают 10 мм, опухоль нечетко отграничена от окружающей ткани, содержит некротические или геморрагические участки или имеет кистозную природу. Киста может сообщаться с субарахноидальным пространством и создавать картину частично «пустого» турецкого седла. В таких случаях вероятность нормализации уровня пролактина гораздо

меньше, и некоторые хирурги рекомендуют при этих опухолях ипсилатеральную гемигипофизэктомию.

В силу разного состава групп больных и, что более вероятно, различия в методике оперативного вмешательства эффективность хирургической помощи, оцениваемая по нормализации уровня пролактина и спонтанному восстановлению менструаций, широко варьирует. Общепринято, что наиболее высокие результаты получаются при меньших опухолях (с размерами менее 10 мм или при уровне пролактина перед операцией менее 200 нг/мл) [126, 127, 216]. У таких больных эффективность хирургического вмешательства достигает 94% [127], хотя в большинстве случаев она все же несколько ниже. При более крупных опухолях результаты менее благоприятны; хотя снижение уровня пролактина наблюдается обычно в 70—80% случаев, нормализуется он лишь у 20—30% больных. Нередко даже при казалось бы полном удалении опухоли уровень пролактина остается повышенным. Связано это с неполнотой удаления опухоли или ее мультицентрическим ростом, гиперплазией окружающей ткани или измененным кровоснабжением нормальных лактотрофов, трудно определить без длительных катамнестических наблюдений.

При небольших аденомах даже при сохранении послеоперационной гиперпролактинемии облучение после операции обычно не рекомендуют; им пользуются лишь при опухолях, обнаруживающих признаки инвазивного роста или не поддающихся полному удалению.

Лучевая терапия

Первичное лечение пролактинсекретирующих опухолей с помощью внешнего облучения применяется реже, чем хирургическое, и поэтому имеются лишь ограниченные сведения о его влиянии на секрецию пролактина [191]. Тем не менее уровень пролактина в таких случаях снижается, по-видимому, медленнее и в меньшей степени, чем после операции. Рентгенотерапию (с последующей фармакотерапей) вместо операции рекомендуют проводить больным с гиперпролактинемией и минимальными рентгенологическими изменениями турецкого седла, которые желают забеременеть [217]. Основанием для такого лечения служит риск роста опухоли во время беременности у женщин с клиническими признаками пролактинсекретирующей аденомы, которые не получали предшествующего лечения. Однако чтобы окончательно оценить эффективность такого подхода, необходимы длительные катамнестические наблюдения.

Фармакотерапия

Крупным шагом вперед в лечении гиперпролактинемии явилось применение 2-а- бромэргокриптина (бромкриптин) — производного алкалоидов спорыньи, обладающего мощной активностью агониста дофамина в отношении дофаминовых рецепторов мозга и гипофиза [183]. Опыт использования этого вещества, накопленный за последние 7 лет, свидетельствует о его эффективности в плане снижения уровня пролактина примерно на 80—90% почти у всех больных с гиперпролактинемией независимо от ее этиологии. Полная нормализация содержания пролактина наиболее вероятна опятьтаки у больных с его исходным уровнем менее 200 нг/мл. Бромкриптин действует непосредственно на лактотрофы, что можно видеть in vitro [84, 219], хотя нельзя исключить и его вторичного действия на ЦНС. Эффект бромкриптина характеризуется быстрым началом (через несколько часов) и малой продолжительностью, так что отмена препарата приводит к восстановлению гиперпролактинемии. Во многих случаях, даже при сохранении несколько повышенного уровня пролактина, уменьшается или исчезает галакторея. Подобно этому восстановление цикличности менструаций и фертильности может произойти и без полной нормализации уровня пролактина.

Большинству больных необходима доза препарата 2,5— 7,5 мг/сут, назначаемая дробно. Лечение начинают с наименьшей дозы, которую постепенно увеличивают до получения нужного эффекта. В некоторых случаях приходится применять 15 мг/сут. К побочным эффектам относятся главным образом тошнота и рвота вследствие раздражения рвотного центра и иногда гипотензия также вследствие влияния бромкриптина на центральные механизмы регуляции артериального давления. У некоторых больных это препятствует применению препарата. Необходимо тщательно подбирать его дозу.

Ко времени написания настоящей книги комиссия по пищевым и лекарственным веществам США одобрила применение бромкриптина только в случае синдрома амено-

реи—галактореи при отсутствии опухоли гипофиза в течение ограниченного срока (6 мес) и не в качестве средства, повышающего фертильность. Однако большинство больных, принимающих этот препарат, намереваются забеременеть. Из-за недостаточности сведений, которые позволили бы исключить его тератогенный эффект, рекомендуется прекращать прием бромкриптина, как только удастся подтвердить беременность. Главное опасение, появляющееся при лечении бромкриптином для создания возможности забеременеть у женщин с опухолями гипофиза, заключается в том, что при физиологическом увеличении размеров гипофиза в ходе беременности может увеличиваться и размер опухоли, что может сопровождаться супраселлярным ее распространением и появлением симптомов сдавления перекреста зрительных нервов. У больных без исходного увеличения турецкого седла такие осложнения, хотя и встречаются, но относительно редко. Нерезко выраженные нарушения полей зрения, появляющиеся при беременности, у большинства больных успешно лечат консервативным методом, а именно вновь используют прием бромкриптина, хотя у некоторых больных может появиться необходимость в хирургическом вмешательстве.

Опыт применения бромкриптина показал, что он эффективен при лечении больных с сохраняющейся после неполного удаления опухоли гиперпролактинемией, причем это справедливо как для женщин, так и для мужчин [199], у которых сочетание гипофизарных и центральных влияний препарата восстанавливает уровень тестостерона в плазме и потенцию. Бромкриптин эффективен, по-видимому, и у мужчин с идиопатической гиперпролактинемией и импотенцией [220]. Предварительно полученные данные свидетельствуют также о его способности прекращать послеродовую лактацию и облегчать предменструальное напряжение, хотя в этом отношении необходимы дальнейшие клинические наблюдения.

Наиболее важный вопрос заключается в том, обладает ли бромкриптин какимлибо противоопухолевым действием на пролактинсекретирующие аденомы. Несколько недавно опубликованных описаний случаев и комментариев к ним убедительно свидетельствуют о том, что бромкриптин может снижать не только уровень пролактина, но и размеры опухоли [185—188], что показано в отношении агонистов дофамина на модели экспериментальных пролактинсекретирующих опухолей у крыс [184]. Прежде чем можно будет рекомендовать этот вид лечения, необходимо провести тщательно контролируемое исследование, хотя уже в настоящее время следует учитывать такую возможность (порознь или в сочетании с облучением) у больных, которым противопоказано хирургическое удаление опухоли. Бромкриптин эффективен и у женщин, у которых во время беременности произошло супраселлярное распространение опухоли

[218].

Антагонисты серотониновых рецепторов также снижают уровень пролактина у больных с гиперпролактинемией, но возможность их применения в качестве лечебных средств не изучена.

ОПУХОЛИ, СЕКРЕТИРУЮЩИЕ АКТГ: БОЛЕЗНЬ КУШИНГА

Первым зависимость двусторонней гиперплазии коры надпочечников и клинических проявлений избыточной продукции кортизона от аденомы гипофиза предположил Кушинг [221]. Небольшие размеры этих опухолей и редкость, с которой их удается выявить к моменту появления у больного признаков и симптомов гиперплазии надпочечников, обусловили концентрацию внимания на коре надпочечников как на месте первичного поражения. Однако современные данные, полученные при транссфеноидальней операции, свидетельствуют о том, что АКТГ-секретирующие опухоли встречаются почти во всех случаях гиперплазии коры надпочечников (болезнь Кушинга). Появление опухолей гипофиза после двусторонней адреналэктомии по поводу болезни Кушинга впервые было описано Nelson и соавт. [222], обнаружившими повышение адренокортикотропной активности в плазме и постулировавших возможность развития АКТГсекретирующей опухоли вследствие адреналэктомии. В то же время разнообразные нейроэндокринные нарушения, наблюдаемые при болезни Кушинга, а также реакции гипофизарных гормонов на нейрофармакологические средства позволяют предполагать центрально-нервное происхождение этого заболевания.

Опухоли гипофиза при болезни Кушинга и синдроме Нельсона обладают либо базофильными (около 80% случаев), либо хромофобными свойствами. В настоящее время известно, что предшественник АКТГ с молекулярной массой 31000 является гликопротеином и что способность опухолевых клеток окрашиваться основными красителями

определяется присутствием в них этого гликопротеина. С помощью иммуногистохимических реакций содержание АКТГ можно обнаружить как в базофильных, так и в хромофобных опухолях. Кроме того, в опухолевой ткани и крови больных с АКТГ-

продуцирующими опухолями показано присутствие -ЛПГ и -эндорфина [31].

Базофильные аденомы находят в 5—7% гипофизов, полученных при аутопсии умерших, у которых при жизни отсутствовали признаки гиперсекреции АКТГ. Не функционирующие опухоли этого типа могут синтезировать АКТГ, который никогда не поступает в кровь, а подвергается внутриклеточному (лизосомному) разрушению, возможно, из-за дефекта секреторного механизма в клетках опухоли [118]. Секретирующие АКТГ опухоли обычно доброкачественны, однако, в отличие от других опухолей передней доли гипофиза, иногда могут обнаруживать истинно злокачественные свойства, метастазируя как в ЦНС, так и вне ее [223, 224].

Признаки и симптомы

Клинические проявления АКТГ-секретирующих опухолей можно разделить на две группы: связанные с гиперплазией коры надпочечников и повышенной продукцией кортизола и обусловленные вненадпочечниковыми эффектами АКТГ и родственных пептидов. Гиперкортизолемия имеет одни и те же признаки и симптомы независимо от того, обусловлена она гипофизарной или внегипофизарной секрецией АКТГ, аденомами коры надпочечников или введением экзогенного кортизола. К этим признакам относятся в основном перераспределение жира на туловище, гипертония, диабет, аменорея, гирсутизм, угри, остеопороз и компрессионные переломы, мышечная слабость, фиолетового цвета стрии, ломкость капилляров, плохое заживление ран, сниженная устойчивость к инфекциям и поведенческие нарушения.

Повышение секреции АКТГ и, вероятно, -ЛПГ приводит к усилению пигментации подобно тому, что встречается при аддисоновой болезни. Кожа темнеет на участках, испытывающих давление (коленные, локтевые и межфаланговые суставы, области ношения пояса и бретелек бюстгальтера), и вокруг сосков, в области гениталий и слизистых оболочек, а также в местах образования свежих рубцов. Поскольку секреция АКТГ опухолью не полностью автономна, а частично подавляется при гиперкортизолемии, на ранних стадиях болезни гиперпигментация не достигает значительной степени и становится наиболее выраженной после адреналэктомии, когда уровень АКТГ может резко повыситься. Гиперпигментация является ведущим признаком синдрома Нельсона и внегипофизарных АКТГ-продуцирующих опухолей. Хотя фрагменты АКТГ и эндорфины оказывают выраженное влияние на ЦНС, поведенческие нарушения, наблюдаемые при болезни Кушинга (эйфория, снижение потребности в сне,, а иногда истинные психозы), могут, вероятно, обусловливаться повышенным уровнем кортизола в плазме.

Благодаря более ранней диагностике и лечению частота распространенных симптомов роста самой опухоли гипофиза (головная боль, нарушение зрения, гипопитуитаризм) в настоящее время снижается.

Данные лабораторных исследований

Здесь будут рассмотрены главным образом результаты исследований, применяемых для диагностики АКТГ-секретирующих опухолей, а не для дифференциальной диагностики гиперфункции коры надпочечников. У больных с такими опухолями повышен уровень АКТГ и кортизола в плазме, усилена экскреция с мочой кортизола и метаболитов адренокортикальных стероидов, нарушено влияние кортизола по механизму отрицательной обратной связи и расстроена нейроэндокринная регуляция (в основном периодичность) секреции не только АКТГ, но и гормона роста и пролактина.

Содержание АКТГ в плазме повышено примерно у 50% больных с болезнью Кушинга [24, 225]. Верхняя граница нормы в отношении уровней гормона колеблется от 80 до 100 пг/мл, но в разных лабораториях могут получать неодинаковые цифры. Надежность лабораторного исследования играет важнейшую роль в таких определениях. Суточные колебания уровня АКТГ отсутствуют, и даже при нормальном абсолютном его содержании оно оказывается повышенным по отношению к концентрации кортизола в крови. У большинства больных с болезнью Кушинга повышены утренние показатели содержания кортизола в плазме. Верхняя граница колебаний этих показателей составляет 250 мг/л утром и 150 мг/л вечером. Суточные размахи, наблюдаемые у здоровых

лиц, при болезни Кушинга отсутствуют, и поэтому повышение уровня кортизола в плазме чаще наблюдается в вечернее время. Из показателей экскреции с мочой суточная экскреция свободного кортизола наиболее надежно выявляет различия между нормальной и повышенной функцией коры надпочечников [226]. Нормальные значения не достигают 100 мкг/сут. Содержание 17-ОН-кортикостероидов (17-ОКС) — обычно менее информативный показатель, но его также можно использовать. Верхняя граница его нормальных колебаний составляет 10—12 мг/сут в зависимости от метода исследования. Определение 17-кетостероидов (17-КС) мало что дает для диагностики болезни Кушинга, но имеет значение при дифференциальной диагностике синдрома

Кушинга. Хотя исследование суточной мочи имеет преимущество перед исследованием одиночной пробы крови, так как позволяет интегрально оценивать секрецию кортизола, полнота сбора мочи при использовании этого исследования в качестве метода первичного обследования у амбулаторно наблюдаемых больных иногда вызывает сомнения. Чтобы проверить это, следует измерять объем мочи и уровень креатинина в ней.

Наиболее надежным общедоступным показателем, позволяющим разграничить норму, болезнь Кушинга и опухоль надпочечника, служит эффективность отрицательной обратной связи в системе гипоталамус — гипофиз — надпочечники. Основой соответствующего теста является характерное снижение чувствительности секреции АКТГ гипофизарными опухолями к тормозному действию кортизола. При использовании этой

дня. При содержании кортизола в плазме менее 50 мкг/л диагноз опухоли гипофиза исключается, тогда как при более высоком уровне его необходимы дальнейшие исследования. Стандартный тест на подавление дексаметазоном [227] предполагает сбор последовательных порций мочи в течение суток до введения дексаметазона и в течение каждых 2 сут его введения в дозе 2 и 8 мг/сут. У здоровых лиц малая доза дексаметазона снижает содержание свободного кортизола в моче до уровня менее 20 мкг/сут, а 17-ОКС — до уровня менее 3 мг/сут. У больных с АКТГ-секретирующими опухолями снижение этих показателей при малой дозе отсутствует, но при большой все еще составляет не менее 50%. Отсутствие снижения при введении даже большой дозы указывает на опухоль надпочечников. Следует подчеркнуть однако, что это правило имеет исключения. У некоторых больных с АКТГ-секретирующими опухолями подавление удается наблюдать лишь при использовании дексаметазона в дозе 32 мг/сут.

Стимуляция оси гипоталамус — гипофиз метопироном обнаруживает при болезни Кушинга повышенную реакцию коры надпочечников, что проявляется повышением чувствительности всей этой системы как к сигналам, опосредованным ЦНС, так и к выключению отрицательной обратной связи. Реакция кортизола на инсулиновую гипогликемию, наоборот, снижается.

В случае появления сомнений в отношении диагноза помощь в разграничении двусторонней гиперплазии надпочечников вследствие АКТГ-секретирующих опухолей и аденом надпочечников может оказать сканирование надпочечников с радиоактивным йодхолестерином. Обычно в этом не возникает необходимости.

У больных с подозрением на АКТГ-продуцирующую опухоль следует производить томографию турецкого седла, хотя необходимо помнить, почти у 40% таких больных при этом вообще могут не обнаруживаться изменения, а у больных, у которых выявляются рентгенологические изменения, локализация опухоли может не соответствовать их местоположению [225].

Дифференциальный диагноз

Примерно у 80% больных с синдромом Кушинга (без учета больных, у которых симптоматика обусловлена введением экзогенных гормонов) последний является следствием АКТГ-секретирующей опухоли гипофиза. Примерно у 15% больных встречается опухоль надпочечников, а у остальных этот синдром связан с продукцией АКТГ эктопической опухолью. Диагноз ставят на основании ускорения секреции кортизола, изменения результатов теста на подавление дексаметазоном, повышения уровня кортизола в плазме и гиперреактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в отсутствие каких бы то ни было признаков другого новообразования и независимо от данных томографии турецкого седла. Диагностика проходит два основных этапа. Первый заключается в дифференциации гиперадренокортицизма от состояний, характе-

ризующихся клиническими признаками этого заболевания, но без нарушения секреции стероидов, а второй — в исключении состояний, при которых гиперадренокортицизм не зависит от патологии гипоталамуса или гипофиза. Одним из состояний, заслуживающих специального рассмотрения, является синдром эктопической продукции АКТГ. Чаще всего эктопическая продукция АКТГ осуществляется мелкоклеточными раками легких, карциноидными опухолями и опухолями островков поджелудочной железы. Заболевание своими клиническими и биологическими особенностями может имитировать зависимую от гипофиза болезнь Кушинга, хотя у больных со злокачественными опухолями часто отсутствует увеличение массы тела и ведущую роль приобретает гипокалиемия. Проба с дексаметазоном обнаруживает различную степень торможения. Некоторые из опухолей секретируют не АКТГ (или не только АКТГ), а КРФ [228], что может объяснить сходство динамических реакций. Удаление опухолей полностью устраняет биохимические и клинические нарушения.

Утрата периодичности секреции кортизола, отсутствие тормозящего эффекта дексаметазона и часто некоторое повышение уровня кортизола в плазме наблюдается при стрессе, в периоды тяжелых переживаний и при эмоциональных расстройствах, особенно депрессивных состояниях. С биохимических позиций может оказаться невозможным отличить таких больных от лиц с АКТГ-секретирующими опухолями, хотя клинические признаки, как правило, отсутствуют.

Генез АКТГ-секретирующих опухолей: патология гипоталамуса или гипофиза

Многие аргументы, изложенные в связи с СТГ- и пролактинсекретирующими опухолями, сохраняют силу и в отношении АКТГ-секретирующих опухолей. Кушинг считал, что это заболевание имеет гипофизарное происхождение, но последующие наблюде-

Рис. 7—18. Возможные нейроэндокринные нарушения в патогенезе АКТГсекре-

тирующих опухолей (I). а — нормальная регуляция секреции АКТГ по принципу обратной связи которая

опосредуется кортизолом и предполагает его тормозящее влияние как на гипофиз так и на гипоталамус (возможно, и на другие участки ЦНС). Влияние на гипоталамус приводит к угнетению секреции кортикотропинрилизинг фактора (КРФ) а влияние на гипофиз — к угнетению реакции АКТГ на КРФ; б — изменения,- которых следовало бы ожидать в случае развития опухоли гипофиза de novo. Усиление секреции АКТГ и кортизола должно было бы тормозить секрецию КРФ и его действие на опухоль. Следовательно, опухоль гипофиза должна обладать определенной резистентностью к тормозящему действию кортизола, чему имеется множество подтверждений; в — изменения, которых следовало бы ожидать при развитии первичных нарушений гипоталамуса. Повышение секреции КРФ должно было бы вызвать гиперплазию кортикотрофов и в конце концов образование опухоли. Кроме того, это означает нарушение тормозного действия кортизола на секрецию КРФ по механизму отрицательной обратной связи, а также возможную резистентность к тормозящему влиянию кортизола на действие КРФ.

ния указали на возможность первичной локализации процесса в ЦНС (рис. 7-

18).

Гипотеза гипоталамического генеза основана на следующих наблюдениях: 1 — на аутопсии у умерших в результате болезни Кушинга выявляются повреждения паравентрикулярных и супраоптических ядер гипоталамуса [229]; есть также сообщения о болезни Кушинга, связанной с опухолями ЦНС и повышенным внутричерепным давлени-

ем, симптомы которой исчезали после удаления опухоли; 2 — на аутопсии у умерших в результате болезни Кушинга в 10—25% случаев в гипофизе находят гиперплазию базофилов, а, согласно позднее полученным данным, в 87% гипофизов, удаленных транссфеноидально по поводу болезни Кушинга, имелась диффузная или узелковая гиперплазия кортикотрофов, тогда как опухоли были найдены в 73% случаев [177]. Аналогичные изменения происходят в гипофизе больных с синдромом Нельсона; 3 — сходство симптомов болезни Кушинга (утрата периодичности секреции АКТГ и кортизола и ослабление тормозного влияния глюкокортикоидов) с симптомами, наблюдаемыми при первичных нарушениях в ЦНС, свидетельствует об общности патогенеза обоих состояний, опосредованных повышением секреции КРФ, причем появление аналогичных симптомов при КРФ-продуцирующих опухолях легких подтверждает эту точку зрения; 4 — исследования периодических явлений (секреция СТГ и пролактина и процент времени, занятого медленноволновым сном) также указывают на первичность нарушений в ЦНС. Периодичность секреции пролактина утрачивается при болезни, но не при синдроме Кушинга [230], а отсутствие периодичности секреции СТГ и кортизола и укорочение медленно волнового сна [231], что встречается у больных с активной болезнью Кушинга, исчезают после нормализации уровня кортизола вследствие хирургического лечения только в некоторых случаях; 5 — реакции некоторых больных болезнью Кушинга на нейрофармакологические средства, такие, как блокатор серотониновых рецепторов ципрогептадин [232], который, как показано в опытах на животных, влияет на центральную регуляцию секреции АКТГ, убедительно свидетельствуют в пользу первичной роли ЦНС в патогенезе заболевания.

Главный довод в пользу гипофизарного происхождения болезни Кушинга заключается в том, что избирательная аденомэктомия в процессе транссфеноидальной хирургической операции приводит вначале к недостаточности секреции АКТГ, а затем к восстановлению функции гипоталамо-гипофизарной системы [225, 233, 234]. Нарушение секреции АКТГ считают следствием подавления АКТГ-секретирующей опухолью функции нормальных кортикотрофов подобно тому, что наблюдают после удаления аденомы коры надпочечников. Восстановление не только секреции кортизола, но и нормальной суточной периодичности и чувствительности к подавлению глюкокортикоидами свидетельствует в пользу гипофизарного происхождения болезни. Поскольку глюкокортикоиды могут подавлять секрецию АКТГ не только на уровне центрально-нервных механизмов, но и на уровне гипофиза, нарушение чувствительности к эффектам обратной связи, наблюдаемое при АКТГ-секретирующих опухолях, не противоречит мнению о гипофизарном генезе.

Главным препятствием для решения вопроса служит ограниченность числа больных, леченных разными методами, и относительно небольшая продолжительность катемнестического наблюдения в большинстве случаев. Так остается неизвестной частота рецидива после гипофизарной аденомэктомии. Не исключено также, что существует болезнь Кушинга двух типов, один из которых имеет гипофизарный генез, а другой обусловлен чрезмерной секрецией КРФ. Расхождение результатов хирургического лечения больных разных групп, а также их реакции на фармакотерапию согласуется с представлением о двоякой этиологии заболевания. Ответ на вопрос может дать разработка чувствительного и специфичного метода определения КРФ в крови.

ЛЕЧЕНИЕ

Из всех гиперфункционирующих опухолей гипофиза АКТГ-секретирующие являются наиболее четким показанием для радикального лечения, поскольку они сопровождаются симптомами длительной гиперфункции коры надпочечников. Хотя Кушинг вначале показал эффективность лечения, направленного на гипофиз, но впоследствии основное внимание уделялось надпочечникам. Однако благодаря успехам транссфеноидальных хирургических вмешательств гипофиз вновь занял центральное место в качестве объекта лечения. Одновременное усовершенствование средств фармакотерапии, направленной как на надпочечники, так и на ЦНС, обеспечило врачам возможность выбора. Прежде чем начинать лечение, направленное на надпочечники, гипофиз или ЦНС, необходимо провести тщательное исследование для исключения внегипофизарных АКТГили КРФ-секретирующих опухолей, удаление которых может привести к излечению болезни Кушинга.

Хирургическое вмешательство