6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Фелиг_Ф_,_Бакстер_Дж_Д_,_Бродус_А_Е

пофизарных процессов. К последним относятся цикл сон — бодрствование, познавательная способность, эмоциональная сфера, автономная нервная система и контроль за метаболизмом (пищевое и питьевое поведение и калорический гомеостаз). Недавно опубликованы подробные обзоры, посвященные внегипофизарным аспектам функции гипоталамуса [1—3].

Медленно развивающиеся повреждения гипоталамуса обычно не вызывают клинических симптомов, пока не достигнут значительных размеров (хотя из этого правила имеются исключения), тогда как быстро увеличивающиеся повреждения, даже еще достаточно небольшие, в зависимости от своей локализации могут проявляться резко выраженной клинической картиной.

Острые повреждения гипоталамуса определяют в большинстве случаев нарушения сознания гипоталамического происхождения, длительную гипертермию, а также тяжелые нарушения функций сердечно-сосудистой, пищеварительной и дыхательной систем, которые могут быть связаны с патологией гипоталамуса. Хронические же повреждения этого отдела мозга проявляются обычно изменением познавательной способности и сложных гомеостатических функций, в том числе регуляции метаболизма. Нейроэндокринный контроль также страдает в основном при хронических процессах в гипоталамусе, хотя это встречается и при острых его повреждениях (например, травма), разрушающих общий конечный путь регуляции функций гипофиза (например, срединное возвышение или ножка гипофиза). Столь сложные функции гипоталамуса требуют его интеграции с другими областями нервной системы и формируют эффекторные механизмы в системе нейроэндокринной и автономной нервной регуляции организма. Хотя отдельные компоненты этой системы сохраняются даже при пораженном гипоталамусе, но интегративные его функции в этих условиях оказываются невосполнимо утраченными. В результате при хронической патологии гипоталамуса обычно возникают нарушения процессов регуляции, а не острые и тяжелые нарушения сознания, теплорегуляции или состояния автономной нервной системы.

Гипоталамические проекции нейронов у человека (за исключением эфферентных симпатических путей) не имеют односторонней локализации, что характерно и для нейронов, принимающих участие в сенсорной и моторной функции. В связи с этим одностороннее повреждение гипоталамуса редко вызывает значительно выраженную или длительную симптоматику. Напротив, нарушение гипоталамической функции наиболее часто наблюдается при инфильтративных или воспалительных процессах, диффузно поражающих целые области, при срединных опухолях, растущих в обе стороны и преимущественно поражающих структуры, расположенные около III желудочка (паравентрикулярные области), или при заболеваниях, распространяющихся на срединное возвышение — область общего конечного эффекторного пути в гипофиз.

ЭТИОЛОГИЯ ГИПОТАЛАМИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ

Органические повреждения гипоталамуса могут обусловливаться многими причинами, которые суммированы в табл. 8—1. В каждой возрастной группе заболевания, ведущие к дисфункции гипоталамуса, расположены в порядке убывания частоты. При рождении гипоталамическая регуляция внегипофизарных и (в меньшей степени) гипофизарных функций недостаточно развита, и поэтому определенные виды гипоталамической патологии у новорожденных могут и не иметь клинических проявлений. Помимо перечисленных специфических расстройств, у больных могут регистрироваться нарушения нейроэндокринной или нейрометаболической функции гипоталамуса в отсутствие анатомических признаков его патологии. Многие из этих нарушений считают результатом изменения нейрохимических процессов, хотя данных о том, что первичные нарушения при этом локализуются именно в гипоталамусе, как и о конкретном характере биохимического нарушения, в большинстве случаев все еще недостаточно.

Опухоли

Опухоли гипоталамуса, особенно развивающиеся из сохранившихся эмбриональных клеток или вследствие нарушения развития, обычно располагаются в области III желудочка. Нарушения, обусловленные этими опухолями, зависят от их локализации. Опухоли нижней части III желудочка или переднего медиобазального гипоталамуса сопровождаются нарушением секреции гипофизарных гормонов и нервной регуляции метаболизма, а также нарушениями обоняния и/или зрения. Опухоли передней и верхней части III желудочка могут закрывать отверстие Монро, приводя к внутренней гидро-

цефалии, могут вызывать деменцию, нарушая целостность путей из дорсомедиального таламуса в лобную долю, а также обусловливать появление симптомов повышения внутричерепного давления (отек соска зрительного нерва, головная

Таблица 8—1. Этиология патологических изменений в гипоталамусе

Новорожденные Кровоизлияние в желудочек Менингит (бактериальный) Опухоли (глиома, гемангиома) Травма

Гидроцефалия, гидроэнцефалия, ядерная желтуха Возраст 1 мес — 2 года

Опухоли (глиома, особенно глиома зрительного нерва, гистиоцитоз X, гемангиомы) Гидроцефалия, менингит

«Семейные» нарушения (синдромы Лоренса—Муна, Барде—Бидля, Прадера—Лабхарта—Вилли, и др.) Возраст 2—10 лет

Опухоли (краниофарингиома, глиома, дисгерминома, гамартома, гистиоцитоз X, лейкоз, ганглионеврома, эпендимома, медуллобластома) Менингит (бактериальный, туберкулезный) Энцефалит (вирусный и демиелинизирующий, различные вирусные и экзантематозные демиелинизирующие энцефалитоподобные заболевания, диссеминированный энцефаломиелит) «Семейные» нарушения (несахарный диабет и др.). Повреждения вследствие терапевтического облучения носоглотки

Возраст 10—25 лет

Опухоли (краниофарингиома, опухоли гипофиза, глиома, гамартома, дисгерминома, гистиоцитоз X, лейкоз, дермоидные, липома, нейробластома) Травма

Субарахноидальное кровоизлияние, аневризма сосудов, порок артериовенозной системы Воспалительные заболевания (менингит, энцефалит, саркоидоз, туберкулез)

Связанные с дефектами по средней линии мозга (агенезия мозолистого тела) Хроническая гидроцефалия или повышение внутричерепного давления Возраст 25—50 лет

Связанные с факторами питания (болезнь Вернике) Опухоли (глиома, лимфома, менингиома, краниофарингиома, опухоли гипофиза, ангиома, плазмоцитома, коллоидные кисты, эпендимома, саркома, гистиоцитоз X)

Воспалительные (саркоидоз, туберкулез, вирусный энцефалит) Субарахноидальное кровоизлияние, аневризма сосудов, порок артериовенозной системы

Повреждения вследствие терапевтического облучения гипофиза Возраст старше 50 лет Связанные с факторами питания (болезнь Вернике)

Опухоли (саркома, глиобластома, лимфома, менингиома, коллоидные кисты, эпендимома, опухоли ги-

пофиза)

Сосудистые (инфаркт, субарахноидальное кровоизлияние, апоплексия гипофиза) Инфекции (энцефалит, саркоидоз, менингит)

Источник: адаптировано из публикации Plum, Van Uitert [I].

боль, тошнота и рвота). Опухоли эпиталамической или эпифизарной области III желудочка нарушают подвижность зрачковых и внеглазничных мышц, а также вызывают признаки повреждения ствола мозга, тогда как опухоли, располагающиеся более кзади, часто обусловливают гидроцефалию, параличи глазных нервов, а также признаки повреждения мозжечка и пирамидного тракта. Может наблюдаться и дисфункция половых желез, особенно при метастазах в дно III желудочка.

Наиболее частыми опухолями гипоталамуса являются краниофарингиомы (см. также главу 7), вслед за которыми идут астроцитомы и дисгерминомы. Б большинстве случаев описываемые опухоли гипоталамуса в силу своего возникновения в процессе развития встречаются у лиц в возрасте моложе 25 лет.

Эндокринные нарушения, связанные с гипоталамическими опухолями, обусловлены обычно деструкцией тех нервных элементов, которые необходимы для нормального функционирования гипофиза и которые в этой главе будут рассмотрены ниже. Новообразования в гипоталамусе приводят иногда к преждевременному половому развитию. Один из видов опухолей — гамартомы — заслуживает специального рассмотрения, поскольку их эффекты могут быть следствием не разрушения нервной ткани, а выработки рилизинг-фактора, оказывающего стимулирующее действие. Гамартомы представляют собой избыточное скопление частично дезориентированных глиальных и ганглионарных клеток или участки неизмененной нервной ткани неправильной локализации. Гамартомы, сопровождающиеся преждевременным половым развитием, состоят из инкапсулиро-

ванных узелков, прикрепленных к заднему гипоталамусу между передней частью сосцевидного тела и задней областью серого бугра. При световой и электронной микроскопии клетки опухоли напоминают нейроны гипоталамуса и содержат связанные с мембраной гранулы, сходные по размеру и форме с теми, которые наблюдаются в гипоталамусе и срединном возвышении. Обычно они снабжаются кровью весьма постоянной ветви задней коммуникантной артерии. Сосуды в гамартоме имеют характерные фенестрации, которые наблюдаются и в сосудах срединного возвышения. Эти фенестрации позволяют продуктам нейросекреции поступать прямо в кровоток» причем сосуды серого бугра обеспечивают, вероятно, возможность попадания таких продуктов в воротную систему гипофиза.

Механизм, с помощью которого эти опухоли вызывают преждевременное половое созревание, все еще не известен. Предполагается, что некоторые нейроны в гамартоме могут стимулировать гипоталамус или что опухоль выступает в роли дополнительного гипоталамуса со своими специфическими связями со срединным возвышением. Обнаружение в спинномозговой жидкости трех больных рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛР-РГ) [4] позволило предположить секрецию этого фактора соответствующими опухолями. Это предположение недавно было подтверждено с помощью иммунофлуоресцентного исследования с использованием специфических антител к ЛГРГ, при котором были обнаружены большие количества этого пептида в самой гамартоме [5]. В другом исследовании из 121 произведенной подряд аутопсии в 21% случаев были найдены узелковые проекции серого бугра в задней латеральной части гипоталамуса [6]. Эти узелки отнесли к «гамартоидным» образованиям, а не к истинным гамартомам, поскольку они имели отчетливую связь с латеральным перфорантным сосудом серого бугра и представляли собой смещенную туберальную ткань без явного увеличения или дезориентации клеток. Таким образом, в отличие от истинных гамартом они являлись интегральной частью гипоталамуса. У больных этой группы отмечалась повышенная частота множественных эндокринных нарушений и опухолей, что ставит вопрос о возможной нейроэндокринной функции гамартоидных узелков.

Диагностику опухолей гипоталамуса осуществляют с помощью обычных нейрорентгенологических и нейроофтальмологических исследований. Артериографию и пневмоэнцефалографию в некоторых случаях можно заменить компьютерной томографией, но при планировании хирургического вмешательства могут потребоваться и эти исследования. Атипическое нарушение полей зрения (например, выпадение нижнего поля) при неизмененном на томограмме турецком седле у больных с гипопитуитаризмом, особенно при несахарном диабете и нормальных реакциях на рилизинг-гормоны, указывает на первичное заболевание гипоталамуса.

В настоящее время результаты лечения опухолей гипоталамуса не слишком обнадеживающи. Местоположение опухоли обычно затрудняет ее удаление без повреждения интактной гипоталамической ткани, необходимой для сохранения гомеостатических механизмов. Опухоли, возникающие вследствие нарушений развития и особенно их кистозные разновидности, обычно растут крайне медленно и иногда могут спонтанно прекратить рост. Отсасывание из таких опухолей кистозной жидкости, которая обычно содержит жиры и холестерин, часто на длительный срок смягчает симптомы, обусловленные давлением на окружающие структуры. У некоторых больных с успехом применялось и опустошение кист в СМЖ. Эффективным способом лечения краниофарингиом является, по-видимому, лучевая терапия [7], особенно у взрослых, у которых хирургическое лечение оказывается менее успешным [8], чем у детей [9]. Лечение других видов гипоталамических опухолей еще менее эффективно и практически никогда, даже при полном удалении опухоли, не удается достичь восстановления утраченных функций.

Воспалительные заболевания

Саркоидоз. Центральная нервная система относительно редко поражается саркоидозом. Она может вовлекаться в процесс на ранних или поздних стадиях заболевания, и ее поражения могут либо самопроизвольно ограничиваться, либо прогрессировать. Проявления гипоталамо-гипофизарной дисфункции колеблются от полиурии и полидипсии вследствие несахарного диабета и галактореи вследствие гиперпролактинемии до частичной или полной недостаточности передней доли гипофиза. Инфильтративные гранулематозные узелки локализуются в ножке гипофиза, гипоталамуса или самом гипофизе. Могут присутствовать и другие признаки поражения гипоталамуса, такие, как сонливость или гиперфагия. Описан случай пангипопитуитаризма, когда

посмертное исследование обнаружило интактные переднюю и заднюю доли гипофиза, но обширные поражения гипоталамуса [10]. Диагностику облегчают системные проявления заболевания и изменения в СМЖ, в том числе повышение концентрации белка, плеоцитоз и часто снижение уровня глюкозы. Хотя у одного больного с саркоидозом наблюдалось смягчение симптомов несахарного диабета под влиянием лечения стероидами [II], но в описанном случае оно не ликвидировало ни несахарный диабет, ни пангипопитуитаризм. Однако в настоящее время лечение стероидами — единственный существующий метод.

Гистиоцитоз X. Это гранулематозное заболевание неизвестной этиологии. При вовлечении в процесс ЦНС в сером бугре и гипоталамусе образуются гистиоцитарные гранулемы с эозинофильными элементами, что может сопровождаться несахарным диабетом или пангипопитуитаризмом, подобно тому что описано при саркоидозе [12]. Заболевание имеет несколько клинических разновидностей; болезнь Хенда — Шюллера

— Крисчена, наиболее распространенный тип, характеризующийся полиурией, экзофтальмом и костными дефектами черепа; болезнь Леттерера — Зиве — быстрее прогрессирующая форма; эозинофильная гранулема, при которой те же изменения обнаруживаются в одиночных костных очагах. Возможность гистиоцитоза Х следует учитывать у всех детей с картиной несахарного диабета. Хотя у 90% больных в конце концов появляются костные изменения (чаще всего в костях черепа), но в течение длительного срока единственным проявлением болезни может быть несахарный диабет. Последний встречается почти у 50% больных с болезнью Хенда—Шюллера — Крисчена. Реже могут наблюдаться отставание в росте из-за дефицита СТГ, гипогонадизм и пангипопитуитаризм. Диагноз устанавливают с помощью биопсии кости или по наличию внутричерепных повреждений. Болезнь, как правило, течет доброкачественно: общая смертность составляет около 15%. Локальные формы заболевания лечатся обычно выскабливанием и облучением костных изменений, тогда как диссеминированные формы могут поддаваться лечению глюкокортикоидами в высоких дозах или химиотерапии с использованием алкилирующих агентов. До настоящего времени не сообщалось о нормализации эндокринных нарушений при таком лечении [13, 14].

Травма

Переломы основания черепа, сопровождающиеся разрывом ножки гипофиза, могут вызывать развитие несахарного диабета и пангипопитуитаризма. Недавно описано 7 больных, находящихся в коматозном состоянии, у которых был снижен в плазме уровень

ТТГ, Т4, ЛГ, ФСГ и тестостерона, причем у 6 из них были выявлены переломы костей черепа с субдуральными гематомами или без них. По выходе из состояния комы уровень тестостерона и Т4 в плазме нормализовался. На результаты, однако, могло повлиять применение больших доз дексаметазона во время комы и отмена стероида при улучшении состояния, что в определенной степени оставляет открытым вопрос о причине эндокринных нарушений [13].

Внутренняя гидроцефалия

Изменения эндокринных функций наблюдались и при внутренней гидроцефалии [15, 16], они варьировали от первичной аменореи, снижения тормозящего эффекта дексаметазона и отсутствия реакции на инсулиновую гипогликемию до пангипопитуитаризма. У некоторых больных уменьшение выраженности гидроцефалии сопровождалось нормализацией эндокринных нарушений.

Сосудистая патология

Сосудистые повреждения в гипоталамусе обусловлены обычно разрывом аневризм передней или задней коммуникантных артерий. Наблюдались как ишемические, так и геморрагические повреждения [17]. Отмечались также микрокровоизлияния в супраоптические и паравентрикулярные ядра. Хотя отсутствуют публикации о результатах исследования секреции вазопрессина у таких больных, у больных с субарахноидальными кровоизлияниями наблюдали нарушение реакции на метопирон и исчезновение суточного ритма секреции кортизола [18].

Повреждения, вызванные облучением

Лучевая терапия по поводу внутричерепных новообразований (глиомы, эпендимомы, медуллобластомы и опухоли гипофиза), а также по поводу рака носоглотки и верхнечелюстных пазух может вызывать появление признаков и симптомов гипопитуитаризма. Интервал между облучением и развитием гормональной недостаточности колеблется от 1 года до 10 лет и более. Наблюдалась задержка роста со снижением реакции СТГ, гипогонадотропным гипогонадизмом и гипотиреозом, причем сохранение у некоторых больных реакции гипофизарных гормонов на стимуляцию рилизингфакторами указывало на то, что местом повреждения являлся гипоталамус. Дети, повидимому, более чувствительны к облучению, чем взрослые, и критической дозой у них считают примерно 40 Дж/кг [19]. Другие проявления радиационного некроза включают отек соска зрительного нерва, деменцию и локальные неврологические признаки. У некоторых больных наблюдали развитие сарком. До настоящего времени отсутствуют сообщения о том, что общепринятое профилактическое облучение области головы (240 Дж/кг) у детей с нейролейкемией вызывает какие-либо изменения неврологических показателей, хотя длительные катамнестические наблюдения за нейроэндокринными функциями проводились лишь в ограниченном числе случаев. Пока нет другого лечения гормональной недостаточности, кроме заместительной терапии.

НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИЙ ГИПОФИЗА ВСЛЕДСТВИЕ ПАТОЛОГИИ ГИПОТАЛАМУСА

Дисфункция гипоталамуса может приводить как к количественному, так и к качественному изменению секреции гормонов гипофиза. Ранее опубликованные сообщения об эндокринных нарушениях, связанных с опухолями гипоталамуса [20], относились в

-основном к несахарному диабету и нарушениям функции половых желез (обычно гипогонадизм при повреждении переднего гипоталамуса или преждевременное половое развитие при поражении заднего гипоталамуса или эпифиза). Во многих из этих случаев сохранность гистологии и функции гипофиза не проверялась. Снижение секреции гипофизарных гормонов, обусловленное нарушением гипофизотропных влияний, может имитировать гипопитуитаризм, хотя его выраженность обычно меньше, чем при первичном поражении гипофиза. Однако у больного с бронхогенным раком легких, метастазирующим в прикорневые лимфоузлы и мозг, наблюдали пангипопитуитаризм [21]. При аутопсии был обнаружен неизмененный гипофиз, но в гипоталамусе присутствовало два небольших очажка геморрагического некроза диаметром 2—3 мм, расположенных по обе стороны III желудочка тотчас над срединным возвышением. Усиление секреции гипофизарных гормонов регистрируется главным образом в отношении СТГ, пролактина, кортикотропина (АКТГ) и вазопрессина, причем не всегда удается разграничить эти случаи от первичной патологии гипофиза. По мере выявления закономерностей гипоталамической регуляции функции передней доли гипофиза стало ясно, что эндокринные нарушения могут проявляться не только изменением исходного уровня гормонов, но и нарушением обратной связи, стрессорной секреции или циркадной периодичности (что клинически менее очевидно). Отсюда следует, что нарушение регуляции эндокринных функций со стороны ЦНС может протекать без явных признаков изменения деятельности эндокринной системы. Например, изменения циркадного ритма уровня кортизола в плазме часто наблюдают у больных с поражением гипоталамуса или лимбической системы (откуда через гипоталамус идут пути, регулирующие секрецию АКТГ), но реже встречаются при поражении других областей ЦНС [22]. У больных с опухолями гипоталамуса часто изменяются реакции на метопирон [23, 24], что указывает на утрату гипоталамического механизма обратной связи, хотя изменение этих реакций не коррелирует с изменениями циркадного ритма.

Далее рассматриваются клинические синдромы, связанные с гипоталамическими нарушениями секреции рилизингили ингибирующих факторов. Следует подчеркнуть, однако, что во многих из примеров отсутствуют доказательства именно гипоталамической патологии.

Тиротропный гормон

Гипоталамический, или третичный, гипотиреоз представляет собой заболевание, характеризующееся гипотиреозом, низким содержанием ТТГ в плазме и усиленной или запаздывающей реакцией на тиротропин-рилизинг гормон (ТРГ). У большинства

здоровых лиц пик уровня ТТГ после введения ТРГ регистрируется на 15—30-й минуте [25]. В одной из групп детей, которые, как считали, страдали третичным гипотиреозом, был обнаружен слегка повышенный по сравнению с исходным уровень ТТГ, но реакция на ТРГ оказалась сдвинутой во времени [26]. Гипоталамический гипотиреоз может проявляться как изолированное заболевание, но у детей он чаще сопровождается недостаточностью секреции гонадотропинов, СТГ и/или АКТГ. Частота гипоталамических расстройств как причина гипотиреоза неизвестна, но, вероятно, достаточно низка. У большинства больных отсутствуют признаки нарушений других функций ЦНС.

Адренокортикотропный гормон

По недостаточно понятным причинам снижение секреции АКТГ вследствие патологических изменений в гипоталамусе или других отделах ЦНС встречается реже, чем снижение секреции других гормонов передней доли гипофиза. Это может быть проявлением изолированного нарушения или сочетаться с нарушением секреции других гормонов передней доли гипофиза (обычно у детей). В силу отсутствия возможности использования кортикотропин-рилизинг фактора нельзя с определенностью разграничить гипофизарный и гипоталамический генез этого заболевания. Однако неизмененная реакция гипофизарных гормонов на ЛГ-РГ и ТРГ у детей с идиопатическим гипопитуитаризмом позволяет предполагать гипоталамический генез недостаточности АКТГ.

У больных с различными внутричерепными заболеваниями часто нарушается суточный ритм секреции АКТГ на фоне сохранения ее реакции на тормозящее воздействие; это отражает ранние стадии недостаточности нейроэндокринных регуляторных механизмов. Таким нарушениям не придают большого клинического значения, но нельзя исключить возможности их влияний на поведение.

Этиология болезни Кушинга все еще остается нерешенной проблемой. Можно предположить, что большинство нарушений, наблюдаемых у больных (утрата циркадной периодичности уровня кортикостероидов, отсутствие реакции их уровня в плазме на стресс, отсутствие снижения их уровня под влиянием дексаметазона, нарушение реактивности СТГ и изменения на ЭЭГ во время сна), объясняется функциональными изменениями гипоталамических механизмов регуляции периодичности, чувствительности к стрессу и «порога» подавления секреции стероидов [27]. Встречаются отдельные описания случаев сочетания болезни Кушинга с внутричерепными заболеваниями [28], хотя в настоящее время нельзя исключить при этом эктопической продукции АКТГ. Описан синдром периодической гиперсекреции АКТГ наряду с повышением его содержания в плазме и нечувствительностью к дексаметазону, при котором единственной положительной неврологической находкой было расширение желудочков мозга с атрофией коры [29]. Аналогичные изменения находили при аутопсии у умерших в результате классической болезни Кушинга [30]. В пользу центрально-нервного генеза этого заболевания можно трактовать и реакцию некоторых больных болезнью Кушинга на лечение ципрогептадином (который, как считают, действует через антисеротонинергический механизм) [31], поскольку предполагается, что это вещество влияет на серотонинергические рецепторы гипоталамуса, а не гипофиза. Вполне может быть, что существует не менее двух форм болезни Кушинга, одна из которых развивается вследствие чрезмерной гипоталамической стимуляции, а вторая определяется первичной микроаденомой гипофиза (см. главу 7). Клинически разделить эти две возможные формы в настоящее время невозможно.

Лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны

Гипоталамический гипогонадизм определяют как нарушение функции гипофиза и половых желез вследствие недостаточности или нарушенной секреции ЛГ-РГ. Это состояние может встречаться при деструкции гипоталамуса или при отсутствии патологических изменений. Его проявления варьируют в зависимости от того, возникают они до начала пубертатного периода или после него.

Препубертатный гипоталамический гипогонадизм обусловливает отсутствие нормального полового созревания, а у девочек — первичную аменорею. У некоторых детей развивается дефицит и других гипофизарных гормонов опять-таки вследствие гипоталамической патологии. Ночные подъемы уровня ЛГ в плазме, появляющиеся в норме в пубертатный период, отсутствуют; клинически это заболевание сходно с препубертатным первичным гипопитуитаризмом.

Характерным симптомом у некоторых мальчиков с препубертатным гипогонадотропным гипогонадизмом является аносмия или гипосмия. Эти симптомы формируют синдром Каллманна или ольфакторно-генитальную дисплазию, которая может сопровождаться другими неврологическими нарушениями, такими, как цветовая слепота и глухота вследствие поражения слухового нерва. Обычно этот синдром имеет наследственную природу [32], хотя описаны и спорадические случаи заболевания. У некоторых больных встречается, кроме того, снижение чувствительности семенников к ЛГ. В некоторых случаях [33] наблюдается гипоплазия гипоталамуса, равно как и гипоплазия области передней комиссуры и обонятельных луковиц. Значение обонятельных стимулов в регуляции полового поведения низших млекопитающих обоего пола и цикличности секреции гонадотропинов у самок хорошо известно, причем имеются данные о роли обонятельных стимулов в регуляции секреции гонадотропинов и у приматов [34] и даже у человека [35].

У таких больных реакция гонадотропинов на однократную инъекцию ЛГ-РГ заметно нарушается или отсутствует, что указывает на недостаточность предшествующей (эндогенной) стимуляции со стороны ЛГ-РГ. Если повторное введение ЛГ-РГ приводит к «выбросу» гонадотропинов, то в конце концов наблюдается нормальная или даже чрезмерная реакция; таким способом можно отличить это состояние от первичного гипопитуитаризма. Лечение в настоящее время заключается в применении половых стероидов для обеспечения развития и сохранения вторичных половых признаков и введении гонадотропинов для обеспечения фертильности. Предварительные результаты применения аналогов ЛГ-РГ обещают, однако, возможность более физиологического подхода к лечению этого состояния в будущем.

Постпубертатный гипоталамический гипогонадизм встречается преимущественно у женщин. Обычно он проявляется вторичной аменореей и иногда бесплодием, связанным с ановуляторностыо циклов. Широко используемый термин «функциональная», или «психогенная», аменорея означает, по-видимому, то же самое состояние. У больных может снизиться уровень эстрогенов; экскреция гонадотропинов с мочой остается в норме, судя по результатам определения с помощью биологического метода; уровень ЛГ и ФСГ в сыворотке оказывается низким по отношению к сниженному уровню эстрадиола [36]. Пульсирующие колебания уровня ЛГ в сыворотке, характерные для здоровых женщин, у большинства больных отсутствуют. После однократной инъекции ЛГ-РГ наблюдается качественно не измененное, но количественно часто превышающее норму увеличение уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке. Обычно сохраняется в норме реакция и на введение кломифена. Эти данные свидетельствуют о функциональных нарушениях гипоталамических механизмов секреции рилизинг-фактора. Вторичная аменорея обычно исчезает самопроизвольно.

Сходные физиологические нарушения наблюдаются у женщин с гиперпролактинемией независимо от ее этиологии (т. е. послеродовая, идиопатическая, опухолевая, уремическая). Данные многочисленных исследований, проведенных у женщин с нефизиологической гиперпролактинемией, свидетельствуют о том, что реакции на кломифен сохраняются, но реакции на эстрадиол исчезают [37], что говорит в пользу избирательного влияния гиперпролактинемии на эффект эстрадиола по механизму положительной обратной связи, замыкающийся в ЦНС. В постменопаузе у женщин с гиперпролактинемией уровень ФСГ и ЛГ повышается, что служит дополнительным доказательством сохранения механизма отрицательной обратной связи. В настоящее время не ясно, являются ли нарушения в гипоталамусе специфическим следствием гиперпролактинемии или изменения секреции гонадотропинов и пролактина определяются нарушениями нейротрансмиттерных механизмов. У мужчин гиперпролактинемия сопровождается гипогонадизмом различной степени, причем наиболее частыми симптомами являются снижение либидо и потенции.

Аменорея часто сопровождает изменение массы тела (как резкое ее увеличение, так и снижение). Это состояние весьма распространено у балерин и спортсменок и встречается почти в 100% случаев при нервной анорексии.

Гипогонадизм сочетается также с другими заболеваниями, для которых характерны признаки дисфункции ЦНС, причем характер патологии ЦНС и причина гипогонадизма в этих случаях остаются неизвестными. К таким состояниям относятся синдромы Лоренса — Муна, Барде — Бидля и Прадера — Вилли, которые -имеют и другие сходные черты, подробнее они рассматриваются в этой главе далее.

Планируемое лечение зависит от характера первичного заболевания и его обратимости, степени гипогонадизма и желания больных иметь детей. По возможности следует пытаться ликвидировать основной патологический процесс. Радикальность и

неотложность терапевтических мероприятий должны определяться тяжестью симптоматики. У большинства женщин, не стремящихся к восстановлению менструальной функции и/или беременности, лечение не требуется. Другим женщинам может потребоваться проведение заместительной терапии в связи с симптомами гипоэстрогенемии, главным образом нарушением половой жизни из-за снижения секреции влагалищных желез и либидо. У мужчин при снижении уровня эндогенного тестостерона показана заместительная терапия этим гормоном. Подробно лечение гипогонадизма в настоящем разделе не обсуждается.

Синдром поликистозных яичников (Штейна — Левенталя) наблюдали у лиц, перенесших в детстве повреждения ЦНС или «энцефалит» [38]. У больных с этим синдромом уровень ЛГ был постоянно высоким, хотя и ниже того, который регистрируется у здоровых женщин во время овуляторного пика в середине цикла. Эти данные напоминают ситуацию, наблюдаемую у андрогенизированных в неонатальном периоде крыс, у которых также развивается поликистоз яичников. Однако поликистозные яичники у крыс, будучи пересаженными здоровым самкам, приобретают нормальное строение, что указывает на обусловленность изменений яичников у неонатально андрогенизированных крыс внеяичниковыми механизмами. Это привело к предположению о функциональных нарушениях ЦНС у больных с синдромом Штейна —

Левенталя, хотя другие данные позволяют думать о надпочечниковом или яичниковом генезе синдрома. Последний отмечался также при галакторее или гиперпролактинемии [39], но отсутствуют данные, свидетельствующие о причинноследственных отношениях между этими проявлениями.

Гормон роста

Дефицит гормона роста идиопатический (ДГРИ) может быть изолированным пли сочетаться с дефицитом других гормонов передней доли гипофиза в виде как семейного, так и спорадического заболевания. ДГРИ является болезнью детского возраста, причем диагноз устанавливается уже в возрасте 2—3 лет. Дефицит СТГ может быть полным (исходный уровень на грани определимости или неопределим) или частичным (сниженная реакция на провоцирующие стимулы). Пока не будет получен СТГ- рили-зинг фактор, отличить гипоталамический генез этого состояния от гипофизарного невозможно. Однако отсутствие нейрорентгенологических изменений турецкого седла и часто наблюдаемая одновременная недостаточность реакции ТТГ, ЛГ и ФСГ на ТРГ и ЛГ-РГ указывают на гипоталамический генез заболевания. В силу доброкачественного течения заболевания гистологические исследования гипофиза или гипоталамуса не проводились.

Предполагается, что это заболевание обусловливается не структурным дефектом гипоталамуса, а нарушением динамики нейротрансмиттеров. Имеется одно сообщение о стимуляции секреции СТГ у детей с ДГРИ пропранололом (анаприлин) [40],

свидетельствующее о повышении ингибиторного -адренергического тонуса при этом заболевании. Однако эти данные не подтверждены другими исследователями.

Дефицит гормона роста идиопатический лечат лишь в препубертатном периоде с помощью СТГ человека. Если ДГРИ сосуществует с гипотиреозом, их следует лечить одновременно. Подробное описание клинической картины, диагностических приемов и терапевтических мероприятий в настоящем разделе не обсуждаются.

Акромегалия. Гиперсекреция СТГ и акромегалия в редких случаях наблюдаются при опухолях вентромедиальной области гипоталамуса предположительно вследствие избыточной продукции СТГ-рилизинг фактора либо самой опухолью, либо здоровой тканью под действием опухоли. Эти данные наряду с данными о сохранении реакции СТГ на опосредуемые ЦНС стимулы (инсулиновая гипогликемия, гипергликемия, аргинин [41]) у многих больных акромегалией, а также недавно полученные сообщения о присутствии СТГ-рилизинг активности во внегипофизарных опухолях, сопровождающихся развитием акромегалии [42, 43], подтверждают представление о том, что у некоторых больных причина образования СТГ-секретирующих опухолей гипофиза кроется в ЦНС, тогда как у других заболевание имеет первичное гипофизарное происхождение. Более подробный анализ этого вопроса приведен в главе 7.

Пролактин

Идиопатическую гиперпролактинемию определяют как состояние, характеризующееся повышенным уровнем пролактина при отсутствии видимой патологии гипофиза или ЦНС и любых других явных причин повышения секреции этого гормона (см. табл. 7— 10). Уровень пролактина варьирует от чуть превышающего норму (15—20 нг/мл) до 100—200 нг/мл и выше. В настоящее время диагноз должен оставаться предположительным, поскольку нельзя исключить невыявленной микроаденомы гипофиза. Пытаясь провести разграничение между здоровыми лицами, больными идиопатической гиперпролактинемией и больными с опухолями гипофиза, многие авторы изучали динамику секреции пролактина под влиянием некоторых нейрофармакологических средств (L-ДОФА в сочетании с карбидофа, номифензин, циметидин и метоклопрамид) (см. главу 7). Однако предположительный диагноз идиопатической гиперпролактинемии требует с осторожностью интерпретировать результаты этих исследований, пока не будут получены данные достаточно длительного катамнестического наблюдения. В настоящее время нельзя исключить возможность того, что идиопатическая гиперпролактинемия представляет собой раннюю стадию формирования пролактинсекретирующей опухоли.

Исходя из данных наблюдений, согласно которым нейрофармакологические средства, нарушающие дофаминергическую передачу в нервной системе (особенно обладающие нейролептическими свойствами антагонисты дофаминовых рецепторов), повышают секрецию пролактина, причину заболевания усматривают в нарушении динамики нейротрансмиттеров в ЦНС. Однако при хроническом введении нейролептиков уровень пролактина редко превышает 100 нг/мл, причем эти средства действуют не только на ЦНС, но и на гипофиз.

Клинические проявления идиопатической гиперпролактинемии сходны с симптомами других форм гиперпролактинемии и включают галакторею и аменорею. Лечение зависит от субъективных ощущений и намерений каждой отдельной больной. Бромкриптин (обычно 2,5 мг дважды в день) снижает уровень пролактина, ликвидирует галакторею и восстанавливает менструальный цикл и фертильность [44]. Почти у 80% больных менструации восстанавливаются в течение 2 мес после начала лечения. Однако это вещество действует непродолжительно и гиперпролактинемия возобновляется уже через 48 ч после его отмены. Наиболее важным местом приложения действия бромкриптина является гипофиз, где он связывается дофаминовыми рецепторами. Бромкриптин может действовать также на тубероинфундибулярный тракт гипоталамуса, который принимает участие в ингибиторной регуляции секреции пролактина. Пока не известно, нормализует ли длительное лечение бромкриптином секреторную динамику пролактина.

Галакторея может встречаться также в отсутствие менструальных нарушений и на фоне нормального уровня пролактина: в таких случаях ее относят на счет повышенной чувствительности :к эндогенному пролактину, возможно вследствие увеличения количества или сродства пролактиновых рецепторов в молочных железах. Подавление секреции пролактина бромкриптином, как правило, устраняет галакторею и в этих случаях. Подобно этому, у некоторых женщин с нормопролактинемической аменореей лечение бромкриптином восстанавливает менструальный цикл; предполагается, что причиной этого состояния служит повышение чувствительности ЦНС к действию пролактина на эффект эстрогенов по механизму обратной связи.

Вазопрессин (антидиуретический гормон)

Несахарный диабет подробно рассматривается в следующей главе. Этот раздел посвящен состояниям так называемой церебральной гипонатриемии и гипернатриемии, обусловленным либо органическими повреждениями ЦНС, либо лекарственной терапией.

Гипонатриемия. Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ) встречается не только при эктопической продукции АДГ раковыми опухолями, но и при различных патологических состояниях, вовлекающих в процесс как ЦНС, так и периферическую нервную систему [45]. К ним относятся раковые метастазы в мозг, первичные опухоли головного мозга, переломы основания черепа, пароксизмальные церебральные дизритмии, инфаркт мозга, субарахноидальное кровоизлияние, менингит, энцефалит и острая интермиттирующая порфирия. Во всех описаниях случаев соблюдены критерии диагноза неадекватной секреции АДГ: гипонатриемия, потеря натрия через почки, сохранение в норме функции почек, гипофиза, щитовидной и надпочечных желез, неспособность экскретировать разведенную мочу после водной нагрузки, резистентность к корригирующему действию гипертонического солевого раствора и обратимость изменений под влиянием ограничения потребления жидкости. В