6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Фелиг_Ф_,_Бакстер_Дж_Д_,_Бродус_А_Е
.pdfДо недавнего времени чаще всего применяемой методикой была двусторонняя адреналэктомия. Предпринимаемые в прошлом попытки оставлять часть одного надпочечника, чтобы сохранить остаточную функцию коркового слоя, были оставлены из-за частого развития рецидивов заболевания вследствие гиперплазии оставленного фрагмента под действием продолжающейся и усиливающейся секреции АКТГ. Подобно этому попытки трансплантировать надпочечниковую ткань в легко доступные участки тела (например, в предплечье), хотя и были успешными в некоторых случаях [235, 236], но либо удовлетворительная функция трансплантата устанавливалась лишь через несколько лет, либо возникала повторная гиперплазия. После нормализации уровня кортизола с помощью частичной адреналэктомии секреция АКТГ резко увеличивалась из-за уменьшения тормозного эффекта гиперкортизолемии по механизму обратной связи. Со временем примерно у 10% больных проявлялись АКТГ-секретирующие опухоли, характеризующиеся генерализованной гиперпигментацией [224]. Срок между адреналэктомией и появлением опухоли широко варьирует (от 1 года до 16 лет), причем в небольшом проценте случаев опухоль может прорастать окружающие ткани и даже метастазировать [237]. Хотя в качестве меры профилактики при адреналэктомии предлагалось облучать гипофиз, немногочисленные данные свидетельствуют о недостаточной эффективности этого способа [224].
Наиболее рациональным методом в настоящее время является транссфеноидальный подход с аденомэктомией [177, 225, 238]. В отличие от того что наблюдают в отношении других гиперфункционирующих опухолей гипофиза, в данном случае операция показана при установлении диагноза даже у больных с неизмененным на томограмме турецким седлом. Опухоль может иметь крайне малые размеры (2—3 мм) и располагаться в любых участках передней доли гипофиза [225], а не только по средней линии, как отмечалось ранее [146]. Хотя одни хирурги, учитывая частоту мультицентрических очагов гиперплазии, рекомендуют полное удаление передней доли гипофиза [177], большинство из них считают предпочтительной в качестве первой операции простую аденомэктомию. При этом методе эффективность операции, судя по послеоперационному снижению гиперсекреции кортизола, достигает 80—90% [225, 238]. После операции обычно появляются симптомы гипофункции коры надпочечников, требующие применения заместительной глюкокортикоидной терапии; это считают результатом подавления опухолью гипоталамо-гипофизарной оси подобно тому, что наблюдается после удаления аденомы надпочечников. Время, необходимое для восстановления функции этой оси, может достигать 2 лет, а частота рецидивов остается неизвестной. Результаты операции у больных с синдромом Нельсона не столь обнадеживающи; уменьшение гиперпигментации и снижение уровня АКТГ наблюдается лишь в 30% случаев [225].
Лучевая терапия
В качестве основного метода лечения АКТГ-секретирующих опухолей гипофиза можно применить и обычную рентгенотерапию. Эффективность этого метода, согласно недавно полученным результатам обследования большой группы детей с болезнью Кушинга, составляет 80% [239]. Облучение пучком протонов приводит к снижению секреции кортизола у 90% больных и полностью нормализует его уровень примерно у 60% [150, 153]. Применяемые дозы облучения (от 60 до 150 Дж/кг) выше, чем при других опухолях гипофиза. Динамические реакции гипоталамо-гипофизарной оси после облучения изучены недостаточно, хотя частота рецидивов, по-видимому, довольно низка.
Фармакотерапия
Для лечения болезни Кушинга применяются фармакологические средства, действующие либо на биосинтез кортизола в надпочечниках (аминоглютетимид, метопирон, о,pр-DDD или используемое в эксперименте средство трилостан), либо на метаболизм нейротрансмиттеров в ЦНС. Различия в механизме действия, применяемых дозах, эффективности и побочных эффектах ингибиторов синтеза стероидов не описаны в данном разделе. Вначале они применялись как основной способ лечения, направленного на надпочечники, затем—в качестве дополнительного средства при облучении гипофиза, а в настоящее время — как альтернативный метод при противопоказаниях к операции или ее безуспешности, а также для нормализации уровня кортизола перед операцией.
Сочетание облучения с ингибиторами биосинтеза стероидов позволяет быстрее добиться нормализации секреции кортизола, чем применение одного облучения, и обеспечивает особенно обнадеживающие результаты у больных с умеренно выраженной клинической симптоматикой.
Метопирон при отсутствии других видов лечения обладает быстрым эффектом, но иногда вызывает гирсутизм [240], а у некоторых больных наблюдается «феномен ускользания», т. е. при уменьшении действия кортизола по механизму отрицательной обратной связи усиливающаяся секреция АКТГ преодолевает блокаду синтеза стероидов. Метопирон, назначаемый вместе с аминоглютетимидом и дексаметазоном, является эффективным средством подавления секреции кортизола как на короткий, так и на длительный срок [241]. Такое сочетание рекомендовалось для нормализации секреции кортизола до хирургического удаления АКТГ-секретирующей аденомы. Хотя у большинства больных этого, вероятно, не требуется, в некоторых выраженных случаях заболевания предварительная медикаментозная терапия может снижать опасность операции. С другой стороны, о,рp-DDD обладает гораздо более медленным действием и применяется преимущественно для длительного лечения в меньших дозах, чем рекомендуется при раке надпочечников [242].
Большее понимание нейротрансмиттерной регуляции секреции АКТГ обусловило возможность применения ряда нейрофармакологических средств для снижения его секреции за счет изменения центральных механизмов. Использование дофаминергических средств (L-ДОФА и бромкриптина) приводит к получению нечетких результатов [243, 244]; у большинства больных реакция на эти препараты либо незначительна, либо полностью отсутствует. Учитывая многочисленные данные о роли серотонина в опосредовании стимуляции секреции АКТГ (см. главу 6), для лечения болезни Кушинга с обнадеживающими результатами был применен ципрогептадин — блокатор серотониновых рецепторов [232]. При этом наблюдении снижение уровня АКТГ и кортизола в плазме, восстановление скорости секреции кортизола, подавляющего эффекта дексаметазона и суточной периодичности. Одновременно с биохимическими нарушениями наступала ремиссия клинической симптоматики. Суточные дозы составляли 24—32 мг, а побочные эффекты сводились к сонливости и гиперфагии. Устранить последнюю, особенно у детей, может быть трудно. Наибольшая эффективность лечения достигала 50%, причем на фоне лечения у некоторых больных развивались рецидивы, а при отмене препарата это наблюдалось во всех случаях. В настоящее время невозможно предсказать, у кого из больных ципрогептадин окажется эффективным. Положительный эффект этого препарата наблюдался у больных с синдромом Нельсона. Ципрогептадин применялся и в качестве дополнительного средства у больных, получавших лучевую терапию, и способствовал более быстрому наступлению эффекта.
ОПУХОЛИ, СЕКРЕТИРУЮЩИЕ ТИРОТРОПНЫЙ ГОРМОН
ТТГ-секретирующие опухоли гипофиза встречаются весьма редко, и в литературе имеются главным образом описания отдельных случаев, а не данные об их проценте среди гиперфункционирующих опухолей. При гистологическом исследовании они представляют собой обычно хромофобные аденомы, хотя с помощью иммуногистохимических методик в них удается обнаружить присутствие ТТГ. Эти опухоли выявляются, как правило, при обследовании больных с гипертиреозом при повышенном, а не нормальном или сниженном уровне ТТГ в плазме [245, 246]. Клинические проявления складываются из симптомов роста опухолевой массы (что может отсутствовать, если опухоль мала) и симптомов тиреотоксикоза. Описаны также опухоли, состоящие из различных типов клеток гипофиза, которые секретируют не только ТТГ, но одновременно и СТГ или пролактин.
При этих опухолях секреция ТТГ не всегда автономна. Хотя одновременное повышение уровня ТТГ и тироксина свидетельствует об утрате ингибиторного влияния последнего на гипофиз по механизму отрицательной обратной связи, снижение уровня тироксина с помощью метимазола часто сопровождается дальнейшим повышением секреции ТТГ [246], что напоминает ситуацию в отношении АКТГ-секретирующих опухолей гипофиза. Реакция ТТГ на ТРГ варьирует, проявляясь лишь у некоторых больных [247], и в отличие от больных с первичным гипотиреозом, у которых L-ДОФА подавляет секрецию ТТГ, в данном случае описано отсутствие эффекта L-дофа. У больных с ТТГ-секретирующими и «не функционирующими» опухолями наблюдали также повышен-
ный уровень -субъединицы гликопротеиновых гормонов [248].
Опухоли, секретирующие ТТГ, следует дифференцировать от увеличения турецкого седла и повышения уровня ТТГ вследствие длительного гипотиреоза. Эту группу больных легко можно отличить по субнормальному уровню тироксина и снижающему действию экзогенного тироксина на повышенный уровень ТТГ. Труднее отличить больных с повышенным содержанием ТТГ и гипертиреозом, но без признаков опухоли гипофиза [249, 250]. Считается, что у таких больных имеется не опухоль, а резистентность гипофиза к действию тироксина по механизму обратной связи, хотя возможность существования небольшой, клинически невыявленной, опухоли исключить нельзя.
При выявлении опухоли лечение должно быть направлено на гипофиз. Однако у больных с симптомами тиреотоксикоза важно до операции подавить секрецию тироксина с помощью фармакологических средств, чтобы обеспечить эутиреоидное состояние.
ОПУХОЛИ ГИПОФИЗА, СЕКРЕТИРУЮЩИЕ ГОНАДОТРОПИН
Описано всего несколько случаев ФСГили ФСГ- и ЛГ-секретирующих аденом гипофиза [251—254]. Считают, что у некоторых больных увеличение гипофиза и образование опухоли происходит вторично по отношению к длительно существующему гипогонадизму, тогда как у других больных опухоли гипофиза могут быть первичным заболеванием. Реакция ФСГ на введение ГнРГ или кломифена. может либо сохраняться, либо отсутствовать, а тестостерон может либо недостаточно снижать уровень ФСГ, либо вообще не влиять на него. Повышенная секреция ФСГ, как правило, сохраняет клетки Сертоли, но уровень тестостерона обычно снижается, приводя к появлению симптомов гипогонадизма и нарушению сперматогенеза. Описанные опухоли были относительно крупными и после их удаления не удавалось достичь нормализации функции гипофиза и половых желез.
МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ В ОТНОШЕНИИ ОЦЕНКИ СОСТОЯНИЯ ГИПОТАЛАМОГИПОФИЗАРНОЙ СИСТЕМЫ
Приводимое далее описание методов исследования не претендует на исчерпывающую полноту, а относится лишь к тем, которые являются, как установлено практикой, наиболее полезными в диагностике нарушений секреции гормонов гипофиза. Показания к их применению и подробная интерпретация результатов изложены в предыдущих разделах.
АДРЕНОКОРТИКОТРОПНЫЙ ГОРМОН
Определение исходного уровня
Определение содержания АКТГ в плазме требует безусловной надежности лабораторных исследований. В норме величины колеблются от 20 до 80 пг/мл, хотя их оценка требует одновременно определения уровня кортизола. Определение уровня кортизола в плазме все еще сохраняет свое значение в качестве прекрасного метода оценки секреции АКТГ при исследовании функции гипофиза, если только доказана интактность самой коры надпочечников. Колебания в норме, по данным большинства лабораторий, составляют 50—250 мкг/л. Суточный размах в норме составляет не менее 50 мкг/л. Суточная экскреция 17-ОКС равна 4— 12 мг, а свободного кортизола у здоровых взрослых лиц — 20— 100 мкг.
Стимуляционные пробы
Инсулиновая гипогликемия. Методика. Эту пробу следует проводить в утренние часы после ночного голодания. В локтевую вену больного вводят иглу, заполненную гепаринизированным раствором. Внутривенно вводят обычный инсулин в дозах, достаточных для снижения уровня глюкозы в крови на 50% или не менее чем на 400 мкг/л. Обычно для этого требуется 0, 1 ЕД/кг, хотя при подозрении на инсулинорезистентность (т. е. при ожирении, акромегалии и синдроме Кушинга) дозу увеличивают до
0,15 ЕД/кг, а при сильном подозрении на гипопитуитаризм снижают до 0,05 ЕД/кг. Если появляются признаки и симптомы адренергического возбуждения, гипогликемический стимул можно считать адекватным даже при недостаточном снижении уровня сахара в крови. Если же не произошло ни того, ни другого, тест следует повторить с использованием большей дозы инсулина. На случай неожиданно резкой гипогликемии под рукой всегда должен находиться раствор декстрозы (50%). Уровень глюкозы в крови регистрируют на 0, 15, 30, 45, 60, 90 и 120-й минуте после инъекции инсулина. Концентрацию кортизола в плазме измеряют на 0, 30, 60, 90 и 120-й минуте. По показаниям пробу с инсулиновой гипогликемией можно проводить одновременно с ТРГили ГнРГ-тестами.
Неизмененные показатели. Минимальный уровень глюкозы в крови должен регистрироваться на 30—45-й минуте. В норме содержание кортизола повышается по крайней мере на 100 мкг/л и достигает уровня не менее 200 мкг/л.
Интерпретация результатов. Нормальная реакция указывает на интактность ги- поталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Измененная реакция ничего не говорит о месте нарушения этой системы. Для доказательства интактности коры надпочечников следует проводить стимуляционный тест с АКТГ. При исходно высоком уровне кортизола, что часто встречается у больных, находящихся в состоянии стресса, реакция на инсулиновую гипогликемию может снижаться или отсутствовать. Она снижена также у больных, получавших в период пробы или незадолго до нее экзогенные глюкокортикоиды, при синдроме и болезни Кушинга и у больных с депрессивными заболеваниями.
Риск. Пока не истечет срок, в течение которого гипогликемия наиболее выражена, все больные должны находиться под непосредственным наблюдением врача. Пробу не следует проводить у больных с клиническими признаками недостаточности коры надпочечников, а при указании в анамнезе на недостаточность коронарных или мозговых сосудов ее проведение требует крайней осторожности.
Метопирон. Вначале стимуляцию метопироном проводили путем перорального введения препарата со сбором четырех последовательных суточных проб мочи. Эта длительная процедура в основном уступила свое место более быстрому внутривенно проводимому тесту, хотя из-за небольшого спроса метипирон для внутривенного использования в настоящее время мало доступен.
Внутривенно проводимая метопироновая проба. Методика. Метопирон в дозе 35
мг/кг (максимальная доза 1 г) медленно вводят внутривенно в 250—500 мл изотонического раствора хлорида натрия в течение 4 ч больному .натощак. Пробы крови для определения 11-дезоксикортизола (соединение S) и кортизола берут на 2, 4 и 5-м часу.
Неизмененные показатели. О достаточном подавлении биосинтеза гормонов свидетельствует снижение уровня кортизола в плазме ниже 80 мкг/л. Максимальная концентрация 11-дезоксикортизола должна превышать 30 мкг/л.
Интерпретация результатов. Адекватное снижение уровня кортизола в плазме подтверждает снижение эффекта по принципу отрицательной обратной связи. Нормальное повышение уровня 11-дезоксикортизола указывает на способность гипоталамогипофизарной оси реагировать на блокаду эффекта стероидов по механизму обратной связи. Измененная реакция ничего не говорит о локализации дефекта. При болезни Кушинга наблюдается усиление реакции, тогда как у больных, получающих экзогенные стероиды или страдающих аденомой коры надпочечников, эта реакция нарушается.
Риск. В процессе проведения пробы не возникает значительных опасностей, поскольку больной находится в положении лежа и получает изотонический раствор хлорида натрия. Пробу нельзя проводить, если больной получает глюкокортикоидную терапию, его не следует применять у больных с первичной недостаточностью коры надпочечников.
Проба с метопироном, вводимом внутрь. Методика. Суточную мочу собирают в течение четырех последовательных дней. Метопирон в дозе 0,75 г назначают через рот каждые 4 ч в 6 порциях, начиная после окончания сбора второй суточной пробы мочи. В каждой пробе определяют содержание 17-ОКС или 17-кетогенных стероидов (17-КГС) и креатинина (для проверки полноты сбора мочи).
Неизмененные показатели. Содержание 17-ОКС или 17-КГС на 3-й или 4-й день должно быть в 2,5—3 раза больше, чем в 1-й или 2-й день. Усиление и ослабление реакции наблюдается в тех же случаях, что и при внутривенном введении препарата.
Риск. Проба, как правило, безопасна. Однако у больных лишь с минимальной остаточной секрецией кортизола независимо от причины в процессе проведения пробы могут возникать легко или умеренно выраженные симптомы недостаточности коры надпочечников, что может потребовать прекращения исследования.
Проба с вазопрессином. Методика. Внутривенно вводят 10 ЕД водного раствора вазопрессина, и пробы плазмы для определения содержания кортизола получают на 0, 30 и 60-й минуте.
Неизмененные показатели. В норме уровень кортизола либо в 2 раза превышает исходный, либо максимальная его концентрация составляет более 250 мкг/л.
Интерпретация результатов. Хотя вазопрессин может непосредственно стимулировать секрецию АКТГ гипофизом, его доза, применяемая в клинике, действует и опосредованно через гипоталамус. Этот тест нельзя использовать для дифференциации гипоталамических и гипофизарных расстройств, хотя вазопрессин стимулирует секрецию АКТГ посредством механизма, отличающегося от такового при действии инсулина и метопирона.
Риск. К побочным эффектам относятся сужение сосудов кожи, иногда боли в животе, тошнота и рвота. Пробу не следует проводить у больных с поражением коронарных артерий.
Пробы на подавление функции гипофиза
Ночная проба с дексаметазоном. Методика. Дексаметазон в дозе 1 мг назначают через рот в 11 ч вечера, а уровень кортизола в плазме определяют в 8 ч утра на следующий день.
Неизмененные показатели. Уровень кортизола в плазме должен составлять 50 мг/л или меньше.
Интерпретация результатов. Этот тест наиболее широко применяется для исключения синдрома Кушинга. Отсутствие снижения уровня кортизола требует проведения стандартного теста с дексаметазоном. В случаях острых заболеваний, в состоянии депрессии или стресса снижения уровня кортизола также отсутствует.
Стандартная проба с дексаметазоном. Методика. Этот тест требует сбора су-
точной мочи в течение 6 дней. Дексаметазон назначают через рот по 0,5 мг каждые 6 ч на 3-й и 4-й день и по 2 мг каждые 6 ч на 5-й и 6-й день. В каждой пробе мочи определяют 17-ОКС, 17-КГС или (что предпочтительнее) свободный кортизол, а также креатинин для проверки полноты сбора мочи.
Неизмененные показатели. У здоровых лиц экскреция 17-КГС уменьшается, достигая уровня ниже 7 мг/сут, 17-ОКС—ниже 3 мг/сут и свободного кортизола—ниже 20 мкг/сут при введении малой дозы дексаметазона (2 мг/сут).
Интерпретация результатов. Неизмененная реакция исключает диагноз синдрома или болезни Кушинга. При болезни Кушинга малая доза дексаметазона недостаточно снижает экскрецию стероидов, но большая доза снижает ее на 50%. У больных с опухолями коры надпочечников снижения секреции стероидов не наблюдается даже при введении большой дозы дексаметазона. Отсутствие снижения секреции стероидов под действием малой дозы препарата наблюдается также у больных с острым заболеванием, депрессивными реакциями и у находящихся в состоянии острого стресса. Иногда для снижения экскреции стероидов при болезни Кушинга требуются еще большие дозы дексаметазона (до 32 мг/сут). Определение свободного кортизола в моче позволяет четко разграничивать неизмененные и патологические реакции.
ТИРОТРОПНЫЙ ГОРМОН
Определение исходного уровня
Определение уровня ТТГ в плазме позволяет разграничить нормальное и повышенное его содержание и поэтому полезно при дифференциации первичного и вторичного гипотиреоза. Каждая лаборатория должна иметь результаты своих собственных
определений нормального уровня ТТГ как в исходном состоянии, так и после стимулирования гипофиза. Верхняя граница колебаний в норме при использовании стандартного препарата сравнения ТТГ (МРС 68/38) достигает 6 мкЕД/мл. Повышение уровня находят иногда у детей с гипоталамическим гипотиреозом. В случае повышения уровня ТТГ, не поддающегося подавлению тиреоидными гормонами, следует учитывать возможность артефакта, обусловленного перекрестно-реагирующими антителами к вводимому ранее бычьему ТТГ. Сниженные показатели невозможно надежно отдифференцировать от нормы.
Стимуляционные пробы
Проба с тиротропин-рилизинг гормоном (ТГР-тест). Методика. Внутривенно вводят 500 мкг ТРГ; пробы крови для определения ТТГ берут на 0, 15, 30, 60 и 120-й минуте после введения ТРГ.
Неизмененные показатели. У женщин и мужчин в возрасте моложе 40 лет уровень ТТГ должен повыситься не менее чем на 6 мкЕД/мл, а у мужчин в возрасте старше 40 лет — не менее чем на 2 мкЕД/мл. Максимальные значения регистрируются на 30-й минуте.
Интерпретация результатов. Даже у здоровых лиц реакция иногда может быть снижена, что затрудняет выделение группы больных с частичной недостаточностью резерва ТТГ. При . первичном гипотиреозе реакция на ТРГ усилена, тогда как при гипертиреозе или у больных, получающих тироксин, трийодтиронин, фармакологические дозы глюкокортикоидов, а также часто при эутиреоидной болезни Грейвса эта реакция отсутствует. При гипоталамическом гипотиреозе реакция ТТГ на ТРГ повышена, а ее пик часто сдвигается к 60-й минуте. Задержка реакции, однако, наблюдается иногда у больных с поражением гипофиза. Нарушение реакции встречается у больных с хронической почечной недостаточностью.
Риск. В процессе проведения пробы не возникает существенных опасностей. Сразу после инъекции ТРГ появляется ощущение тепла, тошноты, странного вкуса во рту и позыв к мочеиспусканию, что продолжается в течение 30—60 с, а затем исчезает.
ЛЮТЕИНИЗИРУЮЩИЙ И ФОЛЛИКУЛОСТИМУЛИРУЮЩИЙ ГОРМОНЫ
Определение исходного уровня
Результаты определения ФСГ и ЛГ варьируют в зависимости от методик и стандартов, используемых в разных лабораториях. Большинство опубликованных значений получено при использовании второго МПС/МГЧ. Уровень ФСГ у женщин составляет приблизительно 4—15 мЕД/мл в фолликулиновую и лютеиновую фазы, 10—50 мЕД/мл в середине цикла и 30—200 мЕД/мл после наступления менопаузы. Уровень ЛГ равен 4—30 ммЕД/мл в фолликулиновую фазу, 30—150 мЕД/мл в середине цикла, 4— 40 мЕД/мл в лютеиновую фазу и более 40 мЕД/мл после наступления менопаузы. У мужчин в возрасте до 60—70 лет уровень этих гормонов аналогичен таковому у женщин в фоликулиновую фазу; позднее он увеличивается. Хотя низкий уровень обычно невозможно отличить от нормального, отсутствие повышения содержания ЛГ или ФСГ у больных с клиническими или биохимическими признаками гипогонадизма указывает на гипофункцию гипоталамуса или гипофиза.
Стимуляционные пробы
Проба с рилизинг-гормоном лютеинизирующего гормона (ЛГ- РГ-или ГнРГ-тест).
В настоящее время ГнРГ в США доступен только в качестве средства для исследования.
Методика. Внутривенно вводят 100 мкг ГнРГ; пробы крови для определения ЛГ и ФСГ берут на 0, 15, 30 и 60-й минуте-после введения.
Неизмененные показатели. Показатели неизмененной реакции в разных лабораториях значительно отличаются друг от друга. Как правило, за норму принимают по-
вышение уровня ФСГ более чем на 12 мМЕД/мл, а ЛГ более чем на 3 мМЕД/мл у женщин и ФСГ более чем на 8 мМЕД/мл, а ЛГ более чем на 3 мМЕД/мл у мужчин. У женщин реакция ЛГ зависит от стадии менструального цикла, причем максимальная реакция наблюдается в середине его. Максимальные значения ЛГ регистрируются в течение первых 30 мин, но в отношении ФСГ у некоторых лиц. эти значения могут наблюдаться позднее.
Интерпретация результатов. У больных с гипопитуитаризмом реакции на ГнРГ могут быть в пределах нормы,. снижены или даже полностью отсутствовать, причем это справедливо и в отношении больных с гипоталамическими расстройствами. Если неизмененная реакция позволяет исключить гипофизарную этиологию гипогонадизма, то сниженная реакция или ее отсутствие ничего не говорит об анатомической локализации нарушения. Тем не менее результаты теста отражают функциональную способность гонадотрофов; если функция гипофиза в других отношениях не нарушена, то сниженная реакция указывает на отсутствие воздействия эндогенного ГнРГ. Дефицит эстрогенов обычно снижает реакцию ЛГ в большей степени, нежели реакцию ФСГ, обусловливая извращение отношения реакций ФСГ/ЛГ. У женщин с вторичной аменореей гипоталамического происхождения (например, при нервной анорексии) реакция ФСГ может быть усиленной.
Проба с кломифеном. Кломифена цитрат (синтетический стероид со слабой эстрогенной активностью) связывается с рецепторами эстрогенов в гипоталамусе, где он проявляет антиэстрогенные свойства, и у взрослых лиц стимулирует секрецию ГнРГ, а затем и ЛГ и ФСГ. У детей препубертатного возраста, у которых эстрогены отсутствуют, кломифен в низких дозах подавляет секрецию гонадотропинов. В раннем пубертатном периоде отмечается резистентность к препарату, а начиная с середины до конца пубертатного периода, он стимулирует секрецию гонадотропинов, как и у взрослых.
Методика проведения теста у женщин. Ежедневно в течение 5 дней (начиная с 5-го дня менструального цикла, если он сохранен) дают через рот по 100 мг кломифена. Пробы крови для определения ЛГ и ФСГ берут в 0, 5, 7, 10 и 13-й день.
Методика проведения теста у мужчин. В течение 1—4 нед дают по 100 мг кломифена в день. Пробы крови для определения ЛГ и ФСГ берут дважды в неделю.
Неизмененные показатели. У женщин уровень ФСГ и ЛГ должен повышаться и достигать на 5-й день приема максимального значения, обычно превышающего колебания в норме. После приема последней дозы уровень гонадотропинов должен снижаться, вслед за чем наступает вторичное повышение уровня ЛГ (между 9-м и 14-м днем). У мужчин в течение недели содержание ЛГ удваивается, причем в дальнейшем оно еще больше увеличивается. Уровень ФСГ повышается параллельно, но в меньшей степени.
Интерпретация результатов. Нормальное повышение уровня гонадотропинов свидетельствует о сохранности гипоталамической реакции на блокаду тормозного действия эстрогенов по принципу отрицательной обратной связи. Отсутствие реакции в сочетании с нормальной реакцией на ГнРГ указывает на гипоталамическое происхождение дефицита гонадотропинов. При снижении реакции на ГнРГ результаты теста с кломифеном обычно отличаются от нормы и не позволяют разграничить гипоталамические и гипофизарные расстройства. При нервной анорексии и гиперпролактинемии реакции" на кломифен, как правило, отсутствуют.
ГОРМОН РОСТА
Определение исходного уровня
Иногда достаточно однократного определения уровня СТГ, чтобы доказать адекватность его секреции у больных с подозрением на дефицит СТГ или исключить диагноз акромегалии. В первом случае пробы крови берут один или несколько раз. У детей особенно показательным является уровень СТГ в крови, полученной через 90 мин после наступления сна. Значения 6 нг/мл или выше исключают недостаточность СТГ. У больных с подозрением на акромегалию также можно взять пробу однократно без предварительной подготовки или предпочтительно через 2 ч после еды. Значения
меньше 5 нг/мл у женщин или меньше 2 нг/мл у мужчин позволяют исключить диагноз активного заболевания.
Стимуляпионные пробы
Все существующие стимуляционные пробы предполагают интактность гипоталамогипофизарной оси и поэтому не позволяют идентифицировать анатомическую локализацию нарушения. Повышение исходного уровня СТГ обусловливает снижение или отсутствие его реакции почти на все стимулы. Однако с диагностической точки зрения повышение исходных значений на любой стимул достаточно для исключения дефицита СТГ. Отсутствие или снижение реакции на любой из стимулов довольно часто наблюдается и у здоровых лиц, так что необходимо доказать снижение реакции по меньшей мере на два стимула, чтобы подтвердить диагноз дефицита СТГ.
Инсулинотолерантная проба. У здоровых лиц гипогликемия стимулирует секрецию СТГ; этот тест наиболее часто используется для оценки резервов СТГ.
Методика. Методические подробности, включающие дозу, критерии адекватности гипогликемии и сроки отбора проб крови, описаны в разделе, посвященном методикам оценки секреции АКТГ. Уровень СТГ определяют на 0, 30, 60, 90 и 120-й минуте.
Неизмененные показатели. За норму принимают повышение уровня СТГ до 9 нг/мл или выше, что происходит обычно на 60—90-й минуте. У женщин реакция выше, чем у мужчин, но это различие не имеет диагностического значения.
Интерпретация результатов. Нормальная реакция исключает дефицит СТГ. Однако снижение или отсутствие реакции наблюдается почти у 20% здоровых лиц. Это часто наблюдается при повышении исходного уровня СТГ. Снижение или отсутствие реакции наблюдают также при ожирении, депрессии, гипотиреозе, гипертиреозе, синдроме Кушинга (в том числе ятрогенном), хронической почечной недостаточности и нередко при акромегалии.
Риск. См. раздел, посвященный АКТГ.
Проба с L-ДОФА. L-ДОФА стимулирует секрецию СТГ, усиливая дофаминергическую передачу в ЦНС, что в свою очередь, как полагают, повышает секрецию СТГрилизинг фактора. Этот тест часто проводят в качестве второго метода оценки резервов СТГ.
Методика. L-ДОФА в дозе 0,5 г дают через рот натощак в состоянии покоя, а пробы крови для определения СТГ берут на О, 60, 90,120, 150 и 180-й минуте.
Неизмененные показатели. Обычная реакция предполагает повышение уровня СТГ до 6 нг/мл или выше обычно между 90-й и 150-й минутой Снижение или отсутствие реакции чаще наблюдается в условиях повышения исходного уровня гормона.
Интерпретация результатов. Обычная реакция исключает дефицит СТГ, но наблюдается лишь у 65—75% здоровых лиц, особенно в пожилом возрасте. Снижение или отсутствие реакции встречается при ожирении, гипотиреозе и у больных, получающих
-метилдофа и нейролептики. У большинства больных акромегалией уровень СТГ после приема L-ДОФА снижается благодаря его непосредственному дофаминергическому действию на опухолевоизмененные соматотрофы.
Риск. К основным побочным эффектам L-ДОФА относятся тошнота и рвота, которые обусловливаются стимуляцией дофамин-чувствительного механизма в ЦНС. Эти осложнения наблюдаются у 20—25% обследуемых, обычно на 2-м часу теста и, несмотря на малую интенсивность, часто вызывают умеренный дискомфорт. Обычно эти симптомы исчезают самопроизвольно, но их можно купировать введением антагониста дофаминовых рецепторов (например, 5 мг перфеназина) после завершения пробы.
Проба с инфузией аргинина. L-Аргинин стимулирует секрецию СТГ каким-то, опосредованным ЦНС, механизмом.
Методика. L-Аргинина гидрохлорид в дозе 0,5 г/кг (максимально 30 г) вводят в течение 30 мин внутривенно натощак в состоянии покоя. Пробы крови для определения СТГ берут на О, 30, 60, 90 и 120-й минуте.
Неизмененные показатели. Обычная реакция заключается в повышении уровня СТГ не менее чем до 9 нг/мл, что наблюдается, как правило, на 60—90-й минуте. У женщин реакция выше, чем у мужчин.
Интерпретация результатов. Обычная реакция наблюдается у 65—75% здоровых лиц. Реакция снижена или отсутствует при ожирении и гипотиреозе, а при акромегалии варьирует и не имеет диагностического значения.
Риск. В процессе проведения теста практически не возникает каких-либо опасностей, однако у больных с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью его проводить не следует.
ТРГ-проба. Методика. Дозы и сроки отбора проб крови описаны в разделе, посвященном ТТГ.
Неизмененные показатели. У здоровых лиц ТРГ не стимулирует секрецию СТГ.
Интерпретация результатов. У 80—90 % больных акромегалией наблюдается резкое повышение уровня СТГ, достигающее пика на 15—30-й минуте; наряду с тестом подавления глюкозой эта проба наиболее полезна при обследовании больных с минимальным повышением исходного уровня СТГ. Резко выраженная реакция встречается также у больных с хронической почечной недостаточностью. При голодании, белковокалорической недостаточности питания, нервной анорексии и циррозе печени в отличие от акромегалии реакция запаздывает и достигает пика часто на 45—60-й минуте.
Пробы на подавление секреции СТГ
Проба с введением глюкозы. Этот тест основан на подавлении секреции СТГ, которое происходит в норме в ответ на гипергликемию.
Методика. Проводят стандартный глюкозотолерантный тест (75 г частично гидролизованных углеводов или 100 г глюкозы внутрь); пробы крови для определения СТГ берут до приема глюкозы, а также через 0,5, 1, 2 и 3 ч после приема. Чтобы выявить «феномен отдачи» СТГ часто полезно брать дополнительные пробы крови на 4-м и 5-м часу.
Неизмененные показатели. У здоровых лиц в течение 2 ч уровень СТГ должен снизиться до уровня ниже 2 нг/мл. На 4-м и 5-м часу часто наблюдается «феномен отдачи» и уровень СТГ превышает 7 нг/мл.
Интерпретация результатов. Этот тест используют при обследовании больных с подозрением на активную акромегалию. У больных акромегалией наблюдается отсутствие подавления секреции гормона, недостаточное подавление или даже парадоксальная стимуляция ее; обычное подавление секреции исключает акромегалию. У больных с нервной анорексией на фоне повышенного уровня СТГ глюкоза может лишь частично подавлять его секрецию. Однако через определенный период нормального питания реакция на глюкозу восстанавливается.
ПРОЛАКТИН
Определение исходного уровня
Результаты определения уровня пролактина в плазме в разных лабораториях неодинаковы, что связано с использованием разных методов и стандартов для сравнения. При использовании наиболее очищенного из стандартов (NIH-VLS-2) верхняя граница нормы у мужчин составляет 15 нг/мл, а у женщин — 15—20 нг/мл. У детей содержание пролактина примерно такое же, хотя у новорожденных на протяжении нескольких первых недель жизни оно может достигать 150 нг/мл. Для исключения гиперпролактинемии при скрининге, проводимом с помощью однократных определений, могут потребоваться повторные исследования, так как иногда наблюдается прерывистое усиление секреции гормона. Пролактин в плазме определяется у всех здоровых лиц, хотя в некоторых случаях его содержание близко к границе чувствительности метода определения. Дифференцировать норму и гипопитуитаризм, как правило, невозможно.
Стимуляционные пробы
Стимулы, вызывающие секрецию пролактина, можно разделить на влияющие на гипофиз непосредственно и требующие участия гипоталамуса. Разные реакции на эти стимулы могут способствовать разграничению гипофизарных и гипоталамических расстройств.
ТРГ-проба. ТРГ стимулирует секрецию пролактина путем не посредственно действия на лактотрофы с помощью механизма, связанного с активацией аденилатциклазы.
Методика. Дозы и сроки отбора проб крови указаны в разделе, посвященном
ТТГ.
Неизмененные показатели. У здоровых лиц содержание пролактина не менее чем в 3 раза превышает исходный уровень, причем пик (более 20 нг/мл) регистрируется на 15-й или 30-й минуте. У женщин реакция выше, чем у мужчин.
Интерпретация результатов. Снижение или отсутствие реакции у больных с низким исходным уровнем пролактина указывает на недостаточность резервов гормона и свидетельствует о первичной гипофизарной патологии. Снижение или отсутствие реакции у больных с гиперпролактинемией, по мнению некоторых авторов, указывает на пролактинсекретирующую опухоль. Однако сниженная реакция наблюдается также при гиперпролактинемии, вызываемой лекарственными средствами, при хронической почечной недостаточности и у больных с идиопатической гиперпролактинемией. Кроме того, у некоторых больных с опухолями гипофиза реакция на ТРГ остается в пределах нормы. Таким образом, результаты, полученные при проведении этого теста, не позволяют с какой бы то ни было определенностью дифференцировать больных с пролактинсекретирующими опухолями и больных с другими формами гиперпролактинемии. Хлорпромазиновая (аминазиновая) проба. Секреция пролактина под действием хлорпромазина (аминазина) и других нейролептиков усиливается вследствие блокады дофаминергических рецепторов в ЦНС и гипофизе. Максимальный высвобождающий пролактин эффект наблюдается при использовании доз этих препаратов, которые гораздо ниже применяемых для лечения поведенческих расстройств.
Методика. Хлорпромазин (аминазин) вводят внутримышечно в дозе 25 мг. Пробы крови для определения пролактина берут на 0, 30, 60, 90 и 120-й минуте.
Неизмененные показатели. Уровень пролактина должен по крайней мере в 2—3 раза превысить исходный, причем пик реакции регистрируется на 60—90-й минуте.
Интерпретация результатов. Этот тест был предложен для того, чтобы дифференцировать гипоталамические нарушения от гипофизарных. Однако поскольку дофаминергические рецепторы присутствуют и на самих лактотрофах, эффект антагонистов рецепторов дофамина определяется отчасти прямым их действием на гипофиз. Снижение или отсутствие реакции на хлорпромазин (аминазин) регистрируется не только при гипоталамических нарушениях, но почти у всех больных с пролактинсекретирующими опухолями; поэтому информативность данного теста весьма ограничена.
Риск. Умеренно часто наблюдаются сонливость и гипотензия, но они обычно нерезко выражены и кратковременны. Аналогичное повышение уровня пролактина можно воспроизвести с помощью двух других блокаторов дофаминовых рецепторов — сульпирида (100 мг внутримышечно) или метоклопрамида (10 мг внутрь или внутривенно), которые не вызывают таких нарушений. В настоящее время, однако, эти вещества применяются лишь в исследовательских целях.
Инсулиновая гипогликемия. Механизм, с помощью которого инсулиновая гипогликемия стимулирует секрецию пролактина, неизвестен. Уровень пролактина определяют в те же временные интервалы, что и уровень СТГ. Обычная реакция заключается в повышении уровня гормона на 10 нг/мл или более и наблюдается у 70% здоровых лиц. Снижение или отсутствие реакции наблюдается у больных с опухолями гипофиза и гипопитуитаризмом, но этот тест не имеет дифференциально-диагностического значения.
Пробы на подавление секреции пролактина
В настоящее время подавить секрецию пролактина можно только путем стимуляции дофаминергических рецепторов. Этого можно достичь введением либо самого дофамина, либо его агонистов. Наиболее широко применяемым средством является предшественник дофамина L-ДОФА.