3 курс / Фармакология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

3 СПИД

модействия, в особенности с ритонавиром (Crommentuyn, 2004). При достаточном восстановлении иммунитета вторичную профилактику гистоплазмоза можно прекратить (Goldman, 2004). Начало АРТ и последующее восстановление иммунной системы могут помешать выявлению латентного диссеминированного гистоплазмоза (Nacher, 2006).

Литература

Albrecht H, Stellbrink HJ, Petersen J, et al. Disseminated histoplasmosis in AIDS. Dtsch Med Wschr 1994, 119:657-62.

Crommentuyn KM, Mulder JW, Sparidans RW, et al. Drug-drug interaction between itraconazole and the antiretroviral drug LPV/ritonavir in an HIV-1-infected patient with disseminated histoplasmosis. Clin Infect Dis 2004, 38:e73-5.

Goldman M, Zackin R, Fichtenbaum CJ, et al. Safety of discontinuation of maintenance therapy for disseminated histoplasmosis after immunologic response to antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004, 38:1485-9.

Gutierrez ME, Canton A, Sosa N, et al. Disseminated histoplasmosis in patients with AIDS in panama: a review of 104 cases. Clin Infect Dis 2005;40:1199-202.

Johnson PC, Wheat LJ, Cloud GA, et al. Safety and efficacy of liposomal amphotericin B compared with conventional amphotericin B for induction therapy of histoplasmosis in patients with AIDS. Ann Intern Med 2002, 137: 105-9.

Mora DJ, dos Santos CT, Silva-Vergara ML. Disseminated histoplasmosis in AIDS patients in Uberaba, MG, Brazil. Mycoses 2008;51:136-40.

Nacher M, Sarazin F, El Guedj M, et al. Increased incidence of disseminated histoplasmosis following HAART initiation. J AIDS 2006, 41:46870.

Scheinfeld N. Diffuse ulcerations due to disseminated histoplasmosis in a patient with HIV. J Drugs Dermatol 2003, 2:189-91.

Wheat LJ, Connolly P, Haddad N, et al. Antigen clearance during treatment of disseminated histoplasmosis with itraconazole versus fluconazole in patients with AIDS. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46:248-50.

Wheat LJ, Musial CE, Jenny-Avital E. Diagnosis and management of central nervous system histoplasmosis. Clin Inf Dis 2005, 40:844-52.

Изоспориаз

Isospora belli — повсеместно распространенный кишечный паразит. В Европе изоспориаз встречается редко, но это заболевание является большой проблемой в развивающихся странах, особенно в тропиках и субтропиках (Lagrange-Xelot, 2008). Как и криптоспоридии, у лиц с нормальным иммунитетом изоспора может вызывать эндемические вспышки инфекции. Болезнь протекает по типу умеренного энтерита, хотя в редких случаях возможны очень тяжелая водянистая диарея, боль в животе и тошнота.

У больных с иммунодефицитом возможны хроническая диарея и истощение (обзор: Goodgame, 1996). Лихорадка появляется редко. Хронический изоспориаз с диареей длительностью более 4 недель относится к СПИД-индикаторным заболеваниям. Крупные ооцисты возбудителя можно обнаружить в мазках кала, в том числе окрашенных на кислотоустойчивые бактерии. В крови обычно выявляется эозинофилия (Certad, 2003). Для лечения используют ТМП/СМК в дозе 160/800 мг/сут в течение недели. Ципрофлоксацин менее эффективен (Verdier, 2000). Несмотря на поддерживающую терапию ТМП-СМК, часто наблюдаются рецидивы (LagrangeXelot, 2008).

Литература

Certad G, Arenas-Pinto A, Pocaterra L, et al. Isosporiasis in Venezuelan adults infected with hiv: clinical characterization. Am J Trop Med Hyg 2003, 69:217-22.

Goodgame RW. Understanding intestinal spore-forming protozoa: cryptosporidia, microsporidia, isospora, cyclospora. Ann Int Med 1996,124:429-41

Lagrange-Xelot M, Porcher R, Sarfati C, et al. Isosporiasis in patients with HIV infection in the HAART era in France. HIV Med 2008;9:126-30.

Verdier RI, Fitzgerald DW, Johnson WD Jr, Pape JW. Trimethoprim-sulfamethoxazole compared with ciprofloxacin for treatment and prophylaxis of Isospora belli and Cyclospora cayetanensis infection in HIV-infected patients. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000, 132:885-8.

Кокцидиоидомикоз

Кокцидиоидомикоз (возбудитель — плесневый грибок Coccidioides immitis) эндемичен для Юго-Запада США, поэтому вероятность данной инфекции следует принимать во внимание при обследовании пациентов из этого региона (обзор: Galgiani, 2005; Ampel, 2007). Кроме того, по причине высокого риска заражения необходимо предупреждать персонал лаборатории даже о подозрении на кокцидиоидомикоз у пациента, чьи биологические образцы отправлены на исследование.

После вдыхания спор развивается первичная инфекция в легких (Pappagianis, 1993). Прибли-

390

зительно через 1–3 недели после заражения развиваются симптомы, похожие на симптомы пневмонии — лихорадка, кашель, боль в груди и общее недомогание. При нормальном иммунитете инфекция, несмотря на симптоматическое течение, обычно проходит без осложнений, в редких случаях остаются каверны. Диссеминированный кокцидиоидомикоз, распространяющийся за пределы легких и прикорневых лимфоузлов (например, хронический менингоэнцефалит), встречается практически только у пациентов с выраженным иммунодефицитом, у которых количество лимфоцитов CD4 составляет менее 250 мкл-1 (Ampel, 2007), и относится к СПИД-индикаторным заболеваниям. До наступления эпохи ВААРТ прогноз при этой инфекции был очень неблагоприятный. В группе из 602 больных диссеминированным кокцидиоидомикозом смертность в течение года составила 63% (Jones, 1995).

Эффективны амфотерицин и азолы (Hernandez, 1997), при необходимости их следует комбинировать (Ampel, 2007). Подробные рекомендации по лечению разных форм инфекции (менингит и диссеминированные формы требуют более интенсивного лечения) приведены в публикации Galgiani, 2005. В качестве поддерживающей терапии назначают флуконазол в высокой дозе (400 мг).

В последние годы складывается впечатление, что благодаря АРТ кокцидиоидоз стал встречаться реже, и что поддерживающую терапию можно отменить при количестве лимфоцитов CD4 >250 мкл-1, но только при условии, что инфекция не распространялась за пределы легких. В случаях менингита по-прежнему рекомендуется пожизненная поддерживающая терапия (Woods, 2000; Galgiani, 2005; Ampel, 2007).

Литература

Ampel NM. Coccidioidomycosis in persons infected with HIV-1. Ann N Y Acad Sci 2007;1111:336-42. Galgiani JN, Ampel NM, Blair JE, et al. Coccidioidomycosis. Clin Infect Dis 2005, 41:1217-23.

Hernandez JL, Echevarria S, Garcia-Valtuille A, Mazorra F, Salesa R. Atypical coccidioidomycosis in an AIDS patient successfully treated with fluconazole. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997, 16:592-4.

Pappagianis D. Coccidioidomycosis. Semin Dermatol 1993, 12:301-9.

Woods CW, McRill C, Plikaytis BD, et al. Coccidioidomycosis in HIV-infected persons in Arizona, 1994-1997: incidence, risk factors, and prevention. J Infect Dis 2000, 181:1428-34.

Лейшманиоз (висцеральный)

Лейшманиоз — инфекционное заболевание, которое вызывают 20 видов лейшманий, патогенных для человека. Это простейшие, которые передаются человеку через укусы москитов. По данным ВОЗ, в мире лейшманиозом инфицированы 12 млн. человек; 350 млн человек проживают в эндемичных областях. Ежегодно заболевают до 2 млн человек; почти в двух третях случаев развивается кожная форма лейшманиоза. На юге Европы у ВИЧ-инфицированных часто встречается висцеральный лейшманиоз (кала-азар). В Испании большинство больных висцеральным лейшманиозом составляют ВИЧ-инфицированные (Pintado, 2001). Лейшманиоз не относится к СПИД-индикаторным заболеваниям, хотя оснований для включения его в диагностическое определение СПИДа более чем достаточно.

Обзор 15 случаев лейшманиоза в Германии показал, что у всех пациентов был тяжелый иммунодефицит (как правило, количество лимфоцитов CD4 составляло менее 100 мкл-1). Несколько пациентов в течение нескольких последних лет не были в эндемичных областях (Albrecht, 1998). При поражении костного мозга выявляется почти полная панцитопения, которая у ВИЧ-ин- фицированных может быть особенно тяжелой (Pintado, 2001). Другие симптомы — лихорадка, гепатоспленомегалия и поражения кожи и слизистых. Диагноз обычно устанавливается на основании результатов биопсии костного мозга.

Лечение висцерального лейшманиоза затруднено (обзор: Olliaro, 2005). Соединения пятивалентной сурьмы, такие, как стибоглюконат натрия (Пентостам®) или меглумина антимонат (Глюкантим®) применяются вот уже более 60 лет (стандартная доза: 20 мг/кг в/в или в/м в сутки в течение 28 дней). Однако эти препараты крайне токсичны. Миалгии, артралгии, токсическое действие на сердце и химический панкреатит часто вынуждают отменять препарат.

391

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

3 СПИД

Германская ассоциация тропической медицины рекомендует в качестве препарата первого ряда применять липосомальный амфотерицин B (в дозе 2–5 мг/кг/сут). В рандомизированном исследовании амфотерицин B и меглумина антимонат по эффективности были примерно равны, каждый препарат приводил к ремиссии примерно в двух третях случаев, однако оба препарата вызывали тяжелые побочные эффекты почти у половины больных (нефротоксичность у принимавших амфотерицин B и кардиотоксичность и панкреатит у принимавших меглумина антимонат (Laguna, 1999).

Милтефозин (Impavido®) — новый, перспективный и пока единственный препарат для приема внутрь для лечения лейшманиоза. У него хорошая переносимость и биодоступность при приеме внутрь. Милтефозин представляет собой аналог алкилфосфохолина. Этот препарат изначально разрабатывался для лечения онкологических заболеваний, но оказался эффективным при лейшманиозе. В 2004 году милтефозин был лицензирован в Германии, а в 2005 году компания Zentis получила для него в EMEA статус «лекарства-сироты» (препарата для лечения редких заболеваний). Это означает 10-летнее эксклюзивное право на продвижение препарата на рынке, налоговые льготы и ускоренное рассмотрение заявки на одобрение к применению. Хотя механизм действия милтефозина при лейшманиозе пока непонятен, в III фазе клинических испытаний в Индии была доказана его высокая эффективность (Sundar, 2002). В другом рандомизированном исследовании было показано, что у ВИЧ-инфицированных с лейшманиозом применение милтефозина в дозе 100 мг/сут более безопасно, но, возможно, менее эффективно, чем применение натрия стибоглюконата. На сегодняшний день мы получили хорошие результаты лечения милтефозином у двух больных.

Еще одним препаратом для лечения лейшманиоза может быть паромомицин, препарат из группы аминогликозидов. В рандомизированном, контролируемом открытом исследовании III фазы, проведенном в Индии, было установлено, что лечение висцерального лейшманиоза паромомицином, назначаемым внутримышечно в дозе 11 мг/кг, не менее эффективно, чем лечение амфотерицином В (Sundar, 2007).

Рецидивы возникают часто, примерно у половины больных. По-видимому, с появлением АРТ ситуация изменилась, и это еще один довод в пользу включения висцерального лейшманиоза в диагностическое определение СПИДа (de La Rosa, 2002; Fernandez-Cotarelo, 2003).

Литература

Albrecht H, Sobottka I, Emminger C, et al. Visceral leishmaniasis emerging as an important opportunistic infection in HIV-infected persons living in areas nonendemic for Leishmania donovani. Arch Pathol Lab Med 1996, 120:189-98.

Albrecht H. Leishmaniosis - new perspectives on an underappreciated opportunistic infection. AIDS 1998, 12:2225-6.

de La Rosa R, Pineda JA, Delgado J, et al. Incidence of and risk factors for symptomatic visceral leishmaniasis among HIV type 1-infected patients from Spain in the era of HAART. J Clin Microbiol 2002, 40:762-7.

Fernandez-Cotarelo MJ, Abellan Martinez J, Guerra Vales JM, et al. Effect of highly active antiretroviral therapy on the incidence and clinical manifestations of visceral leishmaniasis in human immunodeficiency virus-infected patients. Clin Infect Dis 2003, 37: 973-7.

Laguna F, Lopez-Velez R, Pulido F, et al. Treatment of visceral leishmaniasis in HIV-infected patients: a randomized trial comparing meglumine antimoniate with amphotericin B. AIDS 1999, 13:1063-9.

Olliaro PL, Guerin PJ, Gerstl S, Haaskjold AA, Rottingen JA, Sundar S. Treatment options for visceral leishmaniasis: a systematic review of clinical studies done in India, 1980-2004. Lancet Infect Dis 2005, 5:763-74.

Pintado V, Martin-Rabadan P, Rivera ML, Moreno S, Bouza E. Visceral leishmaniasis in HIV-infected and non-HIV-infected patients. A comparative study. Medicine (Baltimore) 2001, 80:54-73.

Ritmeijer K, Dejenie A, Assefa Y, et al. A comparison of miltefosine and sodium stibogluconate for treatment of visceral leishmaniasis in an Ethiopian population with high prevalence of HIV infection. Clin Infect Dis 2006, 43:357-64.

Sundar S, Jha TK, Thakur CP, et al. Oral miltefosine for Indian visceral leishmaniasis. N Engl J Med 2002, 347:1739-46.

Sundar S, Jha TK, Thakur CP, Sinha PK, Bhattacharya SK. Injectable paromomycin for Visceral leishmaniasis in India. N Engl J Med 2007;356:2571-81.

Микроспоридиоз

Микроспоридиоз — частая причина диареи у ВИЧ-инфицированных. Микроспоридии — облигатные внутриклеточные паразиты. По крайней мере 4 вида этих микроорганизмов, из которых наибольшее значение имеет Enterocytozoon bieneusi, патогенны для человека.

Даже в Германии микроспоридии раньше входили в число самых частых возбудителей диареи.

392

До наступления эпохи ВААРТ микроспоридии обнаруживались приблизительно у трети всех ВИЧ-инфицированных. В некоторых исследованиях микроспоридии выявляли примерно у двух третей всех ВИЧ-инфицированных с хронической диареей (Sobottka, 1998).

В эпоху АРТ заболеваемость микроспоридиозом существенно снизилась; сейчас он обнаруживается редко. Микроспоридиоз не относится к СПИД-индикаторным заболеваниям, хотя хронический микроспоридиоз встречается почти исключительно у больных с тяжелым иммунодефицитом (с количеством лимфоцитов CD4 менее 50 мкл-1). Диарея может быть очень тяжелой; обычно стул водянистый, но без примеси крови. Характерны боль в животе, тошнота и рвота. Лихорадки практически не бывает. Описаны редкие случаи миозита, кератоконъюнктивита и синусита; инфекции желчных путей развиваются чаще.

Очень важно пользоваться услугами лаборатории, имеющей опыт в диагностике микроспоридиоза. Микроспоридии, как и криптоспоридии, очень мелкие; поэтому, если лаборант их никогда не видел или не был предупрежден о их вероятном наличии (а потому не применял специальную методику окрашивания), то он может их не заметить. Посевы выполняются редко. Наилучшие результаты дает непосредственное выявление возбудителя в кале с помощью специальных методов окрашивания. Специальные требования к транспортировке или подготовке материала отсутствуют.

Для лечения с успехом применяется албендазол (1–2 таблетки по 400 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель), но в некоторых случаях он неэффективен. Возможна устойчивость возбудителя к албендазолу, особенно часто она встречается у Enterocytozoon bieneusi. Есть данные (большей частью из Франции), что в этих случаях хорошие результаты дает фумагиллин (необходимо следить за количеством тромбоцитов, возможна тромбоцитопения), однако этот препарат применялся пока у небольшого числа больных (Molina, 2002). Описаны отдельные случаи (Bicart-See, 2000) применения нитазоксанида (см. раздел о криптоспоридиозе). Опубликованы также положительные результаты симптоматического лечения талидомидом. Однако наилучшие результаты, по-видимому, дает восстановление иммунитета на фоне АРТ (Carr, 1998+2002; Maggi, 2000).

Литература

Bicart-See A, Massip P, Linas MD, Datry A. Successful treatment with nitazoxanide of Enterocytozoon bieneusi microsporidiosis in a patient with AIDS. Antimicrob Agents Chemother 2000, 44:167-8.

Carr A, Cooper DA. Fumagillin for intestinal microsporidiosis. N Engl J Med 2002, 347:1381.

Carr A, Marriott D, Field A, Vasak E, Cooper DA. Treatment of HIV-1 associated microsporidiosis and cryptosporidiosis with combination antiretroviral therapy. Lancet 1998, 351:256-61.

Leder K, Ryan N, Spelman D, Crowe SM. Microsporidial disease in HIV-infected patients: a report of 42 patients and review of the literature. Scand J Infect Dis 1998, 30:331-8.

Maggi P, Larocca AM, Quarto M, et al. Effect of antiretroviral therapy on cryptosporidiosis and microsporidiosis in patients infected with HIV virus type 1. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000, 19:213-7.

Molina JM, Tourneur M, Sarfati C, et al. Fumagillin treatment of intestinal microsporidiosis. N Engl J Med 2002, 346:1963-9.

Sobottka I, Schwartz DA, Schottelius J, et al. Prevalence and clinical significance of intestinal microsporidiosis in HIV-infected patients with and without diarrhea in Germany: a prospective coprodiagnostic study. Clin Infect Dis 1998, 26:475-80.

Nocardia

Нокардии — аэробные бактерии из группы актиномицетов, которые встречаются повсеместно. Для человека патогенны несколько видов нокардий; они вызывают в основном пневмонию, а также системную инфекцию. В 21 из 30 случаев нокардиоза у ВИЧ-инфицированных заболевание началось с поражения легких (Uttamchandani, 1994). Легочный нокардиоз нередко ошибочно принимают за туберкулез. При внелегочной инфекции поражаются кожа, головной мозг, нервы, мышцы и кости. Защиту от нокардий обеспечивает клеточный иммунитет, поэтому у больных с иммунодефицитом риск легочного и системного нокардиоза повышен. Однако у ВИЧ-инфицированных оппортунистический нокардиоз встречается редко, в основном у больных с тяжелым иммунодефицитом (Javaly, 1992; Uttamchandani, 1994). Даже у ВИЧ-инфициро- ванных нокардиоз хорошо поддается лечению сульфаниламидами, в частности сульфадиазином (Pintado, 2003). При подозрении на нокардиоз следует обращаться в лабораторию, обладающую

393

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

3 СПИД

опытом диагностики этого заболевания.

Литература

Javaly K, Horowitz HW, Wormser GP. Nocardiosis in patients with hiv infection. Report of 2 cases and review of the literature. Medicine 1992,71:128-38.

Pintado V, Gomez-Mampaso E, Cobo J, et al. Nocardial infection in patients infected with the HIV. Clin Microbiol Infect 2003, 9:716-20.

Uttamchandani RB, Daikos GL, Reyes RR, et al. Nocardiosis in 30 patients with advanced HIV infection: clinical features and outcome. Clin Infect Dis 1994, 18:348-53.

Инфекция, вызванная Penicillium marneffei

Большинство грибов рода Penicillium для человека не патогенны. Исключение составляет Penicillium marneffei, который вызывает инфекцию у ВИЧ-инфицированных в Юго-Восточной Азии, Китае, Гонконге и в Тайване (Cooper, 2000). В этом регионе инфекция, вызванная Penicillium marneffei, является самой частой грибковой инфекцией у больных СПИДом после криптококкоза, и многие специалисты считают ее СПИД-индикаторной (хотя в классификацию CDC и ВОЗ она не включена).

Клинические проявления включают длительную фебрильную лихорадку, увеличение лимфоузлов, потерю веса, общее недомогание, кашель и кровохарканье, различные поражения кожи и слизистых (по типу контагиозного моллюска), а также повышение активности ферментов печени. Часто выявляется гепатоспленомегалия. Встречаются диссеминированные формы инфекции (Ma, 2005).

Для установления точного диагноза необходимо выявить P. marneffei в биологических образцах (кровь, костный мозг, мокрота) при микроскопии или выделить культуру гриба. Однако получение культуры стандартным методом обычно занимает не менее трех дней. На эндемичных территориях быстро подтвердить диагноз инфекции, вызванной Penicillium marneffei, у ВИЧинфицированных, помогает анализ на галактоманнан (Huang, 2007).

Рандомизированных исследований для сравнения разных методик лечения инфекции, вызванной Penicillium marneffei, не проводилось. Эффективны амфотерицин B, вориконазол и итраконазол (Supparatpinyo, 2007; Ustianowski, 2008).

Для профилактики рецидивов рекомендуется постоянная вторичная профилактика итраконазолом (Supparatpinyo, 1998). Первичная профилактика не рекомендуется даже при длительном пребывании на эндемичных территориях (Chariyalertsak, 2002). Единственный больной, которого мы наблюдали, заболел после нескольких месяцев проживания в Таиланде (Sobottka, 1996).

Литература

Chariyalertsak S, Supparatpinyo K, Sirisanthana T, et al. A controlled trial of itraconazole as primary prophylaxis for systemic fungal infections in patients with advanced HIV infection in Thailand. Clin Infect Dis 2002, 34:277-84.

Huang YT, Hung CC, Liao CH, et al. Detection of circulating galactomannan in serum samples for diagnosis of Penicillium marneffei infection and cryptococcosis among patients infected with HIV. J Clin Microbiol 2007;45:2858-62.

Ma ES, Ho PL. Disseminated Penicillium marneffei infection. Br J Haematol 2005, 130:2.

Sobottka I, Albrecht H, Mack D, et al. Systemic Penicillium marneffei infection in a German AIDS patient. Eur J Clin Mic Inf Dis 1996,15:256-9.

Supparatpinyo K, Perriens J, Nelson KE, Sirisanthana T. A controlled trial of itraconazole to prevent relapse of Penicillium marneffei infection in patients infected with the HIV. N Engl J Med 1998, 339:1739-43.

Supparatpinyo K, Schlamm HT. Voriconazole as therapy for systemic Penicillium marneffei infections in AIDS patients. Am J Trop Med Hyg 2007;77:350-3.

Ustianowski AP, Sieu TP, Day JN. Penicillium marneffei infection in HIV. Curr Opin Infect Dis 2008;21:31-6.

Инфекция, вызванная Rhodococcus

Rhodococcus equi (прежнее название — Corynebacterium equi) — не образующая спор грамположительная бактерия, внутриклеточный паразит, распространенный повсеместно в воздухе, почве и воде. Этот микроорганизм обнаруживается на всех континентах. Сначала Rhodococcus equi был известен как возбудитель заболеваний у молодых лошадей, поэтому в течение полувека представлял интерес только для ветеринаров, однако в последние 20 лет он все чаще и чаще обнаруживается у людей, в основном у больных с тяжелым иммунодефицитом. У таких больных он вызывает тяжелую гранулематозную или абсцедирующую пневмонию, в некоторых слу-

394

чаях — диссеминированную инфекцию. В посевах мокроты эти коринеформные бактерии нередко принимают за представителей нормальной дифтероидной микрофлоры ротовой полости, поэтому инфекция не диагностируется.

Первый случай родококковой инфекции был описан в 1986 г. у больного СПИДом (Samies, 1986). С тех пор было описано еще 78 случаев, основную часть заболевших составляли больные СПИДом с количеством лимфоцитов CD4 менее 50 мкл-1. Основные симптомы — лихорадка, одышка и сухой кашель (Capdevila, 1997). На рентгенограммах часто обнаруживаются кавверны, в основном в верхних долях легких. Лучший способ выявления родококков — посевы мокроты и крови (Torres-Tortosa, 2003).

Эффективны эритромицин, ципрофлоксацин, рифампин и ванкомицин; некоторые из этих препаратов можно комбинировать. Однако заболевание плохо поддается лечению, и полное выздоровление наступает редко (Plum, 1997; Sanz-Moreno, 2002); кроме того, при больших кавернах может потребоваться хирургическое вмешательство.

АРТ существенно улучшает выживаемость больных (Torres-Tortosa, 2003).

Литература

Capdevila JA, Bujan S, Gavalda J, Ferrer A, Pahissa A. Rhodococcus equi pneumonia in patients infected with the HIV. Report of 2 cases and review of the literature. Scand J Infect Dis 1997, 9:535-41.

Marchiori E, Muller NL, de Mendonca RG, et al. Rhodococcus equi pneumonia in AIDS: high-resolution CT findings in five patients. Br J Radiol 2005, 78:783-6.

Plum G, Fätkenheuer G, Hartmann P, et al. Secondary prophylaxis of Rhodococcus equi pneumonia in HIV infection: breakthrough despite rifampicin/erythromycin suppressive therapy. Clin Microbiol Infect 1997, 3:141-143.

Samies JH, Hathaway BN, Echols RM, et al. Lung abscess due to Corynebacterium equi: report of the first case in a patient with AIDS. Am J Med 1986, 80:685–688.

Sanz-Moreno J, Flores-Segovia J, Olmedilla-Arregui G, et al. Rhodococcus equi pneumonia: HAART helps but does not cure lung infection. AIDS 2002, 16:509-11.

Torres-Tortosa M, Arrizabalaga J, Villanueva JL, et al. Prognosis and clinical evaluation of infection caused by Rhodococcus equi in HIV-in- fected patients: a multicenter study of 67 cases. Chest 2003, 123:1970-6.

Болезнь Чагаса (Шагаса)

Возбудитель болезни Чагаса — простейшее Trypanosoma cruzi. Переносчиками инфекции являются триатомовые клопы (клопы-убийцы), обитающие почти исключительно на американском континенте. Человек заражается при попадании фекалий клопов на поврежденную кожу и слизистые. Болезнь Чагаса — самая частая причина кардиомиопатии в Южной Америке.

ВИЧ-инфицированные болеют чаще, и у них отмечается более высокий уровень паразитемии (Sartori, 2002). По-видимому, это обусловлено тем, что в специфическом иммунном ответе на трипаносом основную роль играет клеточный иммунитет. Кроме того, у ВИЧ-инфицированных чаще развивается менингоэнцефалит, который обычно протекает тяжело и по рентгенологическим изменениям не отличим от церебрального токсоплазмоза и первичной лимфомы ЦНС. У ВИЧ-инфицированных из Южной Америки болезнь Чагаса необходимо включать в дифференциальный диагноз (Silva, 1999; Cordova, 2008). По возможности необходимо выполнять люмбальную пункцию, поскольку это помогает быстро установить точный диагноз. Однако лечение (в частности бензнидазолом) редко бывает успешным, и смертность от этого заболевания высока (Sartori, 2007; Cordova, 2008).

Литература

Cordova E, Boschi A, Ambrosioni J, Cudos C, Corti M. Reactivation of Chagas disease with central nervous system involvement in HIV-in- fected patients in Argentina, 1992-2007. Int J Infect Dis 2008

Silva N, O’Bryan L, Medeiros E, et al. Trypanosoma cruzi meningoencephalitis in HIV-infected patients. J AIDS Hum Retrovirol 1999, 20:342- 9.

Sartori AM, Neto JE, Nunes EV, et al. Trypanosoma cruzi parasitemia in chronic Chagas disease: comparison between HIV-positive and HIV-negative patients. J Infect Dis 2002, 186:872-5.

Sartori AM, Ibrahim KY, Nunes Westphalen EV, et al. Manifestations of Chagas disease (American trypanosomiasis) in patients with HIV/AIDS. Ann Trop Med Parasitol 2007;101:31-50.

395

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

3 СПИД

12. Саркома Капоши

Кристиан Хоффман, Стефан Эссер

Саркома Капоши (СК) — наиболее частая злокачественная опухоль у пациентов с ВИЧ-ин- фекцией. Первые клинические случаи одновременного развития саркомы Капоши и пневмоцистной пневмонии у молодых МСМ в 1981 году привели к появлению первого описания СПИДа. Это заболевание названо в честь венгерского дерматолога Морица Капоши, который впервые описал «классическую» форму саркомы Капоши более 100 лет назад. Классический вариант саркомы Капоши развивается у в остальном здоровых пожилых людей, которые родом из Восточно-Средиземноморского региона. При классическом варианте элементы СК располагаются чаще всего только на коже нижних конечностей, что позволяет без труда отличить ее от ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши, которой посвящена эта глава.

В отличие от классического варианта, элементы ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши могут появляться на любом участке кожи и слизистых оболочек. В патологический процесс могут вовлекаться лимфатические узлы и внутренние органы, в том числе желудок, кишечник, легкие и печень. Течение ВИЧ-ассоциированной СК может быть очень разным — от стабильного, когда выявляются мелкие элементы, не изменяющиеся годами, до чрезвычайно агрессивного, которое может привести к смерти пациента через несколько месяцев.

По сравнению с 1980-ми годами и началом 1990-х годов, когда СК входила в число самых распространенных СПИД-индикаторных заболеваний, сейчас распространенность СК относительно низкая (Francesci, 2008). Во Франции заболеваемость за период с 1994 по 1999 год существенно снизилась — больше чем в 10 раз всего за 5 лет (Grabar; 2006). Кроме того, с появлением антиретровирусной терапии изменилось клиническое течение СК. Устойчивые к лечению формы с агрессивным злокачественным течением, часто приводящие к смерти больного, сегодня встречаются редко.

Патогенез

Гистогенез саркомы Капоши неясен. Специалисты пока не пришли к единому мнению о происхождении веретенообразных клеток, из которых состоят элементы саркомы Капоши. Результаты последних исследований позволили предположить, что веретенообразные клетки происходят из эндотелия лимфатических сосудов (Dupin, 2006). С 1994 года известно, что развитие СК связано с инфицированием вирусом герпеса человека 8-го типа (ВГЧ-8) или герпесвирусом, ассоциированным с саркомой Капоши. ВГЧ-8 всегда обнаруживается в опухолевой ткани, и уровень вирусной нагрузки ВГЧ-8 в плазме крови довольно хорошо коррелирует со скоростью прогрессирования СК (Laney, 2007). ВГЧ-8 передается в основном со слюной (SWOT, 2000), но также может передаваться половым путем, вертикальным путем (от матери плоду) и при переливании крови (Pica, 2008). В некоторых регионах, особенно в Италии и Центральной Африке, ВГЧ-8 инфицировано до 50% жителей. Точная роль ВГЧ-8 в патогенезе СК неясна. У носителей ВГЧ-8 необязательно развивается СК. Определенную роль могут играть взаимодействие ВГЧ- 8 с другими вирусами, особенно с вирусом ВИЧ-1 (Aoki, 2004) и, возможно, также с другими вирусами, в том числе ВГЧ-6 и ВПГ-1, нарушение каскадов передачи сигнала, увеличение продукции факторов роста, а также дисбаланс цитокинов (McCormack, 2005).

Среди ВИЧ-инфицированных СК развивается преимущественно у МСМ; у ВИЧ-инфициро- ванных женщин, детей и больных гемофилией СК возникает редко. Иммунодефицит и (или) низкое количество лимфоцитов CD4 служит пусковым фактором для появления и дальнейшего прогрессирования СК. Однако для развития СК наличие тяжелого иммунодефицита совсем необязательно. СК принадлежит к числу нескольких СПИД-индикаторных заболеваний, которые могут возникать у пациентов с относительно сохранным иммунным статусом. Приблизительно у 29% всех пациентов, принимавших участие в исследованиях саркомы Капоши

(США, 1996–2007 гг.), количество лимфоцитов CD4 превышало 300 мкл-1, а вирусная нагрузка ВИЧ была ниже порога определения (Krown, 2008). В одном исследовании было установлено, что скорость прогрессирования заболевания сильнее коррелировала с уровнем активации лимфоцитов CD8, чем с количеством лимфоцитов CD4 (Stebbing, 2006). Кроме того, СК может развиваться всего через несколько недель или месяцев после начала АРТ. Возникновение СК как проявления ВСВИС свидетельствует о том, что восстановления ВГЧ-8-специфического иммунного ответа и снижения виремии ВИЧ и ВГЧ-8 на фоне АРТ, возможно, недостаточно для профилактики развития СК у всех ВИЧ-инфицированных пациентов.

Клинические проявления

У ВИЧ-ассоциированной СК нет излюбленных мест локализации. Элементы могут появляться на любом участке кожи, а также на слизистых оболочках ротовой полости, половых органов и на конъюнктиве глаз. Заболевание, как правило, начинается с бессимптомного появления нескольких пурпурных (красно-фиолетовых) пятен или узелков. Элементы склонны распространяться вдоль линий Лангера (линий максимальной растяжимости кожи, соответствующих расположению пучков коллагеновых волокон). Как уже говорилось, дальнейшее развитие заболевания может быть разным. У одних больных узлы и пятна не меняются годами, у других — стремительно, за несколько недель, разрастаются и распространяются. Быстрый рост очагов опухоли нередко вызывает боль, а кожа вокруг очага в результате кровоизлияний становится желто-зеленого цвета. В центре разросшейся опухоли часто формируется очаг некроза с изъязвлением. Опухолевые узлы легко кровоточат. Бляшки и узлы часто сливаются, что может сопровождаться сильнейшим отеком, обусловленным лимфостазом. В полости рта очаги часто локализуются на твердом небе. Вначале появляется фиолетовая эритема, затем на ее месте образуются склонные к изъязвлению бляшки или узлы. Очаги СК возникают и на наружных половых органах, в том числе на крайней плоти и головке полового члена.

Разрешение очагов СК проявляется не только уменьшением их размеров, но и изменением цвета — с темного на ярко-красный. Однако некоторые изменения могут оставаться пожизненно. На месте разрешившихся очагов саркомы Капоши часто остается серо-коричневая или светло-коричневая гиперпигментация. Она обусловлена отложениями гемосидерина и, возможно, повышением активности меланоцитов на фоне воспалительного процесса. Лимфедема также может сохраняться годами.

Диагностика

Диагноз кожной формы СК обычно устанавливается по клинической картине и внешнему виду элементов. Однако во всех сомнительных случаях рекомендуется выполнить биопсию (инцизионную или эксцизионную) для гистологического подтверждения диагноза. Дифференциальную диагностику проводят с другими злокачественными опухолями (кожной лимфомой и ангиосаркомой), а также инфекционными заболеваниями (например, сифилисом и бактериальным ангиоматозом). При гистологическом исследовании обнаруживаются веретенообразные клетки и просветы новообразованных сосудов, выстланных атипичными эндотелиальными клетками. Часто обнаруживаются экстравазально лежащие эритроциты, гемосидерин и фиброз.

При обследовании любого больного с СК рекомендуется установить стадию заболевания, проведя ряд исследований.

1.Полный врачебный осмотр (осмотреть слизистые оболочки полости рта и половых органов!).

2.Ультразвуковое исследование брюшной полости.

3.Гастродуоденоскопия и колоноскопия (обе процедуры обязательны при обнаружении очагов на слизистых оболочках).

4.Рентгенография грудной клетки (для исключения легочной СК).

3 12. Саркома Капоши

3 СПИД

Лечение

Если диагноз саркомы Капоши установлен у ВИЧ-инфицированного пациента, который еще не получал антиретровирусные препараты, необходимо начать АРТ. Всем пациентам, получающим АРТ, которая не обеспечивает полное подавление вирусной нагрузки, необходимо оптимизировать схему АРТ. Необходимо прилагать все усилия, чтобы обеспечить непрерывность АРТ (Silverberg, 2007). При снижении вирусной нагрузки ВИЧ в плазме крови и с началом восстановления иммунной системы во многих случаях очаги СК перестают расти или даже полностью разрешаются без специфического лечения. В одном итальянском исследовании, включавшем (последовательно) 22 пациента с саркомой Капоши, ранее не получавших АРТ, общая частота клинического ответа саркомы Капоши на АРТ составила 91%: у 18 пациентов был достигнут полный клинический ответ (полное разрешение элементов СК), у двух пациентов — частичный ответ (частичное разрешение элементов СК), а еще у двух пациентов наблюдалось прогрессирование СК. Клинический ответ был стабильным у всех 18 пациентов (Cattelan, 2005).

Клиницисты давно отмечали, что на фоне АРТ с ингибитором протеазы саркома Капоши часто проходит даже в отсутствие существенного восстановления иммунной системы. Этому наблюдению найдено обоснование: установлено, что ИП индинавир и саквинавир оказывают прямое антипролиферативное действие (Sgadari, 2002). Однако конкретных рекомендаций по выбору схемы АРТ не существует, поскольку схемы с ННИОТ также эффективны в отношении регрессии очагов СК (Grabar, 2006; Martinez, 2006).

АРТ как единственный метод лечения рекомендуется не всем пациентам. При быстро прогрессирующем или симптоматическом течении, а также при поражении внутренних органов, рекомендуется сочетать АРТ с химиотерапией цитостатиками. Дальше приводится краткий обзор современных методов химиотерапии.

Химиотерапия. Показаниями к проведению химиотерапии служат быстро прогрессирующее течение СК, поражение внутренних органов, лимфедема, персистирующие очаги СК на фоне АРТ и, в особенности, развитие СК на фоне ВСВИС. Пегилированный липосомальный доксорубицина гидрохлорид (Келикс®) в дозе 20 мг/м2 поверхности тела служит препаратом выбора (Di Trolio, 2006). Он заменил устаревшие схемы лечения, в том числе схему ABV (комбинацию адриамицина, блеомицина и винкристина. При применении препарата Келикс® стало возможным достичь полной ремиссии в 80% случаев (Lichterfeld, 2005). Инфузии препарата в течение 30–60 минут каждые 2–3 недели можно проводить амбулаторно. Препарат обычно хорошо переносится. В назначении противорвотных препаратов необходимости не возникает. Обычно для достижения хорошего клинического ответа достаточно 6–8 введений препарата (циклов). Рецидивы при терапии Келиксом® возникают редко и, если возникают, то в течение первого года (Martin Carbonero, 2008). Необходимо помнить о токсическом действии доксорубицина на костный мозг и сердце. Хотя кардиотоксичность наблюдается редко и возникает только при кумулятивных дозах выше 450 мг, рекомендуется выполнить эхокардиографию (фракция выброса?) перед началом лечения и контрольную ЭХО-КГ через 6 циклов химиотерапии. Еще один важный побочный эффект Келикса® — ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ), при котором на кистях и стопах появляется болезненная эритема (Lorusso, 2007). Частота возникновения ЛПЭ выше при применении Келикса®, чем при применении обычного доксорубицина.

Помимо доксорубицина при саркоме Капоши также эффективен паклитаксел (Таксол®) (Tulpule, 2002; Dhillon, 2005; Stebbing, 2006). Однако паклитаксел токсичнее для костного мозга и почти всегда вызывает полную алопецию (выпадение волос), часто уже после первого введения (необходимо предупреждать об этом пациентов!). Паклитаксел следует назначать только в случаях, когда наблюдается прогрессирование очагов СК на фоне лечения Келиксом® или в случаях, когда Келикс® недоступен. В нескольких неконтролируемых исследованиях была установлена также эффективность доцетаксела (Таксотера®) (Autier, 2005; Lim, 2005). Необходимо отметить, что таксаны могут вступать в значимые лекарственные взаимодействия с антиретровирусными препаратами (Bundow, 2004).

Кроме таксанов, для лечения рефрактерной к доксорубицину СК могут применяться этопозид

внутрь (Evans, 2002), иринотекан (Vaccher, 2005) и химиотерапевтическая схема ABV, которая уже упоминалась раньше.

Иммунотерапия. Приемлемая частота ремиссий достигалась также при лечении интерферонами. Однако при лечении интерферонами частота клинических ответов, по-видимому, все-таки несколько ниже, чем при применении пегилированного липосомального доксорубицина (Kreuter, 2005). Механизм действия интерферонов при СК до конца неясен. Помимо иммуномодулирующего действия, интерфероны, возможно, индуцируют апоптоз в клетках СК. Важно отметить, что эффективность зависит от иммунного статуса. У пациентов с количеством лимфоцитов CD4 >400 мкл-1 частота ремиссий на фоне интерферонотерапии превышает 45%, в то время как у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 <200 мкл-1 она составляет всего 7%. Возможно, существуют дополнительные прогностические факторы, определяющие ответ на интерферонотерапию, например, эндогенные уровни интерферонов, которые повышаются на поздних стадиях ВИЧ-инфекции.

В настоящее время стандартизованных схем лечения саркомы Капоши интерферонами не существует. Однако в силу выраженного побочного действия высокие дозы (до 30 млн МЕ/сут) используют редко. Как правило, интерфероны назначают в дозе 3–6 млн МЕ/сут подкожно. С наступлением ремиссии (прекращение роста опухолевых узлов, уплощение узлов, исчезновение пурпурной окраски очагов, изменение цвета на коричневатый) интерфероны начинают вводить 3 раза в неделю. Ожидать полной ремиссии следует не ранее, чем через 6–8 недель лечения (зачастую она наступает гораздо позже). Пока нет достаточного количества данных по применению пегилированного интерферона для лечения СК у ВИЧ-инфицированных. Пегилированный интерферон успешно применялся для лечения классического варианта СК (Thoma-Greber, 2002) в дозе 50 мкг один раз в неделю подкожно. Необходимы дальнейшие исследования для того, чтобы установить оптимальный режим применения пегилированного интерферона у ВИЧ-инфицированных (возможно, потребуется увеличение дозы или укорочение интервалов между введениями). Уже было опубликовано несколько вдохновляющих сообщений об успешном опыте применения пегилированного интерферона у больных СПИДом (Van der Ende, 2007; Ueno, 2007; Di Lorenzo, 2008).

Местное лечение. Преимуществами являются хорошая переносимость и меньшая стоимость. В

Таблица 12.1. Специфическая терапия саркомы Капоши при неэффективности АРТ

зависимости от размера и локализации очагов применяют маскировку средствами декоративной косметики, криохирургию, введение в очаги СК производных алкалоидов барвинка, блеомицина или интерферонов, лучевую терапию мягким рентгеновским излучением, лучевую терапию пучком ускоренных электронов, фракционированную лучевую терапию с использованием кобальта-60, имиквимод (Celestin Schartz, 2008). Для лечения лимфедемы при

3 12. Саркома Капоши