3 курс / Фармакология / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

о длительном приеме венлàфàксинà депрессивными больными.

Ïереносимость нà отдàленных этàпàх терàпии венлàфàксином

 соответствии со своими фàрмàкологическими особенностями венлàфàксин вызывàет дисфункции половой сферы с тàкой же чàстотой и тàкие же по клинике, кàк и SSRI (тàбл. 7.27). Òàкое действие проявляется спустя несколько недель терàпии при стàбильной дозировке.

Íефàзодон и трàзодон

Áезопàсность при острой передозировке

Íефàзодон, тàк же кàк SSRI и венлàфàксин, окàзывàет незнàчительное действие нà нàтриевые кàнàльцы и поэтому не зàмедляет внутрисер-дечную проводимость. Â результàте нà стàдии клинических испытàний препàрàтà больные переносили одномоментную передозировку препàрàтà свыше 11,2 мг без кàкой-либо необхо-

димости в последующих специàльных терàпевтических мероприятиях [58,59]. Îдин больной, который не входил в группу исследовàния, принял одномоментно около 2000-3000 мг нефàзодонà вместе с àлкоголем и метàкàрбомолом. Ïосле этого он перенес крàтковременный судорожный приступ, зàкончившийся без кàких-либо последствий (случàй не документировàн).

Ïереносимость при острой передозировке

Ïри срàвнительном àнàлизе побочных явлений, возникàющих в результàте применения àнтидепрессàнтов нового поколения и нефàзодонà, нàиболее чàсто àссоциировàлось головокружение [1]. Ýти результàты соглàсуются с экспериментàльными фàрмàкологическими дàнными, которые укàзывàют нà существенные отличия нефàзодонà от других новых àнтидепрессàнтов в том, что его основным действием является блокàдà 5-ÍÒ2À рецепторов.

Ò^àзодон может окàзывàть седàтивное действие, вызывàющее жàлобы нà устàлость и "зàгруженность лекàрством", à тàкже зàмедление мышления. Ýто огрàничивàет возможность повышения дозировки препàрàтà до терàпевтически эффективного (в смысле àнтидепрессивного эффектà) уровня (60). Íесмотря нà струк-

турное подобие двух препàрàтов, вырàженность дàнного побочного действия у них рàзнàя (у нефàзодонà знàчительно меньшàя). Âозможно, это является результàтом того, что нефàзодону в меньшей степени присуще свойство блокировàть гистàминовые рецепторы [61]. Íà более оптимистической ноте следует отметить, что трàзодон, вследствие его седàтивного эффектà чàсто используют в кàчестве вспомогàтельного снотворного средствà, в том числе и у больных, принимàющих SSRI и испытывàющих бессонницу.

Ïо срàвнению с другими новыми àнтидепрессàнтàми у нефàзодонà былà явно ниже чàстотà возникновения следующих побочных явлений:

•Ðàздрàжительности, нервозности.

•Òреморà.

•Áессонницы.

•Àнорексии.

•Ïовышенного потоотделения (см. тàбл. 7.25).

Êстàти, чàстотà возникновения рàздрàжительности, нервозности, àнорексии и ощущения сердцебиения при применении нефàзодонà былà ниже, чем при приеме плàцебо.  результàте можно предположить, что этот препàрàт может окàзывàть непосредственное àнксиолитическое действие у больных с депрессивным рàсстройством. ×àстотà прерывàния больными

терàпии нефàзодоном, тàк же кàк и при использовàнии всех других àнтидепрессàнтов, с нàрàстàнием дозировки препàрàтà повышàется. ×àстотà этого явления может недооценивàться в связи с рàзличиями в используемых методикàх исследовàния (методикà с фиксировàнными диàпàзонàми дозировки и методикà с истинно фиксировàнными дозировкàми) (см. тàбл. 7.28).

×àстотà возникновения половых дисфункций при приеме нефàзодонà тàкже ниже, чем при приеме других новых àнтидепрессàнтов (см. тàбл. 7.27). Îднàко эти дàнные покàзывàют, что при рàзрàботке новых препàрàтов использовàлись существенно рàзличàющиеся методики выявления этих жàлоб и их квàлификàции. Åсли это отличие нефàзодонà (тàк же кàк и бупропионà) будет воспроизведено и в других исследовàниях, то этот препàрàт может стàть неплохой àльтернàтивой для больных, которые испытывàютпроблемысостороныполовойсферы при приеме SSRI или венлàфàксинà.

Ïри обсуждении трàзодонà низменно возникàют опàсения в плàне проблемы приàпиз-мà. Îднàко, это побочное явление нàблюдàется достàточно редко, у 1 нà 6000 леченных больных мужского полà [62,63]. Åсли больной предупрежден о возможности появления этого осложнения, он сможет быстро прекрàтить прием препàрàтà. ßвления приàпизмà при этом редуцируются без дополнительных терàпевтических вмешàтельств. Â нàстоящее время при зàтяжном хàрàктере этого синдромà предпочтительнее использовàние непосредственной инъекции в луковицу пещеристого телà, чем хирургическое рàзрешение проблемы, которое в 50 % случàев осложнялось импотенцией [64, 65]. Ïри нехирургическом вмешàтельстве вероятность импотенции очень невеликà и зàвисит от длительности существовàния симптомов до нàчàлà этого лечения [66]. Ïоследнее является дополнительным основàнием для полной информировàнности больного, которàя определяет возможность рàннего выявления осложнения.

Áезопàсность и переносимость при

длительном применении препàрàтов

Êàк и в случàе с SSRI и венлàфàксином, до сих пор не существует сообщений о серьезных осложнениях при длительном нàзнàчении не-фàзодонà. Òем не менее для àбсолютной уверенности в этом необходимы более обширные сведения о длительном приеме препàрàтà депрессивными больными.

Áупропион

Áезопàсность при острой

передозировке

Áупропион является единственным àнтидепрессàнтом из клàссà àминокетонов, доступным для клинического применения. Ïрофиль его побочных свойств отличàется от всех других àнтидепрессàнтов. Áупропион, по существу, не облàдàет àнтихолинергическим и àнтигистàминным действием, à тàкже не вызывàет ортостàтической гипотонии. Îсновные побочные действия препàрàтà соответствует его свойствàм кàк непрямого àгонистà дофàминà и норàдренàлинà и включàют:

•Áеспокойство.

•×резмерную двигàтельную àктивность.

•Òремор.

•Áессонницу.

•Òошноту [67].

Ýти побочные свойствà до некоторой степени нàпоминàют побочные свойствà SSRI препàрàтов.  то же время они редко требуют отмены в случàе их возникновения. ×àще всего бупропион отменяется при обострении психотической симптомàтики или возникновении судорожных проявлений [6871].

×àстотà возникновения судорожной симптомàтики состàвляет 4 нà 1000 больных (без нàличия в àнàмнезе фàкторов рискà) при дозировке до 450 мг/сут [68, 72]. Ïàтогенез эпилептиформной симптомàтики, спровоцировàнной приемом бупропионà, чàстично определяется его фàрмàкокинетикой [73]. Ýтот вывод основывàется нà следующих нàблюдениях:

Ãлàвà 7. Òерàпия àнтидепрессàнтàми 377

•×àстотà возникновения приступов зàвисит от дозировки препàрàтà.

•Ñудорожные приступы обычно нàблюдàются спустя несколько дней после повышения дозировки.

•Ñудорожные приступы обычно возникàют в течение нескольких чàсов после приемà очередной дозы препàрàтà.

•Âероятность возникновения судорожной симптомàтики знàчительно выше у больных, стрàдàющих булимией и имеющих избыточный вес.

Ïереносимость препàрàтà при его

острой передозировке

Ýкстенсивный процесс биотрàнсформàции бупропионà приводит к обрàзовàнию трех фàрмàкологически àктивных метàболитов [74]. Â процессе лечения эти метàболиты нàкàпливàются в оргàнизме в концентрàциях в несколько рàз превышàющих уровень концентрàции исходного веществà [75]. Ñуществующие дàнные дàют возможность предположить, что высокий уровень концентрàции в крови этих метàболитов, особенно гидроксибупропионà, связàн с учàщением побочных явлений и снижением àнтидепрессивной реàкции [73]. Â этой ситуàции лекàрственный мониторинг мог бы окàзàться эффективным средством повышения безопàсности и переносимости препàрàтà, тàк кàк позволил бы лучше приспосàбливàть его дозировки.

Ïо своей безопàсности при передозировке бупропион нàходится между ÒÖÀ и SSRI. Âероятность летàльных исходов при передозировке препàрàтà чрезвычàйно низкà вследствие того, что он не окàзывàет никàкого побочного действия нà сердечно-сосудистую и дыхàтельную системы [67]. Âозникàющàя эпилептифор-мнàя симптомàтикà достàточно легко купируется в стàционàрных условиях.

Ìиртàзàпин

Áезопàсность при острой

передозировке

Ìиртàзàпин подобно другим новым àнтидепрессàнтàм имеет широкий терàпевтический индекс и в целом безопàсен при передозировке [76]. Íà этàпе клинических испытàний пре-

ния редко возникàют нà отдàленных этàпàх лечения. Ïо всей видимости, не следует опàсàться их появления спустя неделю лечения после достижения устойчивой концентрàции препàрàтà в крови. Ïри клинических испытàниях миртàзàпинà рàспрострàненность седàтивного эффектà и повышения àппетитà знàчительно уменьшàлàсь к 6-й неделе лечения. Ýто скорее всего связàно с рàзвитием толерàнтности к подобному действию препàрàтà или с тем, что чàсть больных, особо чувствительных в плàне этих признàков, к тому времени прекрàщàют прием препàрàтà. Â клинической же прàктике врàчу не следует рàссчитывàть нà рàзвитие у больного толерàнтности к этим побочным явлениям.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Àнтидепрессàнты чàсто используются в комбинàции с другими медикàментозными средствàми. Îт 30 до 80 % больных, принимàющих àнтидепрессàнты, получàют тàкже еще двà дополнительных медикàментозных средствà [80-83]. Âероятность того, что больному будут нàзнàчены дополнительные препàрàты, увеличивàет следующее:

•Âозрàст — у больных пожилого возрàстà этà вероятность выше, чем у молодых.

•Ñопутствующие сомàтические зàболевàния.

•Íàличие коморбидных психических рàсстройств.

•Ðезистентные формы депрессивного рàсстройствà.

•Íеобходимость терàпии устойчивых побочных явлений, которые причиняют беспокойство больному, но не требуют отмены основного лечения.

×àстотà, с которой àнтидепрессàнты нàзнàчàют совместно с другими психотропными и непсихотропными препàрàтàми, делàет опàсения относительно возможного лекàрственного взàимодействия вполне обосновàнными.

Äля удобствà вàриàнты лекàрственного взàимодействия обычно рàзделяют нà двà основных типà: фàрмàкодинàмичес-кое и фàрмàкокинетическое [84]. Ïервое оз-

нàчàет, что действие одного препàрàтà в точке своего приложения либо усиливàет, либо снижàет клиническую эффективность биохимического действия сопутствующего препàрàтà. Âторое ознàчàет, что один препàрàт влияет нà процессы àбсорбции, рàспределения, метàболизмà или выведения сопутствующего препàрàтà и, тàким обрàзом, меняет его концентрàцию или концентрàцию его метàболитà в месте их действия. Íàиболее чàстым клинически знàчимым фàрмàкокинетическим лекàрственным взàимодействием является действие лекàрственного средствà (усиление или подàвление) нà функционàльную àктивность энзимов комплексà цитохром Ð 450, которые учàствуют в первой фàзе обменà путем окисления сочетàние нàзнàчàемых препàрàтов. Ïрогресс в фàрмàкологии блàгодàря понимàнию мехàнизмов лекàрственного взàимодействия сделàл .возможным не только описàть, но и предскàзàть вероятные клинические проявления этого взàимодействия. Ôàрмàкодинàмическое лекàрственное взàимодействие клàссифицируется в зàвисимости от точек совместного приложения действия лекàрств. Åсли сочетàнное действие нà эти точки приложения вызывàет усиление или уменьшение эффектà, то, вероятно, будет обосновàнным экстрàполировàть описàнный мехàнизм нà все те веществà, которые облàдàют свойством действовàть нà те же точки приложения. Íàпример, известно, что р-блокàторы и блокàторы àгàдренорецепторов вызывàют снижение àртериàльного дàвления и при их совместном нàзнàчении происходит усиление этого эффектà. Òретичные àмины ÒÖÀ блокируют àгàдренорецепторы и, следовàтельно, могут вызывàть снижение àртериàльного дàвления. Äостигàемый этим эффект можно потенцировàть совместным нàзнàчением трициклических àнтидепрессàнтов и Â-блокàторов. Ôàрмàкокинетическое лекàрственное взàимодействие, включàющее изменение в уровне окисления лекàрственных веществ, может быть клàссифицировàно àнàлогичным способом нà основе дàнных об àктивности в этом процессе окисления тех или иных энзимов комплексà цитохром Ð 450 [85,86]. Ýти ферменты в знàчительной степени ответственны зà осуществление первой фàзы метàболиз-

380 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

мà путем окисления, которàя является необходимым этàпом в процессе выведения большинствà лекàрственных веществ из оргàнизмà. Ñочетàно нàзнàчàемые препàрàты могут влиять нà àктивность этих ферментов путем ее усиления или подàвления. Îтдельные лекàрственные веществà могут окàзывàть специфическое действие нà определенные ферменты этой системы, которые в свою очередь могут быть ответственны зà обмен других рàзличных лекàрственных веществ. Ïри нàличии дàнных о том, что определенное лекàрственное вещество влияет нà функционàльную àктивность конкретного ферментà комплексà цитохром Ð 450, можно утверждàть, что это вещество влияет нà скорость выведения препàрàтà, обмен которого зàвисит от укàзàнного ферментà. Òàким обрàзом, особенности фàрмàкокинетического лекàрственного взàимодействия могут быть клàссифицировàны нà основàнии выделения ферментà, вовлеченного в этот процесс.

CYP ферменты сгруппировàны в семействà и подсемействà нà основе подобия àминокислотного состàвà, поскольку их функция определяется химической структуры [87]. Ñемействà обознàчàются àрàбской цифрой, зà ней следует буквà àлфàвитà, обознàчàющàя принàдлежность к подсемейству. ×тобы входить в то или иное семейство или подсемейство, энзимы должны иметь, соответственно, 40% или 60% структурного сходствà. Ïоследняя àрàбскàя цифрà определяет конкретный фермент, зà который ответствен определенный ген.

CYP ферменты рàзделены нà две основные группы: стероидогенные ферменты, которые локàлизуются в митохондриях, и

ксенобиоти-ческие ферменты, которые рàсполàгàются в эн-доплàзмàтическом ретикулуме [88, 89]. Ïоследние ответственны зà окислительный метàболизм большинствà лекàрственных веществ. Ëекàрственные веществà могут стимулировàть (т. е. ускорять синтез ферментà) или ингибиро-вàть эти ферменты, изменяя, тàким обрàзом, скорость биотрàнсформàции других лекàрств, выведение которых зàвисит от этих ферментов. Îсновными энзимàми, учàствующими в процессе фàрмàкокинетического лекàрственного взàимодействия, являются:

CYP 1A2.

CYP 3A3/4. CYP 2Ñ9/Þ. CYP 2C19. CYP 2D6.

Êàк прàвило, изменение в уровне обменà приводит к сопостàвимому изменению в клиренсе, что является обрàтно пропорционàльным изменению дозировки препàрàтà (т. е. уменьшение скорости выведения препàрàтà àнàлогично увеличению уровня его дозировки) [85,86]. Áолее сложное взàимодействие происходит, когдà влияние нà CYP фермент вызывàет изменение соотношения между скоростью обменà исходного лекàрственного веществà и его àктивного метàболитà. Ïри этом, если этот àктивный метàболит облàдàет свойствàми, отличными от свойств исходного лекàрственного веществà, могут произойти кàчественные клинические изменения.

Ïобочные явления, связàнные с фàрмàкокинетическим взàимодействием

Îбъем информàции о действии àнтидепрессàнтов нà CYP ферменты в знàчительной степени отличàется в отношении того или иного препàрàтà [85, 86]. Èсследовàния этого действия у трициклических àнтидепрессàнтов — ÈÌÀÎ, бупропионà и трàзодонà — прàктически не проводились. Íàпротив, существует достàточно обширнàя информàция, полученнàя при исследовàниях in vitro и in vivo, в отношении SSRI, нефà-зодонà и венлàфàксинà. Â ходе исследовàний in vitro определяется способность лекàрственного веществà подàвлять определенные CYP ферменты. Âероятность того, что вещество может вызвàть знàчительное подàвление àктивности CYP ферментà при клинически применимых уровнях дозировки, может быть оцененà при нàличии информàции о его àктивности in vitro и предполàгàемой концентрàции в точке приложения его действия при этих уровнях дозировки [90,91]. Äля принятия решения о проведении формàльных исследовàний in vivo с целью подтверждения полученных экспериментàльных дàнных может использовàться мàтемàтическое

моделировàние. Â тàбл. 7.29 обобщены результàты проведенных in vivo исследовàний, в ходе которых оценивàлось действие рàзличных SSRI, нефàзодонà и венлàфàксинà при терàпевтически минимàльных дозировкàх нà определенные GYP ферменты [84].

Äействие оценивàлось в соответствии с величиной изменения уровня концентрàции сочетàно нàзнàчàемого препàрàтà, метàболизм которого зàвисит от конкретного CYP ферментà. Ïоскольку подàвляющее действие препàрàтà нà эти энзимы зàвисит от уровня его концентрàции в крови, то эффект любого из них нà более высоких дозировкàх в целом будет знàчительнее. Ôлуоксетин, нефàзодон и пàроксетин облàдàют нелинейной фàрмàкокинетикой и поэтому степень ингибировàния, вызывàемого этими препàрàтàми может быть непропорционàльно вырàженà при их высоких дозировкàх.

 тàбл. 7.30 приведен неполный список препàрàтов в зàвисимости от конкретных CYP ферментов, учàствующих в окислительном метàболизме [84]. Ïрàктический врàч может ис-пользовàть тзбл. 7.29 и 7.30 при решении воп-росà о необходимости приспособления дозировки препàрàтà и приблизительной величине этого компенсàторного приспособления при дополнительном нàзнàчении SSRI или других новых àнтидепрессàнтов к уже нàзнàченным препàрàтàм или нàоборот. Ëекàрственный мониторинг в дàльнейшем может позволить более тонко откорректировàть дозировку. Îтносительно незнàчительное действие сертрàлинà и венлàфàксинà нà CYP ферменты при нàзнàчении их в терàпевтически эффективных дозировкàх делàет мàловероятной возможность фàрмàкокинетического влияния нà другие применяемые препàрàты. Ýто может стàть существенным преимуществом, поскольку многие больные, принимàющие àнтидепрессàнты, имеют тàкже сопутствующие терàпевтические нàзнàчения.

Çнàчительно меньшее действие сертрàлинà нà CYP ферменты по срàвнению с другими SSRI является существенным преимуществом этого препàрàтà, который прàктически не отличàется от остàльных по терàпевтической эффективности, безопàсности и переносимости.

Ãлàвà?. Òерàпия àнтидепрессàнтàми 381

Áольшинство àнтидепрессàнтов выводится из оргàнизмà путем окисления, и поэтому они могут стàть не только причиной, но и объектом фàрмàкокинетического лекàрственного взàимодействия. CYP ферменты, осуществляющие процесс биотрàнсформàции рàзличных àнтидепрессàнтов, предстàвлены- в тàбл. 7.30. Ïротивосудорожные препàрàты (бàрбитурàты и кàрбàмàзепин) àктивируют действие энзимов CYP IA2 и ÇÀÇ/4 [85, 86]. Êàк и ожидàлось, нàзнàчениеàнтиконвульсàнтовдополншедыюк •.трициклическим àнтидепрессàнтàм снижàет : уровень концентрàции последних. Ñледовàтельно, можно предположить, что àнтиконвульсàн- , ты будут àнàлогичным обрàзом действовàть и { нà нефàзодон, сертрàлин и,венлàфàксин.

Êлиническое проявление (нàпрàвленность и степень вырàженности) кàк процессà ингибировàния, тàк и индукции зàвисит от лекàрственного веществà, которое подвергàется их действию. Êлинические последствия этого взàимодействия будут более знàчительны для лекàрственных веществ с узким терàпевтическим

индексом и облàдàют вырàженной токсичностью, зàвисящей от уровня концентрàции препàрàтà в крови. Ýти двà обстоятельствà кàк рàз и хàрàктерны для трициклических àнтидепрессàнтов. Ïо этой причине прàктический врàч должен внимàтельно следить зà изменениями в скорости выведения ÒÖÀ при дополнительном нàзнàчении (или отмене) кàк ингибиторов, тàк и стимуляторов àктивности CYP ферментов. Óровень концентрàции ÒÖÀ в крови будет увеличивàться при нàзнàчении ингибиторов или отмене стимуляторов и уменьшàется при отмене ингибиторов или нàзнàчении стимуляторов.

Ôлувоксàмин и бупропион подвергàются процессу обширной биотрàнсформàции, но CYP ферменты, которые учàствуют в этом процессе еще не определены [60,84]. Ýто вызывàет особенное сожàление в случàе с бупропионом, который преобрàзуется в три рàзличных метàболитà, имеющих более длительный период полувыведения и, следовàтельно, нàкàпливàющихся в оргàнизме в больших количествàх, чем исходное вещество - бупропион. Ñтепень учàстия этих метàболитов в проявлении àнтидепрессивного действия и провокàции судорожных при-

Òàблицà 7.29. Îсобенности действия некоторых новых àнтидепрессàнтов нà CYP ферменты при дозировкàх, обычно являющихся терàпевтически эффективными*

* Òàблицà является обобщением других дàнных и тàблиц, соглàсно источникàм [84-86], в ней: ? — дàнные для этого SSRI отсутствуют или содержàт противоречивые результàты;

ÍÂ — незнàчительнàя Âероятность клинически существенного эффектà по экспериментàльно выявленному действию; ÊÍÇ — в большинстве случàев клинически незнàчительное действие (<20% изменения); Ñлàбое — изменение от 20 до 50%; Óмеренное — изменение от 50 до 150%; Ñущественное — изменение >150%;

„изменение" — рàзницà в площàди под кривой грàфикà соотношения уровня концентрàции веществà (нàпример, сочетàнного нàзнàчàемого лекàрствà) и временем (клиренс препàрàтà зàвисит от ÑÓÐ ферментà).

принципы

я

€

1

я

I

I