100 |
Арзерра® |
|
|
|
|
Глава 2 |
||
быть повышен риск развития ослож, |
Гепатит В |
|
||||||
нений со стороны дыхательной систе, |
У |
больных, |
получающих офатуму, |
|||||
мы, обусловленных развитием серь, |
маб, вследствие иммуносупрессивно, |
|||||||
езных реакций на введение, поэтому |
го эффекта терапии имеется повы, |
|||||||
во время введения офатумумаба за |
шенный риск инфицирования виру, |
|||||||
функцией дыхания необходимо тща, |
сом гепатита B (HBV) и его реактива, |
|||||||
тельно следить. |
|
ции, которые могут, в т.ч. приводить к |
||||||
Синдром лизиса опухоли (СЛО) |
летальному исходу. Перед началом |
|||||||
У больных с ХЛЛ при введении офа, |
лечения офатумумабом следует выя, |
|||||||
тумумаба может развиваться СЛО. |
вить больных с высоким риском раз, |
|||||||
Лечебные мероприятия при СЛО |
вития заболевания, вызванного HBV. |
|||||||
включают коррекцию электролитно, |
У носителей HBV во время лечения |
|||||||
го баланса, контроль функции почек, |
офатутумабом и в течение 6 — 12 мес |
|||||||
поддержание водного баланса и сим, |
после |
его |
окончания необходимо |
|||||
птоматическое лечение. |
|
тщательно следить за лабораторными |
||||||
Прогрессирующая многоочаговая лей! |
и клиническими признаками разви, |
|||||||
коэнцефалопатия |
|
тия активной инфекции HBV. Лече, |
||||||
У больных с ХЛЛ, получаюших лече, |
ние офатумумабом тех больных, у ко, |
|||||||
ние цитотоксическими препаратами, |
торых развивается вирусный гепатит, |
|||||||
может развиваться ПМОЛЭП, в т.ч. |
следует прекратить и провести им со, |
|||||||
приводящая |
к |
летальному исходу. |
ответствующую противовирусную |
|||||
Диагноз ПМОЛЭП следует исклю, |
терапию. Данных, касающихся безо, |
|||||||
чать у всех больных, которые сообща, |
пасности применения офатумумаба у |
|||||||
ют о развитии у них неврологической |
больных с активным гепатитом, недо, |
|||||||
симптоматики или об изменении ха, |
статочно для того, чтобы сделать |
|||||||
рактера неврологических симптомов, |
определенный вывод. |
|||||||
существовавших ранее. При подозре, |
Сердечно!сосудистые заболевания |
|||||||
нии на ПМОЛЭП лечение офатуму, |
За состоянием больных с заболевани, |
|||||||
мабом следует прекратить и обрати, |
ями сердца в анамнезе следует тщате, |
|||||||
ться за консультацией к неврологу. |
льно следить. Если у больных разви, |
|||||||
Вакцинация |
|
|
|
ваются серьезные или угрожающие |
||||
Безопасность |
|
вакцинации живыми |
жизни нарушения ритма сердца, ле, |
|||||
ослабленными |
или инактивирован, |
чение офатумумабом следует прекра, |
||||||
ными вакцинами и способность к раз, |
тить. |
|
|
|||||
витию |
первичного или вторичного |
Непроходимость кишечника |
||||||
иммунного ответа на них во время ле, |
У больных, получавших лечение ан, |
|||||||
чения офатумумабом не исследова, |
ти,CD20 моноклональными антите, |
|||||||
лись. Поскольку количественное со, |
лами, |
в частности офатумумабом, |
||||||
держание В,клеток снижается, ответ |
иногда отмечалось развитие непрохо, |
|||||||
на вакцинацию может быть ослаблен. |
димости кишечника. |
|||||||
Перед вакцинацией больных, прохо, |
Больных с жалобами на боли в живо, |
|||||||
дящих курс лечения офатумумабом, |
те, в особенности развивающимися в |
|||||||
необходимо |
оценить |
соотношение |
начале курса лечения офатумумабом, |
|||||
рисков и пользы вакцинации для |
необходимо обследовать и назначить |
|||||||
этих больных. В связи с наличием ри, |
им соответствующую терапию. |
|||||||
ска развития инфекции следует избе, |
Лабораторное обследование |
|||||||
гать введения |
живых |
ослабленных |
Поскольку офатумумаб связывается |
|||||
вакцин на протяжении или по окон, |
со |
всеми |
CD20,положительными |
|||||
чании терапии офатумумабом до нор, |
лимфоцитами (как опухолевыми, так |
|||||||
мализации количества |
В,лимфоци, |
и нормальными), во время лечения |
||||||
тов. |
|
|
|
|
офатумумабом необходимо через ре, |
|
|
|
|
|
|
Аримидекс® |
101 |
|
гулярные промежутки времени про, |
оболочка пленочная: гипромелло, |
|||||||
водить контроль гемограммы; если у |
за — 1,5 мг; макрогол 300 — 0,3 мг; |
|||||||
больных развивается цитопения, ис, |
титана диоксид — 0,45 мг |
|
||||||
следование следует делать чаще. При |
в блистере 14 шт.; в коробке 2 бли! |
|||||||
развитии |
цитопении |
необходимо |
стера. |
|
||||
проводить |
соответствующую тера, |
ОПИС. ЛЕК. ФОРМЫ. Круглые |
||||||
пию. |
|
|
|
|
|
двояковыпуклые таблетки белого цве, |
||
Влияние на |
способность |
управлять |
||||||
автомобилем или выполнять работы, |
та, покрытые пленочной оболочкой; с |
|||||||
гравировкой «A» на одной стороне и |
||||||||
требующие |
повышенной |
|
скорости |
|||||
физических |
и |
психических |
реакций. |
«Adx/1» — на другой. |
|
|||
Исследований влияния офатумумаба |
ФАРМ. ДЕЙСТВ. Противоопухоле! |
|||||||
на способность управлять автомоби, |
вое, ингибитор синтеза эстрогенов. |
|||||||
лем или работать на автоматическом |
ФАРМАКОКИН. Всасывание ана, |
|||||||
оборудовании не проводилось. Исхо, |
строзола быстрое, Cmax в плазме до, |
|||||||
дя из фармакологии |
офатумумаба, |
стигается в течение 2 ч после приема |
||||||
оснований подозревать неблагопри, |
внутрь (натощак). Пища незначите, |
|||||||
ятное действие препарата на эти виды |
льно уменьшает скорость всасыва, |
|||||||
активности |
нет. При |
рассмотрении |
ния, но не его степень и не приводит |
|||||
возможности |
больного |
выполнять |
к клинически значимому влиянию |
|||||
действия, требующие |
повышенной |
на Css препарата в плазме при одно, |
||||||
концентрации внимания и быстроты |
кратном приеме суточной дозы пре, |
|||||||
психомоторных реакций, |
следует |
парата Аримидекс®. После 7,дневно, |
||||||
принимать во внимание его клиниче, |
го приема препарата достигается |
|||||||
ское состояние и профиль нежелате, |
приблизительно 90–95% Css анастро, |
|||||||
льных реакций офатумумаба. |
зола в плазме. Сведений о зависимо, |
|||||||
КОММЕНТ. Организация, принима, |
сти фармакокинетических парамет, |
|||||||
ющая претензии в РФ |
|
|
|
ров анастрозола от времени или дозы |
||||
ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг»: |
нет. |
|
||||||
121614, Москва, ул. Крылатская, 17, |
|
|
||||||
корп. 3, Бизнес,Парк |
«Крылатские |
|
|
|||||
холмы». Тел: (495) 777,89,00; факс: |
|
|
||||||
(495) 777,89,04. |
|
|
|
|
|
ОТПУСК ИЗ АПТЕК. По рецепту.
АРИМИДЕКС® (ARIMIDEX®)
Анастрозол*. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
ООО «АстраЗенека Фармасьютикалз» (Россия)
СОСТ. И ФОРМА ВЫП. Таблетки, покрытые пле/ ночной оболочкой. . . . . . . . 1 табл.
активное вещество:
анастрозол . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 мг
вспомогательные вещества: лак, тозы моногидрат — 93 мг; пови, дон — 2 мг; карбоксиметиленк, рахмал натрия — 3 мг; магния сте, арат — 1 мг
102 |
Аримидекс® |
|
|
|
|
Глава 2 |
|
Фармакокинетика анастрозола не за, |
костной системы могут быть преду, |
||||||
висит от возраста женщин в постме, |
преждены в соответствии со стандар, |
||||||
нопаузе. |
|
тами, установленными для лечения |
|||||
Связь с белками плазмы крови — |
пациенток с определенным риском |
||||||
40%. |
|
переломов. Так, преимущество пре, |
|||||
Анастрозол выводится медленно, T1/2 |
парата Аримидекс® в комбинации с |
||||||
из плазмы — 40–50 ч. Экстенсивно |
бисфосфонатами (по сравнению с те, |
||||||
метаболизируется у женщин в по, |
рапией только |
препаратом |
Арими, |
||||
стменопаузе. Менее 10% дозы выде, |
декс®) у пациентов со средним и вы, |
||||||
ляется с мочой в неизмененном виде |
соким риском возникновения пере, |
||||||
в течение 72 ч после приема препара, |
ломов было продемонстрировано уже |
||||||
та. Метаболизм анастрозола осущест, |
через 12 мес по показателям минера, |
||||||
вляется N,деалкилированием, гидро, |
льной костной плотности, структур, |
||||||
ксилированием и глюкуронизацией. |
ного изменения костной ткани и мар, |
||||||
Метаболиты выводятся преимущест, |
керам костной резорбции. Более того, |
||||||
венно с мочой. Триазол, основной ме, |
в группе низкого риска не было отме, |
||||||
таболит, определяемый в плазме, не |
чено изменения показателя минера, |
||||||
ингибирует ароматазу. |
льной костной плотности на фоне те, |
||||||
Клиренс анастрозола после перора, |
|||||||
рапии одним препаратом Аримидекс® |
|||||||
льного приема при циррозе печени |
и поддерживающего лечения витами, |
||||||
или нарушении функции почек не из, |
|||||||
ном D и кальцием. |
|
||||||
меняется. |
Липиды |
|
|
|
|||
ФАРМАКОДИН. Высокоселектив, |
|
|
|
||||
ный нестероидный ингибитор арома, |
При® |
терапии |
препаратом |
Арими, |
|||
тазы — фермента, с помощью которого |
декс |
, в т.ч. при приеме в комбинации |
|||||
у женщин в постменопаузе андростен, |
с бисфосфонатами, не выявлено из, |
||||||
дион в периферических тканях пре, |
менений уровня липидов в плазме. |
||||||
вращается в эстрон и далее в эстради, |
ПОКАЗ. |
|
|
|
|||
ол. Снижение уровня циркулирующе, |
• адъювантная терапия раннего гор, |
||||||
го эстрадиола у больных раком молоч, |
моноположительного рака |
молоч, |
|||||
ной железы оказывает терапевтиче, |
ной железы у женщин в постмено, |
||||||
ский эффект. У женщин в постмено, |
паузе; |
|
|
|
|||
паузе Аримидекс® в суточной дозе 1 мг |
• лечение |
распространенного рака |
|||||
вызывает снижение уровня эстрадио, |
молочной железы у женщин в по, |
||||||
ла на 80%. |
стменопаузе; |
|
|
||||
Аримидекс® не обладает прогестаген, |
• адъювантная терапия раннего гор, |
||||||
ной, андрогенной и эстрогенной ак, |
моноположительного рака |
молоч, |
|||||
тивностью. |
ной железы у женщин в постмено, |
||||||
Аримидекс® в суточных дозах до 10 |
паузе после терапии тамоксифеном |
||||||
мг не оказывает эффекта на секрецию |
в течение 2–3 лет. |
|
|||||
кортизола и альдостерона, следовате, |
ПРОТИВОПОКАЗ. |
|
|||||
льно при применении препарата Ари, |
• повышенная |
чувствительность к |
|||||
мидекс® не требуется заместительное |
анастрозолу или другим составным |
||||||
введение кортикостероидов. |
частям препарата; |
|
|||||
Влияние на минеральную плотность |
• у женщин в пременопаузе; |
|
|||||
костной ткани |
• выраженная почечная недостаточ, |
||||||
Показано, что у пациенток с гормоно, |
ность |
(Cl |
креатинина |
менее |
|||
позитивным ранним раком молочной |
20 мл/мин); |
|
|
||||
железы |
в постменопаузе, которые |
• умеренная или выраженная пече, |
|||||
принимают Аримидекс®, изменения |
ночная |
недостаточность (безопас, |
|
|
|
|
Аримидекс® |
103 |
|
ность и эффективность не установ, |
эритема, анафилактоидная реакция, |
|||||
лена); |
|
|
кожный васкулит (включая отдель, |
|||
• сопутствующая |
терапия тамокси, |
ные случаи пурпуры (синдром Шен, |
||||
феном или препаратами, содержа, |
лейна,Геноха); очень редко — синд, |
|||||
щими эстрогены; |
|
|
ром Стивенса,Джонсона, |
ангионев, |
||
• беременность; |
|
|
ротический отек. |
|
|
|
• период кормления грудью; |
|
Со стороны |
системы пищеварения: |
|||
• детский возраст (безопасность и |
очень часто — тошнота; часто — диа, |
|||||
эффективность у детей не установ, |
рея, рвота. |
|
|
|
||
лена). |
|
|
Со стороны гепатобилиарной систе! |
|||
С осторожностью: остеопороз, гипер, |
мы: часто — повышение активности |
|||||
холестеринемия, |
ишемическая |
бо, |
ЩФ, АЛТ, АСТ; нечасто — повыше, |
|||
лезнь сердца, нарушение функции пе, |
ние активности ГГТ и концентрации |
|||||
чени, недостаточность лактазы, глю, |
билирубина, гепатит. |
|
|
|||
козо,галактозная мальабсорбция. |
|
Со стороны нервной системы: очень |
||||
ПОБ. ДЕЙСТВ. Частота встречаемо, |
часто — головная боль; часто — синд, |
|||||
сти была рассчитана из числа нежела, |
ром запястного канала (в основном |
|||||
тельный явлений, наблюдаемых в |
наблюдался у пациенток с факторами |
|||||
рамках III фазы исследования у 9366 |
риска к данному заболеванию), сон, |
|||||
женщин в постменопаузе с операбель, |
ливость. |
|
|
|
||
ным раком молочной железы, полу, |
Со стороны метаболизма: часто — |
|||||
чавших лечение в течение 5 лет, при |
анорексия, |
гиперхолестеринемия. |
||||
этом частота нежелательных явлений |
Прием препарата может |
вызывать |
||||
в группах сравнения и мнение иссле, |
снижение минеральной |
плотности |
||||
дователя относительно зависимости |
костной ткани в связи со снижением |
|||||
нежелательного явления от исследуе, |
уровня циркулирующего эстрадиола, |
|||||
мого препарата не учтены. |
|
тем самым повышая риск возникно, |
||||
Определение частоты побочных ре, |
вения остеопороза и переломов кос, |
|||||
акций: очень часто (≥ 10%); часто (от 1 |
тей. |
|
|
|
||
до < 10%); нечасто (от 0,1 до < 1%); |
Прочие: очень часто — астения легкой |
|||||
редко (от 0,01 до < 0,1%); очень редко |
или умеренной степени выраженно, |
|||||
(< 0,01%). |
|
|
сти. |
|
|
|
|
|
ВЗАИМОД. Исследования по лекар, |
||||
Со стороны сосудистой системы: |
||||||
очень часто — приливы крови к лицу. |
ственному взаимодействию с феназо, |
|||||
Со стороны костно!мышечной систе! |
ном (антипирином) и циметидином |
|||||
мы: очень часто — артралгия/скован, |
указывают на то, что совместное при, |
|||||
ность суставов, артрит; часто — боль в |
менение препарата Аримидекс® с дру, |
|||||
костях; нечасто — триггерный палец. |
гими препаратами вряд ли приведет к |
|||||
Со стороны репродуктивной систе! |
клинически значимому лекарственно, |
|||||
мы: часто — сухость слизистой обо, |
му взаимодействию, опосредованно, |
|||||
лочки влагалища; влагалищные кро, |
му цитохромом P450. |
|
|
|||
вотечения (в основном в течение пер, |
Клинически значимое лекарственное |
|||||
вых недель после отмены или смены |
взаимодействие при приеме препара, |
|||||
предшествующей |
гормональной |
те, |
та Аримидекс® одновременно с дру, |
|||
рапии на препарат Аримидекс®). |
|
гими часто назначаемыми препарата, |
||||
Со стороны кожи и кожных придат! |
ми отсутствует. |
|
|
|||
ков: очень часто — кожная сыпь; час, |
На данный момент нет сведений о |
|||||
то — истончение волос (алопеция), |
применении препарата Аримидекс® в |
|||||
аллергические реакции; нечасто |
— |
комбинации с другими противоопу, |
||||
крапивница; редко — мультиформная |
холевыми препаратами. |
|
|
104 |
Аримидекс® |
|
|
|
Глава 2 |
Препараты, содержащие эстрогены, |
случаев, когда имелся предшествую, |
||||
уменьшают фармакологическое дей, |
щий положительный |
клинический |
|||
ствие препарата Аримидекс®, в связи |
ответ на тамоксифен. |
|
|
||
с чем они не должны назначаться од, |
В случае сомнений в гормональном |
||||
новременно с ним. |
статусе пациентки менопауза должна |
||||
Не следует назначать тамоксифен од, |
быть подтверждена определением по, |
||||
новременно с препаратом Арими, |
ловых гормонов в сыворотке крови. |
||||
декс®, поскольку он может ослабить |
Нет данных о применении препарата |
||||
фармакологическое действие послед, |
Аримидекс® у пациентов с умеренной |
||||
него. |
|
или выраженной печеночной недо, |
|||
ПРИМЕН. И ДОЗЫ. Внутрь. Про, |
статочностью и у пациентов с выра, |
||||
глотить |
таблетку целиком, запивая |
женной почечной недостаточностью |
|||
водой; в одно и то же время. |
(Cl креатинина < 20 мл/мин). |
||||
Взрослым (включая пожилых) — по |
В случае сохраняющегося маточного |
||||
1 мг 1 раз в сутки (длительное время). |
кровотечения на фоне приема препа, |
||||
При появлении признаков прогрес, |
рата Аримидекс® необходима консу, |
||||
сирования заболевания прием препа, |
льтация и наблюдение гинеколога. |
||||
рата следует прекратить. |
Препараты, содержащие |
эстрогены, |
|||
В качестве адъювантной терапии ре, |
не должны назначаться одновремен, |
||||
комендуемая продолжительность ле, |
но с препаратом Аримидекс®, т.к. эти |
||||
чения — 5 лет. |
препараты |
будут нивелировать его |
|||
Нарушения функции почек. У пациен, |
фармакологическое действие. |
||||
тов с легкими и умеренно выражен, |
Снижая уровень циркулирующего |
||||
ными нарушениями функции почек |
эстрадиола, препарат Аримидекс® мо, |
||||
корректировка дозы не требуется. |
жет вызывать снижение |
минераль, |
|||
Нарушения функции печени. У паци, |
ной плотности костной ткани с по, |
||||
ентов с легкой степенью расстройст, |
следующим повышением риска пере, |
||||
ва функции печени корректировка |
лома. |
|
|
|
|
дозы не требуется. |
У пациенток, страдающих остеопоро, |
||||
ПЕРЕДОЗ. Описаны единичные кли, |
зом или имеющих риск развития ос, |
||||
нические случаи передозировки пре, |
теопороза, |
минеральная |
плотность |
||
парата. Разовая доза препарата Ари, |
костной ткани должна оцениваться |
||||
мидекс®, которая могла бы привести к |
методом денситометрии, |
например |
|||
симптомам, угрожающим жизни, не |
DEXA,сканированием |
(Dual!Energy |
|||
установлена. |
X!ray Absorptiometry — двухэнергети, |
||||
Лечение: симптоматическая терапия. |
ческая рентгеновская абсорбциомет, |
||||
Можно индуцировать рвоту, если бо, |
рия) в начале лечения и в динамике. |
||||
льной находится в сознании. Возмо, |
При необходимости должно быть на, |
||||
жен диализ. Рекомендуется общая |
чато лечение или профилактика ос, |
||||
поддерживающая терапия, наблюде, |
теопороза под тщательным наблюде, |
||||
ние за больным и контроль функции |
нием врача. |
|
|
||
жизненно важных органов и систем. |
Нет данных об одновременном при, |
||||
Специфического антидота не сущест, |
менении |
анастрозола |
и |
препара, |
|
вует. |
|
тов,аналогов ЛГРГ. |
|
|
|
ОСОБ. УКАЗ. Безопасность и эф, |
Неизвестно, улучшает ли анастрозол |
||||
фективность у детей не установлена. |
результаты лечения при совместном |
||||
У женщин с рецептороотрицатель, |
использовании с химиотерапией. |
||||
ной к эстрогенам опухолью эффек, |
Данные по безопасности при длите, |
||||
тивность препарата Аримидекс® не |
льном лечении анастрозолом пока не |
||||
была продемонстрирована, кроме тех |
получены. |
|
|
|
|
|
|
|
Атрианс |
105 |
|
При применении препарата Арими, |
ОПИС. ЛЕК. ФОРМЫ. Прозрачный |
|||||
декс® чаще, чем при терапии тамокси, |
бесцветный раствор без видимых ме, |
|||||
феном, наблюдались ишемические |
ханических включений. |
|
||||
заболевания, однако статистической |
ФАРМ. ДЕЙСТВ. Противоопухоле! |
|||||
значимости при этом не отмечено. |
вое антиметаболическое, цитотокси! |
|||||
Эффективность и безопасность пре, |
ческое. |
|
||||
парата Аримидекс® и тамоксифена |
ФАРМАКОКИН. Всасывание. Cmax |
|||||
при их одновременном применении |
ара,Г в плазме крови достигается по |
|||||
вне зависимости от статуса гормона, |
окончании инфузии неларабина и в |
|||||
льных рецепторов сравнимы с тако, |
среднем превышает, чем Cmax нелара, |
|||||
выми при использовании одного та, |
бина, что предполагает быструю и ин, |
|||||
моксифена. Точный механизм данно, |
тенсивную трансформацию пролекар, |
|||||
го явления пока неизвестен. |
ства в лекарство. После двухчасовой |
|||||
Влияние на |
способность |
управлять |
||||
инфузии неларабина в дозе 1500 мг/м2 |
||||||
автомобилем или выполнять работы, |
взрослым больным средние значения |
|||||
требующие |
повышенной |
скорости |
Cmax неларабина и ара,Г составляли |
|||
физических |
и психических реакций. |
13,9 и 115 мкмоль соответственно. |
||||
Некоторые побочные действия пре, |
Средние значения AUC неларабина и |
|||||
|
® |
, такие как асте, |
||||
парата Аримидекс |
ара,Г после инфузии в дозе 1500 |
|||||
ния и сонливость, могут отрицатель, |
мг/м2 — 13,5 и 571 мкмоль/ч соответ, |
|||||
но влиять на способность выполне, |
ственно. Внутриклеточная Cmax для |
|||||
ния потенциально опасных видов де, |
ара,ГТФ достигается через 3–25 ч при |
|||||
ятельности, требующих повышенной |
курсовом лечении. Средние внутри, |
|||||
концентрации внимания и быстроты |
клеточные значения Cmax и AUC |
|||||
психомоторных реакций. В этой свя, |
ара,ГТФ — 95,6 мкмоль и 2214 |
|||||
зи рекомендуется |
при |
появлении |
мкмоль/ч для указанной дозы. |
|
||
этих симптомов соблюдать осторож, |
Связывание с белками плазмы крови и |
|||||
ность при управлении транспортны, |
распределение. Неларабин и |
ара,Г |
||||
ми средствами и механизмами. |
характеризуются большим Vd. Vss у |
|||||
ОТПУСК ИЗ АПТЕК. По рецепту. |
||||||
|
|
АТРИАНС (ATRIANCE)
Неларабин*. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300 GlaxoSmithKline (Великобритания)
СОСТ. И ФОРМА ВЫП.
Раствор для инфузий . . . . . . . 1 мл
активное вещество:
неларабин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 мг
вспомогательные вещества: на, трия хлорид 4,5 мг; 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной или 0,1 М раствор натрия гидро, ксида для доведения значения рН до уровня 5,5–6,5 (среднее значение рН — 6); вода для инъ, екций — до объема 1 мл
по 50 мл во флаконах стеклянных типа I; в пачке картонной 6 фла! конов.
106 |
Атрианс |
|
|
|
|
|
|
|
Глава 2 |
|
взрослых и детей составлял соответ, |
водимое почками, составляет для не, |
|||||||||
ственно 115 и 89,4 л/м2. Кажущийся |
ларабина и ара,Г 5,3 и 23,2% соответ, |
|||||||||
Vd ара,Г — 44,8 и 32,1 л/м2 у взрослых |
ственно от введенной дозы в течение |
|||||||||
и детей соответственно. |
|
24 ч после инфузии. Почечный кли, |
||||||||
Связывание неларабина и ара,Г с |
ренс составляет в среднем 16,4 л/ч |
|||||||||
белками плазмы крови незначитель, |
для неларабина и 4,9 л/ч — для ара,Г. |
|||||||||
но и составляет менее 25%, для обоих |
Особые группы пациентов |
|||||||||
компонентов оно не зависит от кон, |
Дети. Основные фармакокинетиче, |
|||||||||
центрации в диапазоне до 600 |
ские параметры у детей сходны с та, |
|||||||||
мкмоль. |
|
|
|
|
ковыми у взрослых. |
|
|
|||
Не отмечено кумуляции ни нелара, |
Пожилые. Нет отличий в основных |
|||||||||
бина, ни ара,Г, в т.ч. при схеме введе, |
фармакокинетических параметрах. |
|||||||||
ния «1,е, 3,и, 5,е сутки». |
|
Пациенты с нарушением функции по! |
||||||||
Внутриклеточные |
|
концентрации |
чек. |
В клинические исследования |
||||||
ара,ГТФ в лимфобластах определя, |
включались пациенты с Cl креатини, |
|||||||||
лись в течение продолжительного пе, |
на выше 80 мл/мин, с нарушением |
|||||||||
риода после инфузии неларабина. |
функции почек слабой (Cl креатини, |
|||||||||
Отмечена кумуляция ара,ГТФ внут, |
на 50–80 мл/мин) и умеренной (Cl |
|||||||||
ри клеток при повторных инфузиях |
креатинина |
< 50 мл/мин) степени. |
||||||||
неларабина по схеме «1,е, 3,и, 5,е» с |
Средний кажущийся клиренс ара,Г |
|||||||||
увеличением значений Cmax и AUC0–t |
на 7% ниже у пациентов с умеренны, |
|||||||||
на третий день лечения на 50 и 30% |
ми |
нарушениями |
функции почек. |
|||||||
соответственно по сравнению с ана, |
Различий в эффективности и безо, |
|||||||||
логичными показателями для перво, |
пасности препарата не отмечено. |
|||||||||
го дня курса. |
|
|
|
Пациенты с нарушением функции пе! |
||||||
Метаболизм. Основным путем био, |
||||||||||
чени. Нет данных. |
|
|
||||||||
трансформации неларабина является |
ФАРМАКОДИН. Неларабин явля, |
|||||||||
О,деметилирование АДА с образова, |
||||||||||
нием ара,Г, далее метаболизирующе, |
ется |
пролекарством 9,β |
,D,арабино, |
|||||||
гося до гуанина. Кроме того, нелара, |
фуранозилгуанина |
(ара,Г), аналога |
||||||||
бин частично гидролизуется до ме, |
дезоксигуанозина. |
Под |
действием |
|||||||
тилгуанина, который затем подверга, |
аденозиндезаминазы (АДА) нелара, |
|||||||||
ется О,деметилированию с образова, |
бин |
быстро |
трансформируется в |
|||||||
нием гуанина. На следующем этапе |
ара,Г, и затем, в результате фосфори, |
|||||||||
происходит N,дезаминирование гуа, |
лирования, образуется его 5,монофос, |
|||||||||
нина с образованием ксантина и его |
фат и далее — ара,гуанозинтрифосфат |
|||||||||
окислением до мочевой кислоты. |
|
(ара,ГТФ). В результате накопления |
||||||||
|
ара,ГТФ в бластных клетках при лей, |
|||||||||
Выведение. Неларабин и ара,Г быстро |
||||||||||
выводятся из плазмы крови, T1/2 — 30 |
козе он конкурентно встраивается в |
|||||||||
мин и 3 ч соответственно после инфу, |
цепь ДНК, что вызывает подавление |
|||||||||
|
|
2 |
. |
|
синтеза ДНК и, следовательно, гибель |
|||||
зии в дозе 1500 мг/м |
|
клетки. In vitro было показано, что |
||||||||
Средний |
клиренс |
неларабина при |
||||||||
введении в дозах от 104 до 2900 мг/ м |
2 |
T,клетки более чувствительны к ци, |
||||||||
|
тотоксическим эффектам неларабина |
|||||||||
у взрослых и детей составлял соот, |
||||||||||
ветственно 138 и 125 л/ч/м2 в первый |
по сравнению с В,клетками. |
|||||||||
день. Кажущийся клиренс ара,Г срав, |
КЛИНИЧ. ФАРМ. Клиническая эф! |
|||||||||
ним в обеих возрастных группах и со, |
фективность и безопасность |
|||||||||
ставляет 9,5 л/ч/м2 у взрослых и 10,8 |
Неларабин показал клиническую эф, |
|||||||||
л/ч/м2 у детей в первый день. |
|
фективность в рекомендованной дозе |
||||||||
Неларабин и ара,Г выводятся частич, |
у взрослых пациентов и детей в двух |
|||||||||
но почками. Среднее количество, вы, |
независимых клинических исследова, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Атрианс |
107 |
||
ниях — CALGB 19801 и COG P9673. |
(50%) |
отмечено |
восстановление |
|||||||||||
У взрослых с острым Т,клеточным |
уровня нейтрофилов. |
|
|
|||||||||||
лимфобластным |
лейкозом |
или |
Интересно, что у рефрактерных па, |
|||||||||||
Т,лимфомой после двух и более кур, |
циентов, после неэффективного кур, |
|||||||||||||
сов индукции монотерапия нелараби, |
са индукции, терапия неларабином |
|||||||||||||
ном привела к полной ремиссии в 18% |
обеспечила |
впечатляющую частоту |
||||||||||||
случаев |
|
(доверительный |
интервал |
полной ремиссии — 18% у взрослых и |
||||||||||
(ДИ) 95%: 6–37%) при продолжите, |
детей после двух и более предшество, |
|||||||||||||
льности полной ремиссии от 15 до 195 |
вавших курсов индукции и 44% у де, |
|||||||||||||
нед; выживаемость через 1 год соста, |
тей после одного предшествовавшего |
|||||||||||||
вила 29%, что подтверждает клиниче, |
курса индукции. Помимо пациентов, |
|||||||||||||
скую эффективность препарата в этой |
достигших полной ремиссии, у одно, |
|||||||||||||
группе пациентов, которым ранее про, |
го взрослого пациента и трех детей с |
|||||||||||||
водилось интенсивное лечение. Близ, |
рефрактерным течением заболевания |
|||||||||||||
кие показатели были получены у де, |
была |
достигнута |
полная ремиссия |
|||||||||||
тейипациентовнестарше21годасре, |
при |
необязательной |
нормализации |
|||||||||||
цидивирующим |
или |
рефрактерным |
гематологических параметров. |
|
||||||||||
острым |
Т,клеточным |
лимфобласт, |
ПОКАЗ. У пациентов c рефрактерны, |
|||||||||||
ным лейкозом или Т,лимфомой после |
ми к химиотерапии или рецидивиру, |
|||||||||||||
двух и более курсов индукции (группа |
ющими заболеваниями: |
|
||||||||||||
02): монотерапия неларабином вызы, |
• T,клеточный острый лимфобласт, |
|||||||||||||
вала полную ремиссию в 13% случаев |
ный лейкоз; |
|
|
|
||||||||||
(ДИ 95%: 4–27%) при продолжитель, |
• T,клеточная лимфобластная лим, |
|||||||||||||
ности полной ремиссии от 4,7 до 36,4 |
фома. |
|
|
|
|
|
||||||||
нед; выживаемость через 1 год соста, |
ПРОТИВОПОКАЗ. |
Повышенная |
||||||||||||
вила 14%. |
|
|
|
|
|
чувствительность к любому из компо, |
||||||||
У некоторых пациентов после двух и |
||||||||||||||
нентов препарата. |
|
|
|
|||||||||||
более курсов неэффективной индук, |
ПРИМЕН. ПРИ БЕРЕМ. И КОРМ. |
|||||||||||||
ции, в период достигнутой на фоне |
||||||||||||||
монотерапии неларабином |
полной |
ГРУДЬЮ. Нет данных. |
|
|||||||||||
ремиссии |
была |
произведена |
транс, |
ПОБ. ДЕЙСТВ. Безопасность нелара, |
||||||||||
плантация стволовых клеток крови. |
бина оценивалась для общей популя, |
|||||||||||||
На момент трансплантации продол, |
циипациентов,включенныхвклиниче, |
|||||||||||||
жительность полной |
ремиссии со, |
ские исследования. Общая оценка безо, |
||||||||||||
ставляла 1,6–9,3 нед у детей и |
пасности проводилась для 103 взрос, |
|||||||||||||
6,3–195,4 нед у взрослых. В исследо, |
лых и 84 детей, включенных в контро, |
|||||||||||||
вании PGAA2001 данные о восста, |
лируемые клинические исследования. |
|||||||||||||
новлении гематологических показа, |
Наиболее частые нежелательные явле, |
|||||||||||||
телей были получены у 21 из 27 паци, |
ния: утомляемость, желудочно,кишеч, |
|||||||||||||
ентов, которым после терапии нела, |
ные расстройства, нарушения кровет, |
|||||||||||||
рабином |
проводилась |
транспланта, |
ворения, расстройства дыхательной си, |
|||||||||||
ция гемопоэтических стволовых кле, |
стемы и повышение температуры тела. |
|||||||||||||
ток. Из них у 20 пациентов (95%) |
Нейротоксичность дозозависима. |
|||||||||||||
было подтверждено восстановление |
Частота возникновения нежелатель, |
|||||||||||||
уровня |
нейтрофилов. В |
исследова, |
ных |
явлений классифицировалась |
||||||||||
нии PGAA2002 данные о восстанов, |
следующим |
образом: |
очень |
часто |
||||||||||
лении гематологических показателей |
(≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); ино, |
|||||||||||||
получены у 6 из 7 пациентов, кото, |
гда |
(≥ |
1/1000, |
< 1/100); |
редко |
|||||||||
рым после терапии неларабином про, |
(≥ 1/10000, |
< 1/1000); |
очень |
редко |
||||||||||
водилась трансплантация гемопоэти, |
(< 1/10000), включая отдельные слу, |
|||||||||||||
ческих стволовых клеток. У 3 из них |
чаи (см. таблицу). |
|
|
|
108 |
Атрианс |
|
Глава 2 |
|
|
Таблица |
Частота развития побочных реакций со стороны |
||
|
|
различных органов и систем организма |
||
Частота развития побочных реакций со стороны |
Частота |
Побочные реакции |
||
различных органов и систем организма |
||||
|
|
|||
Частота |
Побочные реакции |
Со стороны печени и желчевыводящих путей |
||
|
|
|||
|
Инфекции и инвазии |
Очень |
увеличение активности печеночных тран" |
|
|
часто |
саминаз (дети) |
||
|
|
|||
Очень |
инфекции, включая сепсис, бактериемию, |
Часто |
гипербилирубинемия, взрослые — повы" |
|
часто |
пневмонию, грибковые инфекции. Имеют" |
|||
|
шение концентрации АСТ |
|||
|
ся отдельные сообщения о развитии фа" |
|
||
|
|
|
||
|
тальных оппортунистических инфекций. |
Со стороны скелетно мышечной системы и соеди |
||
|
Зарегистрирован один случай развития у |
|
нительной ткани |
|
|
взрослого прогрессирующей мультифо" |
Очень |
взрослые — миалгия |
|
|
кальной лейкоэнцефалопатии, подтвер" |
|||
|
часто |
|
||
|
жденной биопсией |
|
||
|
|
|
||
Новообразования, доброкачественные и злокаче |
Часто |
взрослые — мышечная слабость, боли в |
||
|
спине; артралгия, боли в конечностях; |
|||
ственные, включая кисты и полипы (взрослые) |
|
|||
|
дети — артралгия, боли в конечностях |
|||
|
|
|
||
Часто |
синдром лизиса опухоли |
|
Со стороны организма в целом |
|
|
|
|
||
|
Со стороны метаболизма |
Очень |
взрослые — отеки, периферические отеки, |
|
|
|
|||
Очень |
гипокалиемия (дети) |
часто |
повышение температуры тела, боли, |
|
|
утомляемость, астения |
|||
часто |
|
|
||
|
|
|
||
Часто |
гипокалиемия (взрослые), гипокальцие" |
Часто |
взрослые — нарушение походки; дети — |
|
|
повышение температуры тела, боли, |
|||
|
мия, гипомагниемия, гипогликемия |
|
||
|
|
утомляемость, астения |
||
|
(дети), анорексия (взрослые), увеличе" |
|
||
|
|
|
||
|
ние концентрации креатинина в крови |
Со стороны органов зрения (взрослые) |
||
Со стороны крови, системы кроветворения и лим |
Часто |
нечеткость зрения |
||
|
фатической системы |
Со стороны нервной системы и психики |
||
|
|
|||
Очень |
фебрильная нейтропения (взрослые), |
Очень |
взрослые — головокружение, снижение |
|
часто |
нейтропения, лейкопения (дети), тромбо" |
|||
часто |
чувствительности, парестезии, сонли" |
|||
|
цитопения, анемия |
|||
|
|
вость; периферические неврологические |
||
|
|
|
||
Часто |
фебрильная нейтропения (дети), лейко" |
|
нарушения (моторные и сенсорные), го" |
|
|
пения (взрослые) |
|
ловная боль; дети — периферические |
|
|
Со стороны ССС |
|
неврологические нарушения (моторные |
|
|
|
и сенсорные), головная боль |
||
Часто |
снижение АД (взрослые) |
Часто |
взрослые — спутанность сознания, амне" |
|
Со стороны дыхательной системы, органов груд |
|
зия, извращение вкуса, нарушение кон" |
||
|
троля равновесия тела, затуманенность |
|||
|
ной клетки и средостения |
|
зрения, судороги (включая конвульсии, |
|
Очень |
взрослые — одышка, кашель |
|
эпилептический статус, большой эпилеп" |
|
|
тический приступ), атаксия, тремор; |
|||
часто |
|
|
||
|
|
дети — сонливость, снижение чувстви" |
||
|
|
|
||
Часто |
взрослые — плевральный выпот, свистя" |
|
тельности, парестезии; судороги (вклю" |
|
|
щие хрипы |
|
чая конвульсии, эпилептический статус, |
|
|
Со стороны ЖКТ |
|
большой эпилептический приступ), тре" |
|
|
|
мор, атаксия, спутанность сознания |
||
Очень |
взрослые — диарея, тошнота, рвота, за" |
Очень |
демиелинизация, восходящая перифери" |
|
часто |
пор |
редко |
ческая нейропатия, сходная по проявле" |
|
Часто |
взрослые — стоматит, боли в животе; |
|
ниям с синдромом Гийена"Барре |
|
|
(Guillain Barre). Зарегистрирован один |
|||
|
дети — диарея, стоматит, тошнота, рвота, |
|
случай фатального эпилептического ста" |
|
|
запор |
|
туса у пациента детского возраста |
|
|
|
|
|
|
|
Атрианс |
109 |
|
ВЗАИМОД. 30,минутная |
инфузия |
Модификация дозы |
|
|
|||||
30 мг/м2 флударабина за 4 ч до введе, |
Применение |
неларабина |
должно |
||||||
ния неларабина не влияла на фарма, |
быть прекращено при первых призна, |
||||||||
кокинетику |
неларабина, |
ара,Г |
и |
ках нейротоксичности второй степе, |
|||||
ара,ГТФ. |
|
|
|
|
ни тяжести и выше по критериям |
||||
Неларабин и ара,Г не являются суб, |
токсичности Национального инсти, |
||||||||
стратами или ингибиторами гликоп, |
тута рака. Увеличение интервалов |
||||||||
ротеина,Р и не подавляют актив, |
между дозированием может рассмат, |
||||||||
ность |
цитохромов P450 (CYP1A2, |
риваться в качестве |
альтернативы |
||||||
CYP2A6, |
CYP2B6, |
CYP2C8, |
при развитии |
других |
токсических |
||||
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 |
и |
проявлений, включая гематологиче, |
|||||||
CYP3A4). Кроме того, связывание |
скую токсичность. |
|
|
||||||
неларабина и ара,Г с белками плазмы |
Пациенты с нарушением функции по! |
||||||||
крови |
человека |
является |
слабым |
чек: недостаточно данных для форми, |
|||||
(< 25%) и не зависит от концентрации. |
рования конкретных рекомендаций |
||||||||
Таким образом, этот механизм не мо, |
по коррекции режима дозирования |
||||||||
жет в достаточной мере обеспечивать |
при Cl креатинина менее 50 мл/мин. |
||||||||
возможные |
лекарственные |
взаимо, |
Учитывая частичное выведение поч, |
||||||
действия. |
|
|
|
|
ками, требуется тщательное наблю, |
||||
Пентостатин |
(дезоксикоформицин) |
дение за клиническим состоянием па, |
|||||||
является мощным ингибитором АДА. |
циента. |
|
|
|
|||||
В исследованиях цитотоксичности in |
Пациенты с нарушением функции пе! |
||||||||
vitro было выявлено повышение кон, |
чени: недостаточно данных для фор, |
||||||||
центрации неларабина, подавляющей |
мирования конкретных рекоменда, |
||||||||
рост клеток (IC50), пропорционально |
ций по коррекции режима дозирова, |
||||||||
увеличению |
концентрации |
ингиби, |
ния. |
|
|
|
|||
торов АДА. Изученные ингибиторы |
ПЕРЕДОЗ. Не существует специфи, |
||||||||
АДА не влияли на значение IC50 |
ческого антидота. |
|
|
||||||
ара,Г. Согласно результатам исследо, |
Симптомы и признаки: предположи, |
||||||||
ваний in vitro с использованием дру, |
тельно передозировка препарата со, |
||||||||
гих ингибиторов АДА, эффектив, |
провождается симптомами тяжелой |
||||||||
ность неларабина может снижаться в |
нейротоксичности, миелосупрессией |
||||||||
присутствии пентостатина. Одновре, |
и может иметь фатальные последст, |
||||||||
менное применение неларабина и ин, |
вия. |
|
|
|
|||||
гибиторов АДА не рекомендуется. |
|
Лечение: симптоматическая терапия. |
|||||||
ПРИМЕН. И ДОЗЫ. В/в. Курс лече, |
Гемодиализ неэффективен. |
|
|||||||
ния неларабином может проводиться |
ОСОБ. УКАЗ. Неларабин является |
||||||||
только специалистом, имеющим опыт |
активным цитостатиком. Применение |
||||||||
в применении |
противоопухолевых |
препарата возможно только под конт, |
|||||||
препаратов. |
|
|
|
|
ролем врача, имеющего опыт работы с |
||||
Препарат предназначен для в/в ин, |
цитостатиками. |
|
|
|
|||||
фузий в неразведенном виде. |
|
Необходим строгий мониторинг со, |
|||||||
Взрослые (16 лет и старше). Реко, |
стояния пациента из,за риска разви, |
||||||||
мендуемая доза — 1500 мг/м2, в/в, в |
тия нейротоксических явлений. Пе, |
||||||||
течение 2 ч, в дни 1,й, 3,й и 5,й, каж, |
речень нежелательных реакций, свя, |
||||||||
дые 21 день. |
|
|
|
|
занных с проявлением нейротоксич, |
||||
Дети (до 16 лет). Рекомендуемая |
ности, приведен в разделе «Побочные |
||||||||
доза — 650 мг/м2, в/в, в течение 1 ч, |
действия» настоящего описания. |
||||||||
последовательно 5 дней (дни 1–5,й), |
Нейротоксичность является дозоли, |
||||||||
каждые 21 день. |
|
|
|
митирующим |
фактором. Примене, |