110 |
Афинитор® |
|
Глава 2 |
|||
ние неларабина должно быть прекра, |
состояние пациента и возможное раз, |
|||||
щено при первых признаках нейро, |
витие нежелательных явлений при |
|||||
токсичности второй степени тяжести |
оценке способности к управлению ав, |
|||||
и выше по критериям токсичности |
томобилем и работе с механизмами, |
|||||
Национального института рака. |
требующей быстроты реакции. |
|||||
К группе риска развития нейротокси, |
КОММЕНТ. За дополнительной ин, |
|||||
ческих проявлений могут относиться |
формацией обращаться в представи, |
|||||
пациенты, получающие или ранее по, |
тельство компании GlaxoSmithKline |
|||||
лучавшие химиотерапию интратека, |
Россия, 121614, Москва, ул. Крылат, |
|||||
льно или краниоспинальное облуче, |
ская, 17, корп. 3. |
|||||
ние. |
|
|
|
|
Тел: (495) 777,89,00; факс: (495) |
|
Недостаточно данных о применении |
777,89,04. |
|||||
неларабина у пожилых пациентов (65 |
ОТПУСК ИЗ АПТЕК. По рецепту. |
|||||
лет и старше). Возможно, что пациен, |
|
|||||
ты 65 лет и старше также относятся к |
АФИНИТОР® (AFINITOR) |
|||||
группе повышенного риска по разви, |
Эверолимус*. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 540 |
|||||
тию нейротоксических |
эффектов |
|||||
препарата. |
|
|
|
Novartis Pharma AG (Швейцария) |
||
У пациентов с риском синдрома ли, |
||||||
|
||||||
зиса опухоли рекомендуется прове, |
|
|||||
дение в/в регидратации в соответст, |
|
|||||
вии с принятыми стандартами для |
|
|||||
предотвращения |
гиперурикемии. |
|
||||
Следует рассмотреть необходимость |
|
|||||
одновременного назначения аллопу, |
|
|||||
ринола. |
|
|
|
|
|
|
Не рекомендуется иммунизация жи, |
|
|||||
выми вакцинами у пациентов со сни, |
|
|||||
женным иммунным статусом из,за |
|
|||||
опасности развития инфекции. |
|
|||||
Требуется |
постоянный мониторинг |
|
||||
формулы крови, включая содержание |
|
|||||
тромбоцитов, из,за возможной гема, |
|
|||||
тологической токсичности препарата |
|
|||||
(см. также «Побочные действия»). |
|
|||||
Неларабин |
оказывает генотоксиче, |
|
||||
ское действие на клетки млекопитаю, |
|
|||||
щих. |
|
|
|
|
|
|
Женщинам и мужчинам во время те, |
|
|||||
рапии неларабином и как минимум в |
СОСТ. И ФОРМА ВЫП. |
|||||
течение 3 мес после ее окончания не, |
||||||
обходимо |
использовать |
надежные |
Таблетки . . . . . . . . . . . . . . . 1 табл. |
|||
методы контрацепции. |
|
активное вещество: |
||||
Влияние |
на способность |
управлять |
эверолимус (стабили, |
|||
автомобилем или выполнять работы, |
зированный 0,2% бу, |
|||||
требующие |
повышенной |
скорости |
тилгидрокситолуолом) . . . . . . 5 мг |
|||
физических |
и психических реакций. |
10 мг |
||||
Поскольку неларабин вызывает сон, |
вспомогательные вещества: лак, |
|||||
ливость, продолжающуюся в течение |
тоза безводная — 143,75/287,5 мг; |
|||||
нескольких дней после инфузии, сле, |
кросповидон — 50/100 мг; гипро, |
|||||
дует учитывать общее клиническое |
меллоза — 45/90 мг; лактозы мо, |
|
|
|
|
|
|
Афинитор® |
111 |
||||
ногидрат — 4,9/9,8 мг; магния |
руемых в крови больных раком, при, |
||||||||||
стеарат — 1,25/2,5 мг; бутилгид, |
нимающих эверолимус по 10 мг в |
||||||||||
рокситолуол — 0,1/0,2 мг |
день. Связывание с белками плазмы |
||||||||||
в блистере 10 шт.; в пачке картон! |
крови равняется примерно 74% как у |
||||||||||
ной 3, 6 и 9 блистеров. |
|
здоровых испытуемых, так и у паци, |
|||||||||
ОПИС. ЛЕК. ФОРМЫ. Таблетки 5 |
ентов с умеренно нарушенной функ, |
||||||||||
мг: продолговатые таблетки с фаской, |
цией печени. |
|
|
|
|
|
|||||
от белого до белого с желтоватым от, |
В экспериментальных исследованиях |
||||||||||
тенком цвета, с тиснением «NVR» на |
было показано, что после в/в введе, |
||||||||||
ния проникновение эверолимуса че, |
|||||||||||
одной стороне и «5» на другой. |
рез ГЭБ зависит от дозы нелинейно, |
||||||||||
Таблетки 10 мг: продолговатые таб, |
|||||||||||
что предполагает насыщение насоса |
|||||||||||
летки с фаской, от белого до белого с |
ГЭБ, |
|
обеспечивающего |
попадание |
|||||||
желтоватым оттенком цвета, с тисне, |
препарата из крови в ткани мозга. |
||||||||||
нием «NVR» на одной стороне и |
Проникновение |
эверолимуса |
через |
||||||||
«UHE» на другой. |
|
|
ГЭБ |
продемонстрировано также |
у |
||||||
ФАРМ. ДЕЙСТВ. Противоопухоле! |
|||||||||||
животных, |
получавших |
препарат |
|||||||||
вое. |
|
|
внутрь. |
|
|
|
|
|
|||
ФАРМАКОКИН. Всасывание |
Метаболизм |
|
|
|
|
|
|||||
Cmax эверолимуса в крови после прие, |
Эверолимус |
является |
субстратом |
||||||||
ма препарата внутрь в дозах от 5 до 70 |
CYP3A4 и P,гликопротеина (Р,ГП). |
||||||||||
мг (натощак или с небольшим количе, |
После приема препарата внутрь |
в |
|||||||||
ством нежирной пищи) достигается |
крови |
эверолимус циркулирует |
в |
||||||||
через 1–2 ч. Cmax при приеме от 5 до 10 |
основном в неизмененном виде. В |
||||||||||
мг препарата ежедневно или еженеде, |
крови |
человека |
определены |
шесть |
|||||||
льно изменяется |
пропорционально |
основных метаболитов эверолимуса, |
|||||||||
дозе. При приеме эверолимуса в дозах |
представленных тремя моногидрок, |
||||||||||
20 мг в неделю и выше возрастание |
силированными метаболитами, дву, |
||||||||||
Cmax происходит менее чем пропорцио, |
мя |
продуктами |
гидролитического |
||||||||
нально дозе, однако значения AUC |
превращения с открытым кольцом и |
||||||||||
увеличиваются |
пропорционально |
фосфатидилхолиновым конъюгатом |
|||||||||
дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препа, |
эверолимуса. Указанные метаболиты |
||||||||||
рата. При приеме эверолимуса в дозе |
по активности уступали эверолимусу |
||||||||||
10 мг пища с высоким содержанием |
примерно в 100 раз. Поэтому принято |
||||||||||
жиров уменьшала AUC и Cmax препа, |
считать, что большая часть общей |
||||||||||
рата соответственно на 22 и 54%. |
фармакологической активности эве, |
||||||||||
Пища с низким содержанием жиров |
ролимуса обусловлена действием не, |
||||||||||
снижала AUC и Cmax на 32% и 42%, со, |
измененного соединения. |
|
|
|
|||||||
ответственно. Однако прием пищи не |
Экскреция |
|
|
|
|
|
|||||
оказывал значимого влияния на пока, |
После |
введения |
однократной |
дозы |
|||||||
затели элиминации препарата. |
меченого радиоактивной меткой эве, |
||||||||||
Распределение |
|
|
ролимуса пациентам большая часть |
||||||||
Процентное отношение |
количеств |
(80%) |
радиоактивности |
определя, |
|||||||
эверолимуса в крови и плазме крови, |
лась в кале, небольшое количество |
||||||||||
которое является зависимым от кон, |
(5%) выделялось с мочой. Неизме, |
||||||||||
центрации соединения в диапазоне от |
ненное вещество не определялось ни |
||||||||||
5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до |
в моче, ни в кале. |
|
|
|
|
||||||
73% . Количество эверолимуса в |
Фармакокинетика в равновесном со! |
||||||||||
плазме крови составляет примерно |
стоянии |
|
|
|
|
|
|||||
20% от его количества в крови при |
После ежедневного или еженедель, |
||||||||||
концентрациях вещества, |
регистри, |
ного приема эверолимуса величины |
112 |
Афинитор® |
|
|
|
|
|
Глава 2 |
|||
AUC0–t |
были пропорциональны дозе |
Пациенты в возрасте ≤ 18 лет. При, |
||||||||
препарата при его применении в до, |
менение препарата у детей и подрост, |
|||||||||
зах от 5 до 10 мг в день и от 5 до 70 мг в |
ков с опухолями в возрасте до 18 лет |
|||||||||
неделю. Стационарное (равновесное) |
ранее не изучалось. |
|
|
|||||||
состояние достигалось |
в |
пределах |
Пациенты в возрасте ≥ 65лет. Суще, |
|||||||
двух недель при ежедневном приеме |
ственного влияния возраста больных |
|||||||||
эверолимуса. Cmax эверолимуса была |
(от 27 до 85 лет) на клиренс эвероли, |
|||||||||
пропорциональна дозе при использо, |
муса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после |
|||||||||
вании препарата в дозах от 5 до 10 мг |
приема препарата внутрь не было вы, |
|||||||||
в день или в неделю. При дозах 20 мг в |
явлено. |
|
|
|
||||||
неделю и выше возрастание Cmax было |
Влияние |
расовой |
принадлежности. |
|||||||
менее чем пропорциональным дозе. |
Клиренс эверолимуса (CL/F) после |
|||||||||
Tmax в плазме крови составляло 1–2 ч. |
приема препарата внутрь у лиц евро, |
|||||||||
При ежедневном приеме эверолиму, |
пеоидной и монголоидной рас, боль, |
|||||||||
са по достижении равновесного со, |
ных раком, при сходной функции пе, |
|||||||||
стояния имелась достоверная корре, |
чени не различается. |
|
||||||||
ляция |
между |
величиной |
AUC0–t и |
По данным популяционного фарма, |
||||||
концетрацией препарата в крови пе, |
||||||||||
кокинетического анализа у лиц не, |
||||||||||
ред приемом очередной дозы. T1/2 эве, |
гроидной расы после пересадки орга, |
|||||||||
ролимуса составляет около 30 ч. |
||||||||||
нов клиренс эверолимуса (CL/F) по, |
||||||||||
Фармакокинетика у отдельных групп |
||||||||||
сле приема внутрь был в среднем на |
||||||||||
больных |
|
|
|
|
20% больше, чем у представителей ев, |
|||||
Пациенты с нарушениями функции |
||||||||||
ропеоидной расы. |
|
|
||||||||
печени. Средняя величина AUC у бо, |
Влияние |
экспозиции на эффектив! |
||||||||
льных с умеренно выраженными на, |
ность. Имелась некоторая корреля, |
|||||||||
рушениями функции печени (класс В |
ция между снижением фосфорилиро, |
|||||||||
по классификации Child,Pugh) была |
вания 4E,BP1 в ткани опухоли и |
|||||||||
в два раза больше, чем у пациентов с |
средней Cmin эверолимуса в крови в |
|||||||||
нормальной функцией печени. Име, |
стационарном (равновесном) состоя, |
|||||||||
лась |
положительная |
корреляция |
ния после ежедневного приема 5 или |
|||||||
между значением AUC с одной сторо, |
10 мг препарата. Дополнительные |
|||||||||
ны и концентрацией билирубина в |
данные свидетельствуют о том, что |
|||||||||
сыворотке крови и удлинением ПВ с |
уменьшение фосфорилирования ки, |
|||||||||
другой. Между величинами AUC и |
назы S6 очень чувствительно к инги, |
|||||||||
концентрацией альбумина в сыворот, |
бированию mTOR под влиянием эве, |
|||||||||
ке крови обнаруживалась отрицате, |
ролимуса. Подавление |
фосфорили, |
||||||||
льная |
корреляция. Влияние выра, |
рования фактора инициации транс, |
||||||||
женных нарушений функции печени |
ляции elF,4G было полным при всех |
|||||||||
(класс |
С |
по |
классификации |
значениях Cmin эверолимуса, опреде, |
||||||
Child,Pugh) |
на |
фармакокинетику |
ляемых в крови при ежедневном при, |
|||||||
эверолимуса не изучали. |
|
|
еме препарата в дозе 10 мг. |
|||||||
Пациенты с нарушениями функции |
||||||||||
почек. Существенного влияния вели, |
ФАРМАКОДИН. Активное вещест, |
|||||||||
чины клиренса креатинина (от 25 до |
во препарата Афинитор® — эвероли, |
|||||||||
178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эве, |
мус — является ингибитором переда, |
|||||||||
ролимуса не выявлено. Посттрансп, |
чи пролиферативного сигнала. |
|||||||||
латационные |
нарушения |
функции |
Эверолимус является |
избиратель, |
||||||
почек (клиренс креатинина от 11 до |
ным ингибитором |
серин,треонино, |
||||||||
107 мл/мин) не влияли на фармако, |
вой киназы mTOR (мишень рапами, |
|||||||||
кинетику эверолимуса у больных по, |
цина у млекопитающих), специфиче, |
|||||||||
сле трансплантации органов. |
ски воздействующим |
на комплекс |
|
|
|
|
|
Афинитор® |
113 |
||
mTORC1 |
сигнал,преобразующей |
цитокинами, эверолимус достоверно |
||||||
mTOR,киназы и регуляторного rap, |
снижал риск прогрессирования забо, |
|||||||
tor,протеина |
(regulatory |
associated |
левания и смерти больных на 67%. |
|||||
protein of mTOR). Комплекс |
При применении препарата выжива, |
|||||||
mTORC1 является важнейшим регу, |
емость больных без прогрессирова, |
|||||||
лятором синтеза белка в дистальной |
ния заболевания составила 4,9 мес. В |
|||||||
части PI3K/AKT,зависимого каска, |
течение 6 мес у 36% больных, полу, |
|||||||
да, регуляция которого нарушена в |
чавших |
эверолимус, |
не отмечалось |
|||||
большинстве раковых опухолей че, |
прогрессирования заболевания. При, |
|||||||
ловека. Эверолимус проявляет свою |
менение эверолимуса позволяет зна, |
|||||||
активность за счет высокоаффинного |
чительно улучшить качество жизни |
|||||||
взаимодействия с внутриклеточным |
пациентов (оценивали влияние сим, |
|||||||
рецепторным белком FKBP12. Комп, |
птомов |
заболевания |
на различные |
|||||
лекс FKBP12–эверолимус связыва, |
сферы жизни пациента). |
|
||||||
ется с mTORC1, ингибируя его спо, |
ПОКАЗ. Распространенный |
и/или |
||||||
собность к передаче сигналов. |
метастатический почечно,клеточный |
|||||||
Сигнальная функция mTORC1 реа, |
||||||||
рак при неэффективности антиангио, |
||||||||
лизуется через модулирование фос, |
генной терапии. |
|
|
|||||
форилирования дистальных эффек, |
ПРОТИВОПОКАЗ. |
|
|
|||||
торов, из которых наиболее полно |
• повышенная |
чувствительность к |
||||||
охарактеризованы регуляторы транс, |
эверолимусу, другим производным |
|||||||
ляции: киназа рибосомального белка |
||||||||
рапамицина или любому из вспомо, |
||||||||
S6(S6K1) и фактор элонгации эука, |
||||||||
гательных компонентов препарата; |
||||||||
риотных клеток — 4Е,связывающий |
||||||||
• выраженные нарушения функции |
||||||||
белок (4Е,ВР). Нарушение функции |
||||||||
S6K1 и 4Е,ВР1 вследствие ингибиро, |
печени (класс С по классификации |
|||||||
Child,Pugh) (отсутствие данных по |
||||||||
вания mTORC1 нарушает трансля, |
||||||||
эффективности и безопасности); |
||||||||
цию кодируемых мРНК |
основных |
|||||||
• беременность и период кормления |
||||||||
протеинов, участвующих |
в регуля, |
|||||||
ции клеточного цикла, гликолиза и |
грудью; |
|
|
|
||||
• детский возраст и подростковый |
||||||||
адаптации клеток к низкому уровню |
||||||||
кислорода (гипоксии). Это подавляет |
возраст до 18 лет (отсутствие дан, |
|||||||
ных по эффективности и переноси, |
||||||||
рост опухоли и экспрессию индуци, |
||||||||
мости). |
|
|
|
|||||
руемых гипоксией факторов (напри, |
|
|
|
|||||
Следует |
избегать |
одновременного |
||||||
мер, транскрипционного |
фактора |
|||||||
HIF,1). Последнее приводит к умень, |
применения эверолимуса с сильными |
|||||||
шению экспрессии факторов, обеспе, |
индукторами |
изофермента CYP3A4 |
||||||
чивающих усиление процессов анги, |
или индукторами P,гликопротеина |
|||||||
огенеза в опухоли (например, сосуди, |
(Р,ГП,насоса). |
|
|
|||||
стого эндотелиального фактора рос, |
С осторожностью: следует соблю, |
|||||||
та — СЭФР). |
|
|
дать осторожность при одновремен, |
|||||
Эверолимус является активным ин, |
ном применении эверолимуса с уме, |
|||||||
гибитором роста и пролиферации |
ренными ингибиторами CYP3A4 или |
|||||||
опухолевых клеток, эндотелиальных |
ингибиторами Р,ГП. |
|
|
|||||
клеток, фибробластов и |
гладкомы, |
Афинитор® не следует применять у |
||||||
шечных клеток кровеносных сосудов. |
пациентов с редкими наследственны, |
|||||||
У пациентов |
с распространенным |
ми нарушениями, связанными с непе, |
||||||
и/или метастатическим почечно,кле, |
реносимостью |
галактозы, тяжелой |
||||||
точным раком, прогрессирующим по, |
лактазной недостаточностью |
или |
||||||
сле предшествующей терапии инги, |
глюкозо,галактозной |
мальабсорб, |
||||||
биторами тирозиновых киназ и/или |
цией. |
|
|
|
|
114 |
Афинитор® |
|
|
Глава 2 |
||
Поскольку при применении произ, |
Со стороны ССС: часто — артериаль, |
|||||
водных рапамицина, включая Афи, |
ная гипертензия, иногда — застойная |
|||||
нитор®, может замедляться процесс |
сердечная недостаточность. |
|||||
заживления ран, следует соблюдать |
Со стороны дыхательной системы: |
|||||
осторожность при назначении препа, |
очень часто — кашель, пневмонит, но, |
|||||
рата пациентам перед хирургически, |
совое кровотечение, одышка; часто — |
|||||
ми вмешательствами. |
|
кровохарканье. |
|
|||
ПОБ. ДЕЙСТВ. При применении |
Со стороны пищеварительной систе! |
|||||
мы: очень часто — анорексия, стома, |
||||||
препарата наиболее частыми нежела, |
||||||
тельными явлениями (частота ≥ 10%) |
тит, диарея, тошнота, рвота, измене, |
|||||
являлись стоматит, кожная сыпь, по, |
ния вкуса; часто — сухость во рту, |
|||||
вышенная |
утомляемость, астения, |
боль в животе, дисфагия, диспепсия. |
||||
диарея, анорексия, тошнота, воспале, |
Со стороны кожи и кожных придат! |
|||||
ние слизистых оболочек, рвота, ка, |
ков: очень часто — сыпь, сухость |
|||||
шель, периферические отеки, инфек, |
кожи, зуд; часто — ладонно,подо, |
|||||
ции, сухость кожи, кровотечения из |
швенный синдром, эритема. |
|||||
носа, зуд и одышка. Наиболее часты, |
Со стороны мочевыделительной сис! |
|||||
ми нежелательными явлениями (НЯ) |
темы: часто — повышение мочевыде, |
|||||
3–4 степени тяжести (частота ≥ 2%) |
ления в дневное время (1,8%). |
|||||
были: инфекции, стоматит, повышен, |
Со стороны эндокринной системы: ча, |
|||||
ная утомляемость и пневмонит. |
сто — обострение имеющегося сахар, |
|||||
При применении препарата частота |
ного диабета; иногда — впервые вы, |
|||||
отказа от терапии из,за развития НЯ |
явленный сахарный диабет. |
|||||
составляла 6%. В клинических иссле, |
Нарушения метаболизма: очень час, |
|||||
дованиях |
большинство НЯ, |
разви, |
то — повышение концентрации холе, |
|||
вавшихся в результате применения |
стерина, триглицеридов, |
глюкозы, |
||||
препарата и плацебо, имели 1,ю или |
креатинина, повышение активности |
|||||
2,ю степень тяжести. |
|
АСТ, АЛТ, снижение концентрации |
||||
НЯ 3,й или 4,й степени тяжести |
фосфора в крови; часто — повышение |
|||||
были отмечены у 39% больных, при, |
концентрации билирубина в крови. |
|||||
нимавших Афинитор®. |
|
Прочие: очень часто — повышенная |
||||
Ниже представлены НЯ, возникав, |
утомляемость, астения, перифериче, |
|||||
шие при использовании Афинитора® |
ские отеки, присоединение вторич, |
|||||
(10 мг в день) с указанием частоты их |
ных инфекций; часто — обезвожива, |
|||||
возникновения: очень часто (≥ 1/10), |
ние, боль в груди; иногда — медлен, |
|||||
часто |
(≥ 1/100 и < 1/10), |
иногда |
ное заживление ран, повышение тем, |
|||
(≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 |
пературы тела, снижение массы тела. |
|||||
и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), в |
Также отмечались единичные случаи |
|||||
т.ч. отдельные сообщения. |
|
кровотечений различной |
локализа, |
|||
|
ции 1,й степени тяжести. |
|
||||
Со стороны органов кроветворения: |
|
|||||
При применении эверолимуса отме, |
||||||
очень часто — лимфоцитопения; ане, |
чались случаи развития гиперчувст, |
|||||
мия, тромбоцитопения, нейтропения. |
вительности, проявляющейся анафи, |
|||||
Со стороны нервной системы: очень |
лактическими реакциями, одышкой, |
|||||
часто — головная боль; часто — бес, |
приливами крови к лицу, болью в |
|||||
сонница; иногда — потеря вкусовой |
груди или ангионевротическим оте, |
|||||
чувствительности. |
|
ком (например, отек дыхательных пу, |
||||
Со стороны органа зрения: часто — |
тей и языка без или с нарушением ды, |
|||||
конъюнктивит, отек век. |
|
хания). |
|
|
|
|
|
|
|
Афинитор® |
115 |
||
В клинических исследованиях при |
являющимся сильным ингибитором |
||||||||
применении |
препарата |
отмечалось |
CYP3A4 и Р,ГП. |
|
|
||||
развитие гипергликемии. |
|
Следует |
соблюдать |
осторожность |
|||||
В клинических исследованиях при |
при одновременном применении эве, |
||||||||
применении |
препарата |
отмечались |
ролимуса с умеренными ингибитора, |
||||||
случаи обострения вирусного гепати, |
ми CYP3A4 (включая эритромицин, |
||||||||
та В, включая летальный исход. Обо, |
верапамил, циклоспорин, флукона, |
||||||||
стрение инфекций является ожидае, |
зол, дилтиазем, ампренавир, фосамп, |
||||||||
мым явлением в периоды иммуно, |
ренавир или апрепитант) или Р,ГП. |
||||||||
супрессии. |
|
|
При применении вместе с умеренны, |
||||||
ВЗАИМОД. Эверолимус является |
ми ингибиторами CYP3A4 или Р,ГП |
||||||||
дозу Афинитора® следует снизить. |
|||||||||
субстратом CYP3A4, а также субстра, |
Системная биодоступность препара, |
||||||||
том и умеренно активным ингибито, |
та у здоровых испытуемых возраста, |
||||||||
ром P,гликопротеина (Р,ГП,насоса), |
ла при одновременном применении с: |
||||||||
обеспечивающего выделение из кле, |
, эритромицином (умеренно актив, |
||||||||
ток многих лекарственных соедине, |
ный ингибитор CYP3A4 и Р,ГП; Cmax |
||||||||
ний. Поэтому на всасывание и после, |
и AUC эверолимуса увеличивались |
||||||||
дующее выведение эверолимуса могут |
соответственно в 2 и 4,4 раза); |
||||||||
влиять вещества, которые взаимодей, |
, верапамилом (умеренно активный |
||||||||
ствуют с CYP3A4 и/или P,ГП. |
ингибитор CYP3A4 и Р,ГП; Cmax и |
||||||||
In vitro эверолимус проявляет свойст, |
|||||||||
AUC эверолимуса возрастали соот, |
|||||||||
ва |
конкурентного |
ингибитора |
ветственно в 2,3 и 3,5 раза); |
|
|||||
CYP3A4 и смешанного ингибитора |
, циклоспорином (субстрат CYP3A4 |
||||||||
CYP2D6. |
|
|
и умеренный ингибитор Р,ГП; Cmax и |
||||||
Препараты, |
которые могут повы/ |
||||||||
AUC эверолимуса увеличивались со, |
|||||||||
сить концентрацию эверолимуса в |
ответственно в 1,8 и 2,7 раза). |
||||||||
крови |
|
|
|
К другим умеренным ингибиторам |
|||||
Концентрация эверолимуса в крови |
CYP3A4 и Р,ГП, которые могут по, |
||||||||
может повышаться при применении |
вышать концентрацию эверолимуса в |
||||||||
вместе с препаратами, являющимися |
крови, относятся некоторые противо, |
||||||||
ингибиторами изофермента CYP3A4 |
грибковые средства (например, флу, |
||||||||
(уменьшение метаболизма эвероли, |
коназол) и некоторые БКК (напри, |
||||||||
муса) |
или |
Р,ГП,насоса |
(снижение |
мер, дилтиазем). |
|
|
|||
выделения |
эверолимуса |
из клеток |
Препараты, которые могут снизить |
||||||
кишечника). Следует избегать одно, |
концентрацию эверолимуса в крови |
||||||||
временного применения эверолимуса |
Концентрация эверолимуса в крови |
||||||||
с сильными ингибиторами CYP3A4 |
может |
снижаться при применении |
|||||||
или Р,ГП (включая кетоконазол, ит, |
вместе с препаратами, являющимися |
||||||||
раконазол, |
позаконазол, |
ворикона, |
индукторами изофермента CYP3A4 |
||||||
зол, телитромицин, кларитромицин, |
(повышение метаболизма |
эвероли, |
|||||||
нефазодон, |
ритонавир, |
атазанавир, |
муса) или Р,ГП,насоса (увеличение |
||||||
саквинавир, |
дарунавир, |
индинавир, |
выделения эверолимуса из клеток |
||||||
нелфинавир и другие препараты с по, |
кишечника). Следует избегать одно, |
||||||||
добной активностью). |
|
временного применения эверолимуса |
|||||||
Системная биодоступность эвероли, |
с сильными индукторами |
CYP3A4 |
|||||||
муса существенно возрастала (увели, |
или индукторами Р,ГП. При необхо, |
||||||||
чение Cmax и AUC препарата соответ, |
димости |
применения |
Афинитора® |
||||||
ственно в 4,1 и 15,3 раз) у здоровых |
вместе |
с |
сильными |
индукторами |
|||||
испытуемых при совместном введе, |
CYP3A4 или индукторами Р,ГП (на, |
||||||||
нии эверолимуса с кетоконазолом, |
пример, рифампицином или рифабу, |
116 |
Афинитор® |
|
|
|
|
Глава 2 |
||
тином) дозу препарата следует уве, |
Другие виды взаимодействия, кото! |
|||||||
личить. |
|
|
|
рые могут повлиять на концентра! |
||||
У здоровых добровольцев, получав, |
цию |
|
|
|
||||
ших предшествующую терапию ри, |
Следует избегать |
одновременного |
||||||
фампицином (600 мг/сут в течение 8 |
применения Афинитора® с грейпфру, |
|||||||
дней), при |
последующем примене, |
тами, грейпфрутовым соком и други, |
||||||
нии эверолимуса в однократной дозе |
ми продуктами, влияющими на ак, |
|||||||
наблюдалось почти 3,кратное повы, |
тивность цитохрома Р450 и Р,ГП. |
|||||||
шение клиренса последнего и умень, |
Вакцинация |
|
|
|||||
шение Cmax на 58% и AUC — на 63%. |
Иммунодепрессанты |
могут оказы, |
||||||
Другие сильные индукторы CYP3A4 |
вать влияние на ответ при вакцина, |
|||||||
также могут повышать метаболизм |
ции; на фоне лечения Афинитором® |
|||||||
эверолимуса и уменьшать концентра, |
вакцинация может быть менее эф, |
|||||||
ции эверолимуса в крови (например, |
фективной. Следует избегать исполь, |
|||||||
Зверобой продырявленный; ГКС: на, |
зования живых вакцин. |
|||||||
пример, |
дексаметазон, |
преднизон, |
ПРИМЕН. И ДОЗЫ. Внутрь. Афи, |
|||||
преднизолон; некоторые противосу, |
||||||||
дорожные |
средства: карбамазепин, |
нитор® следует принимать 1 раз в день |
||||||
фенобарбитал, фенитоин; препараты |
ежедневно в одно и то же время (пред, |
|||||||
для лечения ВИЧ: эфавиренз, неви, |
почтительно утром) натощак или по, |
|||||||
рапин). |
|
|
|
сле небольшого количества пищи, не |
||||
Влияние эверолимуса на концентра/ |
содержащей жира. Таблетки следует |
|||||||
цию в плазме препаратов, применяе/ |
проглатывать целиком, запивая стака, |
|||||||
мых в качестве сопутствующей те/ |
ном воды, их нельзя разжевывать или |
|||||||
рапии |
|
|
|
дробить. |
|
|
||
|
|
|
Лечение препаратом проводят до тех |
|||||
У здоровых добровольцев одновре, |
||||||||
пор, пока сохраняется клинический |
||||||||
менное |
применение эверолимуса с |
эффект. |
|
|
||||
аторвастатином (субстрат CYP3A4) |
|
|
||||||
или правастатином (не является суб, |
Рекомендуемая доза Афинитора® со, |
|||||||
стратом CYP3A4) клинически значи, |
ставляет 10 мг 1 раз в сутки. При раз, |
|||||||
мого фармакокинетического взаимо, |
витии тяжелых и/или трудноперено, |
|||||||
действия не отмечалось. При популя, |
симых нежелательных явлений сле, |
|||||||
ционном фармакокинетическом ана, |
дует снизить дозу Афинитора® до 5 |
|||||||
лизе не было выявлено также влия, |
мг/сут и/или временно прекратить |
|||||||
ния |
симвастатина |
(субстрат |
терапию препаратом. |
|
||||
CYP3A4) на клиренс эверолимуса. |
При |
применении |
одновременно с |
|||||
In vitro эверолимус конкурентно ин, |
умеренными ингибиторами CYP3A4 |
|||||||
гибировал |
метаболизм |
субстрата |
и Р,ГП дозу Афинитора® следует сни, |
|||||
CYP3A4 — циклоспорина и являлся |
зить до 5 мг/сут. При развитии тяже, |
|||||||
смешанным ингибитором субстрата |
лых и/или труднопереносимых не, |
|||||||
CYP2D6 — декстрометорфана. Сред, |
желательных явлений у больных, по, |
|||||||
няя стационарная Cmax эверолимуса |
лучающих препарат одновременно с |
|||||||
при приеме соединения внутрь в дозе |
умеренными ингибиторами CYP3A4 |
|||||||
10 мг в день или 70 мг в неделю более |
и Р,ГП, дозу Афинитора® необходи, |
|||||||
чем в 12–36 раз ниже значений Ki сое, |
мо уменьшить до 5 мг/сут через день. |
|||||||
динения по ингибирующему дейст, |
При |
одновременном |
применении |
|||||
вию in vitro на CYP3A4 и CYP2D6. |
эверолимуса с сильными индуктора, |
|||||||
Поэтому влияние эверолимуса in vivo |
ми CYP3A4 или индукторами Р,ГП |
|||||||
на метаболизм субстратов CYP3A4 и |
доза препарата может быть повышена |
|||||||
CYP2D6 маловероятно. |
|
по решению врача постепенно с 10 |
|
|
|
|
|
|
Афинитор® |
117 |
||
мг/сут до 20 мг/сут (величина поша, |
ротке крови и проводить клиниче, |
||||||||
гового увеличения дозы — 5 мг). |
ский анализ крови. |
|
|
||||||
Предполагается, что при назначении |
Неинфекционный пневмонит явля, |
||||||||
Афинитора® в дозе 20 мг одновремен, |
ется класс,специфичным побочным |
||||||||
но с сильными индукторами CYP3A4 |
эффектом производных рапамицина. |
||||||||
или Р,ГП не будет наблюдаться сни, |
При применении Афинитора® также |
||||||||
жение AUC препарата (однако это не |
отмечались случаи развития |
неин, |
|||||||
подтверждено клиническими данны, |
фекционного пневмонита (включая |
||||||||
ми). При прекращении терапии силь, |
интерстициальную болезнь легких). |
||||||||
ными индукторами |
CYP3A4 или |
В ряде случаев наблюдались тяжелые |
|||||||
Р,ГП Афинитор® следует назначать в |
формы заболевания (редко со смерте, |
||||||||
дозе, в которой пациент принимал его |
льным исходом). Диагноз неинфек, |
||||||||
до начала лечения сильными индук, |
ционного пневмонита следует пред, |
||||||||
торами CYP3A4 или Р,ГП. |
положить у больных при развитии та, |
||||||||
Пациенты в возрасте ≥ 65лет: кор, |
ких неспецифических проявлений со |
||||||||
рекция дозы препарата не требуется. |
стороны органов дыхания, как гипок, |
||||||||
Пациенты с нарушениями функции |
сия, плевральный выпот, кашель или |
||||||||
почек: коррекция дозы препарата не |
одышка, а также при исключении с |
||||||||
требуется. |
|
|
|
помощью соответствующих диагнос, |
|||||
Пациенты с нарушениями функции |
тических исследований инфекцион, |
||||||||
печени: у больных с нарушениями |
ной, опухолевой и других причин та, |
||||||||
функции печени умеренной степени |
ких |
проявлений. Больным следует |
|||||||
(класс |
В |
по |
классификации |
сообщать лечащему врачу о появле, |
|||||
Child,Pugh) дозу Афинитора® следу, |
нии любых новых или усилении име, |
||||||||
ет снизить до 5 мг в день. |
ющихся респираторных симптомов. |
||||||||
ПЕРЕДОЗ. О случаях передозировки |
Пациенты, имеющие только рентге, |
||||||||
нологические признаки неинфекци, |
|||||||||
препарата не сообщалось. |
онного пневмонита (при отсутствии |
||||||||
Лечение: |
в |
случае |
передозировки |
||||||
клинически значимых |
симптомов), |
||||||||
Афинитора |
® |
необходимо обеспечить |
|||||||
|
могут продолжать лечение Афинито, |
||||||||
наблюдение за больным, а также на, |
ром® без изменения дозы препарата. |
||||||||
значить соответствующую симптома, |
Если симптомы пневмонита выраже, |
||||||||
тическую терапию. При однократном |
ны умеренно, необходимо рассмот, |
||||||||
приеме препарата внутрь в дозах до |
реть вопрос о временной приостанов, |
||||||||
70 мг его переносимость была удов, |
ке терапии до исчезновения симпто, |
||||||||
летворительной. |
|
мов. Для купирования симптомов мо, |
|||||||
ОСОБ. УКАЗ. Лечение Афинито, |
гут быть использованы ГКС. Лечение |
||||||||
ром® следует проводить только под |
препаратом может быть возобновле, |
||||||||
наблюдением врача, имеющего опыт |
но в дозе 5 мг/сут. При развитии вы, |
||||||||
работы с противоопухолевыми препа, |
раженных симптомов неинфекцион, |
||||||||
ратами. |
|
|
|
|
ного пневмонита терапию Афинито, |
||||
Во время терапии Афинитором® и как |
ром® следует прекратить. В зависимо, |
||||||||
минимум в течение 2,х месяцев после |
сти |
от конкретных |
клинических |
||||||
следует использовать надежные спо, |
условий после излечения пневмони, |
||||||||
собы контрацепции. |
|
та терапия препаратом может быть |
|||||||
До начала лечения Афинитором® и |
возобновлена в дозе 5 мг/сут. |
|
|||||||
периодически во время терапии пре, |
Афинитор® обладает иммуносупрес, |
||||||||
паратом |
следует |
контролировать |
сивными свойствами и может способ, |
||||||
функцию почек, включая измерения |
ствовать развитию у больных бакте, |
||||||||
концентрации азота мочевины крови |
риальных, грибковых, вирусных или |
||||||||
или содержания креатинина в сыво, |
протозойных инфекций, в особенно, |
118 |
Баготирокс |
|
|
|
|
|
Глава 2 |
||
сти вызываемых условно,патогенны, |
Исследования влияния Афинитора® |
||||||||
ми микроорганизмами. У больных, |
на способность к вождению и работе с |
||||||||
принимавших Афинитор®, были опи, |
механизмами не проводились. |
||||||||
саны местные и системные инфек, |
ОТПУСК ИЗ АПТЕК. По рецепту. |
||||||||
ции, включая |
пневмонию, |
другие |
БАГОТИРОКС |
|
|
||||
бактериальные |
инфекции, |
а также |
|
|
|||||
грибковые инфекции, такие как ас, |
(BAGOTHYROX) |
|
|
||||||
пергиллез или кандидоз, и вирусные |
Левотироксин натрия* . . . . . . . 257 |
||||||||
инфекции, включая обострение ви, |
Bagо Group (Аргентина) |
||||||||
русного гепатита В. Некоторые из |
|||||||||
этих инфекций были тяжелыми (с |
|
|
|
||||||
развитием дыхательной или печеноч, |
|
|
|
||||||
ной недостаточности) и иногда при, |
|
|
|
||||||
водили к летальному исходу. Паци, |
|
|
|
||||||
енты должны быть проинформирова, |
|
|
|
||||||
ны о повышенном риске развития ин, |
|
|
|
||||||
фекций при применении Афинито, |
|
|
|
||||||
ра®, быть внимательными к симпто, |
|
|
|
||||||
мам и признакам инфекций и при их |
|
|
|
||||||
появлении своевременно обращаться |
|
|
|
||||||
к врачу. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Пациентам с грибковыми инфекция, |
|
|
|
||||||
ми перед назначением Афинитора® |
|
|
|
||||||
следует провести надлежащее лече, |
|
|
|
||||||
ние. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
У больных, |
получавших |
лечение |
|
|
|
||||
Афинитором®, наблюдались изъязв, |
|
|
|
||||||
ления слизистой оболочки ротовой |
|
|
|
||||||
полости, стоматит и воспаление сли, |
|
|
|
||||||
зистой оболочки полости рта. В таких |
|
|
|
||||||
случаях рекомендуют местную тера, |
СОСТ. И ФОРМА ВЫП. |
|
|||||||
пию, однако следует избегать исполь, |
|
||||||||
зования средств для полоскания по, |
Таблетки . . . . . . . . . . . . . |
. . 1 табл. |
|||||||
лости рта, содержащих спирт или пе, |
левотироксин натрий. . . . . 50 мкг |
||||||||
|
|
100 мкг |
|||||||
рекись водорода, поскольку их при, |
|
|
|||||||
менение может ухудшить состояние. |
|
|
150 мкг |
||||||
Противогрибковые средства следует |
вспомогательные |
вещества: |
|||||||
использовать только в случае под, |
МКЦ; целлюлоза порошкообраз, |
||||||||
тверждения грибковой инфекции. |
|
|
ная; лактозы моногидрат; магния |
||||||
До начала лечения Афинитором |
® |
и |
стеарат; натрия кроскармеллоза; |
||||||
|
краситель хинолин |
|
желтый |
||||||
периодически во время терапии пре, |
|
||||||||
паратом следует контролировать со, |
(табл. 50 мкг); краситель брилли, |
||||||||
держание глюкозы в сыворотке кро, |
ант блю (табл. 150 мкг) |
|
|
||||||
ви натощак. До начала лечения Афи, |
в блистере 10 шт.; в пачке картон! |
||||||||
нитором® следует обеспечить опти, |
ной 5 или 10 блистеров; или в кон! |
||||||||
мальный контроль уровня глюкозы в |
тейнерах пластиковых по 1000 |
||||||||
крови. |
|
|
|
|
|
|
шт. |
|
|
Влияние |
на |
способность управлять |
ОПИС. ЛЕК. ФОРМЫ. Таблетки 50 |
||||||
автотранспортом и работать с ме! |
мкг: прямоугольные таблетки желтого |
||||||||
ханизмами |
|
|
|
|
|
цвета, с тремя насечками на каждой |
|
|
|
Баготирокс |
119 |
||||
|
|
сина натрия с образованием трийод, |
||||||
|
|
тиронина (Т3) и неактивных продук, |
||||||
|
|
тов. Тиреоидные гормоны метаболи, |
||||||
|
|
зируются главным образом в печени, |
||||||
|
|
почках, головном мозге и в мышцах. |
||||||
|
|
Небольшое количество |
препарата |
|||||
|
|
подвергается дезаминированию и де, |
||||||
|
|
карбоксилированию, а также конъю, |
||||||
|
|
гированию с серной и глюкуроновы, |
||||||
|
|
ми кислотами (в печени). Метаболи, |
||||||
|
|
ты выводятся с мочой и желчью. T1/2 |
||||||
|
|
препарата — 6–7 дней. При тиреоток, |
||||||
|
|
сикозе T1/2 укорачивается до 3–4 дней, |
||||||
|
|
а при гипотиреозе удлиняется до 9–10 |
||||||
|
|
дней. |
|
|
|
|
|
|
|
|
ФАРМАКОДИН. |
Синтетический |
|||||
|
|
левовращающий изомер |
тироксина. |
|||||
|
|
После |
частичного |
превращения |
в |
|||
|
|
трийодтиронин (в печени и почках) и |
||||||
стороне. На каждой из 4 равных час, |
перехода в клетки организма оказыва, |
|||||||
ет влияние на развитие и рост тканей, |
||||||||
тей таблетки вдавление «Т4» на обеих |
на обмен веществ. В малых дозах ока, |
|||||||
сторонах. |
100 мкг: прямоугольные |
зывает |
анаболическое действие |
на |
||||
Таблетки |
белковый и жировой обмен. В средних |
|||||||
таблетки белого цвета, с тремя насеч, |
дозах стимулирует рост и развитие, |
|||||||
ками на каждой стороне. На каждой |
повышает потребность тканей в кис, |
|||||||
из 4 равных частей таблетки вдавле, |
лороде, стимулирует метаболизм бел, |
|||||||
ние «Т4» на обеих сторонах. |
ков, жиров и углеводов, повышает |
|||||||
Таблетки |
150 мкг: прямоугольные |
функциональную активность сердеч, |
||||||
таблетки голубого цвета, с тремя на, |
но,сосудистой системы и ЦНС. В бо, |
|||||||
сечками на каждой стороне. На каж, |
льших дозах угнетает выработку ти, |
|||||||
дой из 4 равных частей таблетки вдав, |
ротропин,рилизинг гормона гипота, |
|||||||
ление «Т4» на обеих сторонах. |
ламуса и ТТГ гипофиза. Терапевтиче, |
|||||||
ФАРМ. ДЕЙСТВ. Тиреоидное. |
ский эффект наблюдается через 7–12 |
|||||||
ФАРМАКОКИН. При приеме |
дней, в течение этого же времени со, |
|||||||
храняется действие после отмены пре, |
||||||||
внутрь левотироксин натрия всасыва, |
парата. Клинический эффект при ги, |
|||||||
ется до 80% принятой дозы препарата |
||||||||
почти исключительно в верхнем отде, |
потиреозе проявляется через 3–5 сут. |
|||||||
Диффузный зоб уменьшается или ис, |
||||||||
ле тонкой кишки. Прием пищи снижа, |
||||||||
ет всасываемость левотироксина на, |
чезает в течение 3–6 мес. |
|
|
|
||||
трия. Cmax в сыворотке крови достига, |
ПОКАЗ. |
|
|
|
|
|||
ется примерно через 5–6 ч после прие, |
• гипотиреоз; |
|
|
|
|
|||
ма внутрь. После всасывания более |
• эутиреоидный зоб; |
|
|
|
|
|||
99% препарата связывается с белками |
• в качестве заместительной терапии |
|||||||
сыворотки |
(тироксинсвязывающим |
и для профилактики рецидивного |
||||||
глобулином, тироксинсвязывающим |
зоба после резекции щитовидной |
|||||||
преальбумином и альбумином). В раз, |
железы; |
|
|
|
|
|||
личных тканях происходит монодейо, |
• рак |
щитовидной |
железы |
(после |
||||
дирование примерно 80% левотирок, |
оперативного лечения); |
|
|
|