4 курс / Урология / Клинические рекомендации - Урология -

Глава 10. Рак мочевого пузыря

Таблица 6. Порядок действий при возникновении побочных эффектов, связанных с внутрипузырной БЦЖ-терапией (окончание)

Действия при возникновении системных побочных эффектов

•БЦЖ не меняет естественного течения опухолей с низким риском развития рецидива и может рассматриваться как излишнее лечение для этой категории пациентов.

•Пациентам с наличием опухолей с высоким риском развития рецидива, которым не выполняется радикальная цистэктомия, показана продолжительная БЦЖ-терапия в течение 1–3 лет с использованием полной дозы. У пациентов с высоким риском развития рецидивов дополнительный положительный эффект от второго и третьего года терапии должен быть соизмерим с дополнительными расходами и неудобствами.

•У пациентов со средним риском БЦЖ-терапия в течение 1 года с использованием полной дозы более эффективна для предупреждения рецидивирования, чем химиотерапия; однако у нее больше побочных эффектов, чем у химиотерапии. По этой причине оба вида лечения (БЦЖ-терапия и внутрипузырная химиотерапия) остаются возможными методами терапии. При окончательном выборе следует учитывать риск рецидивирования и прогрессирования для каждого пациента в отдельности так же, как и эффективность и побочные эффекты каждого метода лечения.

Внутрипузырная химиотерапия

Хотя внедренная в практику ТУР сама по себе может привести к полному удалению опухолей Та, Т1, они часто рецидивируют и могут прогрессировать в инвазивные формы. Высокая вероятность развития рецидива в первые три месяца показывает, что ТУР является недостаточной или провоцирует рецидивы у значительного числа пациентов [80]. Поэтому необходимо рассматривать назначение адъювантной терапии всем пациентам. Применяют внутрипузырные инстилляции таких препара-

381

Российские клинические рекомендации по урологии

тов, как доксорубицин, эпирубицин, гемцитабин, митомицин С. Применение внутрипузырной химиотерапии приводит к снижению рецидивов, увеличению продолжительности безрецидивного течения, однако не сказывается на частоте прогрессирования процесса и выживаемости.

Показано, что ранняя послеоперационная однократная инстилляция способствует разрушению циркулирующих опухолевых клеток, образовавшихся в результате ТУР, оказывает абляционный эффект (химиорезекция) на остаточные опухолевые клетки в области резекции и на небольшие, упущенные из виду опухоли.

Метаанализ данных 1476 пациентов показал, что одна немедленная послеоперационная инстилляция химиопрепаратов после ТУР достоверно снижает развитие рецидивов на 11,7% по сравнению с проведением только ТУР. У большинства пациентов (> 80%), вошедших в метаанализ, была единичная опухоль. Аналогичные данные представлены в двух более поздних исследованиях с подгрупповым анализом, согласно которому ранняя послеоперационная инстилляция является наиболее эффективной при опухолях с наиболее низкой тенденцией к рецидивированию, т.е. при единичной первичной или небольших опухолях. Митомицин С, эпирубицин, доксорубицин оказывают положительный эффект при отсутствии сравнений эффективности между препаратами [130].

Данные одного подгруппового анализа и одного комбинированного анализа свидетельствуют о том, что ранняя инстилляция может оказать влияние на возникновение рецидивов даже при дальнейшем выполнении адъювантных инстилляций. Процедуры по предотвращению имплантации опухолевых клеток следует начинать в течение первых часов после их диссеминации. Тем не менее вполне вероятно, что непосредственные послеоперационные инстилляции более эффективны в предупреждении рецидивов, чем какие-либо другие инстилляции, следующие за непосредственной послеоперационной инстилляцией. Очевидно, необходимо больше исследований, сравнивающих непосредственно послеоперационные и отсроченные схемы проведения инстилляций.

Во всех исследованиях, изучавших эффективность однократной инстилляции, введения проводили в течение 24 часов. С целью максимального повышения эффективности ранней послеоперационной инстилляции следует разработать гибкие условия, позволяющие осуществить инстилляцию как можно раньше, в послеоперационной палате или даже в операционной. Раннюю послеоперационную инстилляцию химиопрепаратов следует отменить в случаях явной или предполагаемой интраили экстраперитонеальной перфорации, которая появляется в большинстве случаев после обширной ТУР; в ситуациях, сопровождающихся кровотечением, когда требуется орошение мочевого пузыря. Среднему медицинскому персоналу необходимо давать четкие инс-

382

Глава 10. Рак мочевого пузыря

трукции по контролю над свободным оттоком жидкости по мочевому катетеру после окончания инстилляции.

Необходимость в проведении дальнейшей адъювантной интравезикальной терапии зависит от прогноза рецидива заболевания. У пациентов с низким риском однократные ранние инстилляции снижают риск развития рецидивов и рассматриваются в качестве стандартного лечения. Им не требуется лечения до последующего рецидива. Однако для других пациентов однократная немедленная инстилляция является недостаточной из-за высокой вероятности развития рецидива и/или прогрессирования. Метаанализ данных 3703 пациентов, включенных в 11 рандомизированных исследований, показал значительное снижение (на 44%) вероятности развития рецидивов в течение года при использовании химиотерапии по сравнению с ТУР. Это соответствует абсолютной разнице (на 13–14%) в количестве пациентов с рецидивами.

В проведенных рандомизированных исследованиях было показано преимущество БЦЖ-терапии по сравнению с внутрипузырной химиотерапией.

До сих пор остается спорным вопрос о продолжительности и частоте инстилляций химиопрепаратов. Из систематического обзора литературных данных по изучению РМП, где сравнивались различные режимы внутрипузырныхинстилляцийхимиопрепаратов,можносделатьвывод,чтоидеальная продолжительность и интенсивность режимов остаются неопределенными из-за противоречивых данных [146]. Имеющиеся данные не подтверждают проведение лечения продолжительностью более 1 года [80].

Схемы проведения дальнейшей внутрипузырной химиотерапии

•Митомицин С: 40 мг, первая инстилляция в день выполнения ТУР, далее 1 раз в неделю интравезикально 6–10 доз. Экспозиция – 1–2 часа. Частота рецидива после лечения – 10–41%.

•Доксорубицин: 30–50 мг ежедневно, № 10 либо 20–50 мг 3 раза в неделю. Частота рецидива – 25–56%.

•Эпирубицин: 30–80 мг ежедневно, № 3, 4 суток перерыв, еще 3 инстилляции. Экспозиция – 1–2 часа. Частота рецидива после адъювантной химиотерапии составляет 25–56%.

•Гемцитабин: 1000–3000 мг 1–2 раза в неделю, № 6. Экспозиция – 1–2 часа. Частота полного ответа – 22–56% (II стадия исследования).

Немедленная однократная химиотерапия рекомендована при опухолях, у которых предполагается низкий или средний риск развития рецидива и прогрессирования

У пациентов с опухолями Та с низким риском развития рецидива немедленная А однократная химиотерапия рекомендована в качестве полной (завершенной) адъювантной терапии

383

Российские клинические рекомендации по урологии

Фотодинамическая терапия

После внутривенного введения фотосенсибилизатора с помощью лазера проводят обработку слизистой оболочки мочевого пузыря. В ряде работ сообщается об уменьшении количества рецидивов после фотодинамической терапии, в настоящее время отрабатываются схемы и накапливается материал. Дозы препаратов, сроки и режимы лечения зависят от распространенности опухоли по слизистой оболочке мочевого пузыря, характера фотосенсибилизатора и доз лазерного излучения. Данный метод лечения выступает в настоящее время как вариант второй линии противоопухолевой терапии поверхностного РМП.

Лучевая терапия

Неэффективна при поверхностном раке мочевого пузыря.

Радикальная цистэктомия [80]

Если цистэктомия показана до гистологического подтверждения перехода в инвазивную опухоль, радикальная цистэктомия может быть

384

Глава 10. Рак мочевого пузыря

разделена на срочную (незамедлительную – сразу после установления диагноза РМП без инвазии в мышечный слой) и раннюю (после неэффективной БЦЖ-терапии). Есть несколько причин для рассмотрения радикальной цистэктомии в качестве метода лечения отобранных пациентов с РМП без инвазии в мышечный слой:

•точное стадирование опухолей Т1 посредством ТУР низкое, несмотря на то что у 27–51% пациентов инвазивная опухоль исчезает при радикальной цистэктомии;

•как показывает опыт, у некоторых пациентов с неинвазивными опухолями наблюдается прогрессирование в инвазивные формы;

•ретроспективно показано, что пациентам с РМП с высоким риском развития рецидива лучше провести раннюю, чем отсроченную

цистэктомию рецидива опухоли, после первоначального лечения с использованием ТУР и БЦЖ, так как при этом становятся лучше показатели выживаемости.

Потенциальный положительный эффект от радикальной цистэктомии должен быть соизмеримым с возможными рисками, показателями заболеваемости. Необходимо учитывать влияние радикальной цистэктомии на качество жизни пациентов.

Целесообразно предлагать немедленную радикальную цистэктомию тем пациентам с неивазивным раком, у которых самый высокий риск прогрессирования опухоли. К ним относятся:

•многочисленные и/или большие (> 3 см) опухоли Т1, опухоли с высокой степенью рецидивирования (G3);

•опухоли Т1, опухоли с высокой степенью рецидивирования (G3) и сопутствующим РМП;

•рецидивирующие опухоли Т1, опухоли с высокой степенью рецидивирования (G3);

•микропапиллярный вариант уротелиальной карциномы. РадикальнаяцистэктомиянастоятельнорекомендуетсяпациентамсБЦЖ-

рефрактерными опухолями (табл. 10.7). Отсрочка в выполнении радикальной цистэктомии может привести к снижению показателей выживаемости. У пациентов, которым радикальная цистэктомия проводится при морфологическом подтверждении наличия опухоли без инвазии в мышечный слой, показатель пятилетней безрецидивной выживаемости превышает 80% .

Таблица 10.7. Рекомендации по лечению при неэффективной БЦЖ-терапии и рецидивов после БЦЖ (начало)

385

Российские клинические рекомендации по урологии

Таблица 10.7. Рекомендации по лечению при неэффективной БЦЖ-терапии и рецидивов после БЦЖ (окончание)

Наблюдение за пациентами с опухолями мочевого пузыря без инвазии в мышечный слой [80]

Учитывая риск рецидивирования и прогрессирования, пациенты с опухолями Та, Т1 мочевого пузыря и с РМП нуждаются в дальнейшем наблюдении; частота и продолжительность цистоскопии и других методов визуализации зависят от индивидуальной степени риска для пациента. При планировании схемы и методов наблюдения необходимо учитывать следующие аспекты:

•быстрое обнаружение рецидива инвазивной и неинвазивной опухоли с высокой степенью рецидивирования имеет решающее значение, потому что промедление в диагностике и терапии может быть опасно для жизни;

•рецидив опухоли в группе низкого риска почти всегда низкой стадии

инизкой степени. Небольшие, неинвазивные (Та), низкой степени папиллярные рецидивы не представляют непосредственной опасности для пациентов, и раннее выявление не считается обязательным для успешной терапии;

•фульгурация небольших папиллярных рецидивов в амбулаторных условиях может быть безопасным вариантом лечения, который снижает терапевтическую нагрузку. Некоторые авторы настаивают на временном наблюдении в отдельных случаях;

•результаты первой цистоскопии через 3 месяца после ТУР являются очень важными прогностическими показателями рецидивирования

ипрогрессирования опухоли. У всех пациентов с РМП Та, Т1 первая цистоскопия всегда должна выполняться через 3 месяца после ТУР;

•у опухолей с низким риском наблюдается низкий риск развития рецидива в течение 5 лет наблюдения. Может быть рассмотрено прекращение выполнения цистоскопии или замены ее на менее инвазивные методы;

•среди опухолей изначально со средним или высоким риском возникновение рецидивов спустя 10 лет наблюдения является обычной ситуацией, поэтому рекомендовано пожизненное наблюдение;

386

Глава 10. Рак мочевого пузыря

•риск возникновения рецидива заболевания в верхних мочевыводящих путях увеличивается у пациентов с многочисленными опухолями и с опухолями с высоким риском рецидивирования;

•положительные результаты анализа мочи оказывают положительное влияние на качество выполнения последующих цистоскопий. Это подтверждает дополнительную роль анализов мочи в течение периода наблюдения.

Из-за отсутствия неинвазивного метода, который смог бы заменить

цистоскопию, для последующего наблюдения используют регулярные цистоскопии. Проведено недостаточно рандомизированных исследований, которые изучали бы возможность безопасного снижения частоты последующих цистоскопий. Таким образом, следующие рекомендации основаны преимущественно на ретроспективном опыте.

Схема лечения поверхностного рака мочевого пузыря представлена на рис.10.3.

Рис. 10.3. Лечение поверхностного рака мочевого пузыря

387

Российские клинические рекомендации по урологии

Инвазивный рак мочевого пузыря

Оперативное лечение

Ведущее значение в лечении больных инвазивным раком мочевого пузыря имеет оперативное лечение. Стандартный хирургический подход к лечению этих больных – радикальная цистэктомия. Несмотря на лучшие онкологические результаты радикальной цистэктомии, актуальными остаются органосохраняющие операции (ТУР, резекция мочевого пузыря).

Радикальная цистэктомия

Умужчин стандартный объем радикальной цистэктомии – удаление единым блоком мочевого пузыря с покрывающей его брюшиной и паравезикальной клетчаткой, предстательной железы с семенными пузырьками, двусторонняя тазовая (подвздошно-обтураторная) лимфаденэктомия. При опухолевом поражении простатической части уретры выполняют уретерэктомию.

Уженщин стандартный объем радикальной цистэктомии включает двустороннюю тазовую лимфаденэктомию и переднюю экзентерацию

388

Глава 10. Рак мочевого пузыря

таза: удаление мочевого пузыря с покрывающей его брюшиной и паравезикальной клетчаткой, удаление матки с придатками, резекцию передней стенки влагалища [12, 42].

Поскольку при стандартной радикальной цистэктомии у мужчин возникает эректильная дисфункция, возможно выполнение нервосберегающей операции с сохранением кавернозных сосудисто-нервных пучков. Данная методика обеспечивает сохранение потенции у 60% больных [20].

В настоящее время имеются данные о возможности выполнения радикальной цистэктомии с помощью робот-ассистированной техники.

Для определения точного места роботической техники выполнения радикальной цистэктомии необходимо проведение дальнейших исследований. Несмотря на это, сегодня лапароскопическая цистэктомия и тазовая лимфаденэктомия (с роботической ассистенцией или без таковой) с экстракорпоральным этапом отведения мочи являются возможной опцией хирургического лечения инвазивного РМП (УД 3) [80].

Осложнения после радикальной цистэктомии

Общее количество осложнений составляет 9,7–30,0%. Частота гной- но-септических осложнений достигает 0,28–30%. Летальность после цистэктомии – 1,2–5,1%. Интраоперационные осложнения достигают 5,3–9,7%. Кровотечения составляют 3–7%. Ранения прямой кишки при наличии лучевой терапии в анамнезе – 20–27%, без лучевой терапии – 0,5–7,0%.

Послеоперационные осложнения:

•лимфорея (0–3% случаев);

•кишечная непроходимость (1–5%);

•желудочно-кишечные кровотечения (1,5–2%);

•поздние послеоперационные осложнения в виде эректильной дисфункции (30–85%);

•лимфоцеле (0,1–2,6%);

•грыжи передней брюшной стенки (1,5–5,0% случаев).

Наиболее типичные операции

Реконструктивно-пластические операции – неотъемлемый компонент лечения РМП во всех случаях, когда страдает резервуарная функция. Необходимо, чтобы выбранный способ деривации мочи обеспечивал больному высокий уровень качества жизни, наименьшее количество послеоперационных осложнений.

Классификация видов деривации мочи:

•наружное отведение мочи (уретерокутанеостомия, кишечная пластика с формированием «сухих» и «влажных» стом);

389

Российские клинические рекомендации по урологии

•отведение мочи в непрерывный кишечник (уретеросигмостомия, операция Mainz pouch II);

•создание мочевых резервуаров, обеспечивающих возможность самостоятельного контролируемого мочеиспускания. Наиболее распространенные методики отведения мочи с неконтролируемым отделением мочи:

•операция типа Бриккера (уретероилеокутанеостомия) – операция по отведению мочи в выделенный участок подвздошной кишки. Широко распространенная методика. Показания: отведение мочи после цистэктомии;

•уретерокутанеостомия – самый простой способ отведения мочи. Показание: отведение мочи у пациентов с генерализованным или обширным местнораспространенным процессом.

Основные осложнения после операции:

•пиелонефрит;

•хроническая почечная недостаточность;

•стеноз устьев мочеточников;

•стеноз стомы;

•кожные изменения вокруг стомы (мацерация, грибковое поражение).

Предпочтение следует отдавать формированию удерживающего ре-

зервуара с выведением уростомы на переднюю брюшную стенку [30] или ортотопической пластике мочевого резервуара. Операция проводится при опухолевом поражении уретры ниже семенного бугорка, т.е. в случаях низкой резекции уретры.

Субстрат для гетеротопической пластики – илеоцекальный угол (Indiana, Florida, Mainz, Charleston, LeBag, Duke).

Осложнения:

•пиелонефрит;

•кишечная непроходимость;

•стеноз мочеточниково-резервуарных анастомозов;

•стеноз стомы;

•кожные изменения вокруг стомы. При наружном отведении мочи необходимо принимать во внимание обеспеченность мочеприем-

никами.

Наиболее перспективный метод отведения мочи – формирование ортотопических мочевых резервуаров, обеспечивающих контролируемое мочеиспускание по нативной уретре.

Для создания ортотопического мочевого резервуара предложено использовать:

•подвздошную кишку (методики Hautmann, МНИОИ им. П.А. Герцена TPouch, Studer, HemiKock, Carney);

390