4 курс / Урология / Клинические рекомендации - Урология -

Глава 9. Рак почки

парата второй линии терапии метастатического ПКР после прогрессирования на ингибиторах VEGF-таргетной терапии. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания составила 6,7 месяца для пациентов, принимавших акситиниб, по сравнению с 4,7 месяца для больных, принимавших сорафениб. Однако разница в выживаемости без прогрессирования была наибольшей у пациентов, спрогрессировавших на терапии цитокинами. Выживаемость без прогрессирования в подгруппе больных, спрогрессировавших на фоне приема препарата сунитиниб и затем получавших акситиниб, составила 4,8 месяца, а в группе сорафениба – 3,4 месяца. Показатели общей выживаемости значимо не отличались в группе акситиниба и сорафениба [237, 239].

Кабозантиниб

Кабозантиниб является пероральным ингибитором тирозинкиназ, ингибирующим МЕТ, VEGF и AXL. Кабозантиниб в исследовании I фазы у пациентов, устойчивых к ингибиторам VEGFR и MTOR, продемонстрировал объективный ответ и контроль над заболеванием. На основании этих результатов в рандомизированном исследовании III фазы (METEOR) провели сравнение кабозантиниба и эверолимуса у больных метастатическим ПКР, спрогрессировавших на терапии ингибиторами VEGF. Риск прогрессированияоказалсяна42%нижевгруппекабозантиниба,чемэверолимуса(HR0,58, 95% ДИ 0,45–0,75) (УД 1b). Медиана выживаемости до прогрессирования

вгруппе кабозантинибасоставила 7,4месяца(95% ДИ5,6–9,1) по сравнению с 3,8 месяца (95% ДИ 3,7–5,4) в группе эверолимуса. В исследование включили 658 пациентов, хотя выживаемость оценивали только у 375 пациентов. Промежуточные результаты общей выживаемости в группе кабозантиниба были гораздо выше, чем в группе эверолимуса (HR 0,67, 95% ДИ 0,51–0,89, р = 0,005), однако эти данные не были статистически значимыми на промежуточномэтапеисследования,окончательныйанализобщейвыживаемости планируется в 2016 г. Нежелательные явления 3-го и 4-го класса зарегистрировали в 74% случаев при приеме кабозантиниба и в 65% – эверолимуса. Контроль над нежелательными явлениями осуществлялся путем редукции дозы; дозу уменьшили у 60% пациентов, получавших кабозантиниб. Частота отмены препаратов из-за токсичности лечения достоверно не различалась

вобеих группах. В исследование включили 16% пациентов с неблагоприятным прогнозом MSKCC [240].

Моноклональное антитело, связывающееся с VEGF

Бевацизумаб в монотерапии и в комбинации с интерферономальфа

Бевацизумаб представляет собой гуманизированное антитело, связывающееся с VEGF-A. Применение бевацизумаба в режиме 10

331

Российские клинические рекомендации по урологии

мг/кг каждые 2 недели у больных, рефрактерных к иммунотерапии, способствовало увеличению количества объективных ответов (10%)

ипоказателей выживаемости без прогрессирования по сравнению с таковыми, отмеченными при использовании плацебо. В проведенном двойном слепом исследовании AVOREN III фазы (n = 649) сравнивали эффективность применения комбинации бевацизумаба

иИФН-альфа с использованием ИФН-альфа в монотерапии. Общий ответ составил 31% в группе применения бевацизумаба в комбинации с ИФН-альфа по сравнению с 13% в группе монотерапии (p < 0,0001). Зарегистрировано увеличение медианы выживаемости без прогрессирования с 5,4 месяца при терапии ИФН-альфа до 10,2 месяца при использовании комбинации «бевацизумаб + ИФН-альфа» (p < 0,0001), но только в группе благоприятного и промежуточного прогноза. В группе пациентов плохого прогноза преимущества не отмечено. Медиана общей выживаемости составила 23,3 месяца для комбинации «бевацизумаб + ИФН-альфа» по сравнению с 21,3 месяца для ИФНальфа. В проведенном недавно исследовании продемонстрировано, что применение ИФН-альфа в сочетании с бевацизумабом в первой линии терапии метастатического ПКР способствует увеличению частоты объективных ответов и времени до прогрессирования по сравнению с показателями, полученными при проведении монотерапии ИФН-альфа [215, 241].

Ваналогичном клиническом исследовании CALGB 90206, проведенном у 732 больных, сравнение комбинированной терапии бевацизумабом (в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 2 недели) + ИФН-альфа (9 млн ЕД подкожно 3 раза в неделю) и монотерапии ИФН-альфа (в дозе 9 млн ЕД подкожно 3 раза в неделю) показало, что при комбинированной терапии медиана выживаемости до прогрессирования составила 8,5 месяца, в то время как при монотерапии ИФН-альфа – 5,2 месяца. Частота объективных ответов также оказалась более высокой в группе комбинированной терапии бевацизумабом и ИФН-альфа по сравнению с монотерапией ИФН-альфа (25,5%, 95% ДИ 20,9–30,6% по сравнению с 13,1%, 95% ДИ 9,5–17,3%; р < 0,0001) [215, 241–243].

Ингибиторы mTOR Темсиролимус

Темсиролимус – специфический ингибитор мишени рапамицина млекопитающих (mTOR – mammalian target of rapamicin). Эффективность темсиролимуса подтверждена в исследовании, в котором принимали участие пациенты с метастатическим ПКР неблагоприятного прогноза. Больных рандомизировали на три группы в зависимости

332

Глава 9. Рак почки

от принимаемого препарата: темсиролимус, ИФН-альфа или их комбинация. В группе больных, получавших темсиролимус, общая выживаемость составила 10,9 месяца по сравнению с 7,3 месяца в группе ИФН-альфа (p < 0,0069). Тем не менее у пациентов, получавших темсиролимус в сочетании с ИФН-альфа, существенного увеличения общей выживаемости не зарегистрировано.

В исследовании INTORSECT оценили эффективность применения темсиролимуса и сорафениба у пациентов, спрогрессировавших на приеме сунитиниба. Несмотря на отсутствие данных за улучшение выживаемости до прогрессирования, было выявлено достоверное увеличение общей выживаемости в группе больных, принимавших сорафениб. Основываясь на этих результатах, темсиролимус не рекомендуется к применению у больных, спрогрессировавших на ингибиторах VEGF [217, 244].

Эверолимус

Эверолимус – пероральный ингибитор киназы mTOR. В исследовании III фазы RECORD-1 оценили результаты применения эверолимуса и плацебо у пациентов, спрогрессировавших на ингибиторах VEGF. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4 месяца в группе эверолимуса и 1,9 месяца в группе плацебо (p < 0,001). Достоверных различий в показателях общей выживаемости не выявлено: медиана общей выживаемости в группе больных, принимавших эверолимус, составила 14,78 месяца, в группе плацебо – 14,39 месяца (p = 0,177). Возможно, это обусловлено перекрестным влиянием, поскольку в группе плацебо 79 (81%) из 98 пациентов после регистрации прогрессирования заболевания перевели на открытый прием эверолимуса. При проведении подгруппового анализа у пациентов, получавших только одну линию таргетной терапии ингибиторами VEFG, выживаемость без прогрессирования составила 5,4 месяца. В исследование RECORD-1 включили также пациентов, спрогрессировавших на нескольких линиях таргетной терапии и получивших эверолимус в качестве третьей и четвертой линии [245].

В рандомизированном исследовании II фазы RECORD-3, изучавшем последовательную таргетную терапию сунитинибом в первой линии и эверолимусом во второй линии в сравнении с обратной последовательностью «эверолимус – сунитиниб» у не леченных ранее больных метастатическим ПКР, продемонстрировано преимущество применения сунитиниба в первой линии терапии в связи с более продолжительной медианой выживаемости до прогрессирования [247– 249].

333

Российские клинические рекомендации по урологии

Последовательная таргетная терапия

В нескольких исследованиях изучали эффективность разных препаратов у пациентов, спрогрессировавших на ингибиторах VEGF, использованных в первой линии таргетной терапии, в том числе изучались варианты как после одной, так и нескольких неэффективных линий VEGF-терапии. В исследовании RECORD-1 продемонстрировано, что использование ингибиторов VEGF в первой линии с последующим назначением эверолимуса может использоваться как одна из схем лечения метастатического ПКР. Однако применение ниволумаба и кабозантиниба в исследованиях со схожим дизайном продемонстрировало превосходящие эверолимус результаты. Эти препараты можно рассматривать как новый стандарт терапии больных метастатическим ПКР всех групп риска, получавших ранее терапию ингибиторами VEGF [245].

Ниволумаб может быть рекомендован всем пациентам, не имеющим противопоказаний и рефрактерным к VEGF-терапии, благодаря достоверному преимуществу в общей выживаемости по сравнению с эверолимусом, а также его удовлетворительныму профилю токсичности. Кабозантиниб является первым ингибитором тирозинкиназ, показавшим лучшие результаты выживаемости до прогрессирования, чем эверолимус. Тенденция к более высокой общей выживаемости у кабозантиниба, по данным промежуточного анализа (ОР 0,67; 95% ДИ 0,51–0,89; р = 0,005), только подтверждает эти данные. Если эти результаты станут статистически достоверными, то и рекомендации по применению кабозантиниба, как и ниволумаба, по применению во второй линии таргетной терапии ПКР станут актуальными [110].

Акситиниб продемонстрировал преимущество во второй линии после ингибиторов тирозинкиназ по сравнению с сорафенибом в исследовании AXIS, однако ни ниволумаб, ни кабозантиниб на прямую не сравнивали с акситинибом в качестве второй линии таргетной терапии [238].

Комбинированная таргетная терапия

Дать какие-либо рекомендации по сочетанной таргетной терапии пока невозможно. К настоящему времени клинических исследований III фазы, в которых бы сравнивалась эффективность сочетанной терапии двумя таргетными препаратами и монотерапии таргегным препаратом, не проводилось. В ранее проведенных клинических исследованиях II фазы сообщалось о неприемлемо высокой токсичности препаратов. В клиническом протоколе TORAVA было показано, что токсичность сочетания темсиролимуса и бевацизумаба существенно выше, чем можно было ожидать, и это ограничивает возможность длительного

334

Глава 9. Рак почки

применения этих препаратов по сравнению со стандартной терапией сунитинибом или бевацизумабом и ИФН-альфа. Кроме того, клиническая активность была низкой по сравнению с пользой, ожидаемой от последовательного применения каждого таргетного препарата. Это сочетание больше не рекомендовалось для применения или исследования. В фазе II нерандомизированных клинических исследований было показано, что сочетание эверолимуса и бевацизумаба оказалось эффективным и характеризовалось приемлемым уровнем токсичности, если не считать протеинурию, которая соответствовала 3-й степени и была выявлена у 25% больных [250–254].

НЕСВЕТЛОКЛЕТОЧНЫЙ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНЫЙ РАК

Клинических исследований III фазы по изучению таргетной терапии у больных несветлоклеточным ПКР в литературе нет. В исследованиях расширенного доступа при проведении подгруппового анализа продемонстрирована худшая эффективность таргетной терапии в группе несветлоклеточного ПКР по сравнению со светлоклеточным. Таргетная терапия несветлоклеточного ПКР сфокусирована преимущественно на темсиролимусе, эверолимусе, сорафенибе и сунитинибе [217, 255–257].

В клиническом исследовании II фазы больных папиллярным ПКР лечили форетинибом (ингибитором MET/VEGFR2), который продемонстрировал активность по отношению к ПКР с мутациями гена МЕТ и характеризуется приемлемой токсичностью и высокой частотой ответа.

Наиболее распространенные подтипы несветлоклеточного ПКР – папиллярный рак 1-го и 2-го типа. В исследовании RAPTOR у больных этой группы применяли эверолимус. Согласно промежуточным результатам, медиана выживаемости до прогрессирования составила 3,7 месяца, а медиана общей выживаемости – 21 месяц [257–260].

В другом рандомизированном исследовании II фазы (ESPN) сравнивали эффективность применения эверолимуса против сунитиниба с перекрестным дизайном у больных несветлоклеточным ПКР. В исследование включили 73 пациента (27 больных папиллярным ПКР) [261]. Согласно окончательным результатам, сунитиниб продемонстрировал недостоверный тренд в улучшении выживаемости (6,1 против 4,1 месяца). На основании результатов исследований ESPN, RECORD-3 и ASPEN сунитиниб и эверолимус остаются препаратами выбора для несветлоклеточного ПКР, причем с большим предпочтением в пользу сунитиниба [262, 263]. Целесообразно включать больных несветлоклеточными вариантами ПКР в клинические исследования (табл. 9.11).

335

Российские клинические рекомендации по урологии

Таблица 9.11. Рекомендации Европейской ассоциации урологов 2016 г. по проведению системной терапии больных метастатическим ПКР

ОВ – общая выживаемость, ВБП – выживаемость без прогрессирования.

336

Глава 9. Рак почки

337

Российские клинические рекомендации по урологии

ДИНАМИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ И АБЛАТИВНЫХ МЕТОДИК

Динамическое наблюдение проводится после выполнения хирургического лечения и аблативных методик с целью:

•оценить функцию почек;

•выявить наличие послеоперационных осложнений;

•выявить местные рецидивы, возникшие после выполнения резекции почки или проведения аблативного лечения;

•выявить рецидивы в контралатеральной почке и ипсилатеральной почке (после резекции);

•выявить отдаленные метастазы.

Методам и срокам проведения контрольных обследований посвя-

щено множество публикаций. В настоящее время нет единого мнения о необходимости проведения динамического наблюдения за пациентами после получения ими лечения по поводу ПКР, также отсутствуют данные о том, что раннее выявление рецидива способствует улучшению выживаемости по сравнению с поздним его обнаружением.

Интенсивное обследование не является необходимым для всех пациентов. Например, при выполнении операций по поводу опухолей стадии Т1а и новообразований низких стадий почти всегда достигаются хорошие результаты. В связи с этим в зависимости от риска рецидивирования и метастазирования целесообразно осуществлять дифференцированный режим наблюдения. Данных рандомизированных исследований пока что не существует, но результаты исследований прогностических факторов с большим сроком наблюдения больных уже позволяют сделать некоторые выводы (УД 4).

При низкой вероятности развития рецидива может быть достаточно выполнения рентгенографии грудной клетки и УЗИ. Однако рентгенография малочувствительна к небольшим метастазам, а УЗИ имеет ограничения.

При наличии среднего или высокого риска возникновения рецидива методом выбора является КТ органов грудной клетки и брюшной полости, хотя при этом следует учитывать побочное действие облучения, возникающее при проведении повторных КТ-исследований.

В зависимости от наличия новых эффективных методов лечения может потребоваться применение более жестких схем послеоперационного контроля и наблюдения, в частности при известном более высоком риске развития местного рецидива после проведения криоабляции или РЧТА. Проблемой является определение оптимального срока наблюдения за больным. Существует мнение, что проведение наблюдения при помощи методов визуализации после 5 лет выжива-

338

Глава 9. Рак почки

емости уже не является экономически эффективным, однако поздние метастазы с большей вероятностью будут одиночными, и для их излечения понадобится применение более агрессивной терапии. Кроме того, пациенты, у которых опухоль дает рецидив в контралатеральную почку, могут быть излечены посредством выполнения органосохраняющей операции, если обнаруженная опухоль будет иметь небольшие размеры. Более того, для опухолей диаметром < 4 см в ходе послеоперационного наблюдения не выявлено разницы в частоте возникновения рецидивов после осуществления нефрэктомии или резекции почки (УД 3) [264–271].

Некоторые авторы, в частности M.W. Kattan, J.S. Lam, B.C. Liebovich и P.I. Karakiewicz, разработали системы баллов и номограммы для количественного определения вероятности возникновения рецидива, метастазов и последующей смерти пациента. Эти системы сравнивались и проходили валидацию (УД 2). Было предложено несколько режимов осуществления динамического наблюдения в зависимости от стадии заболевания с использованием прогностических переменных, но ни один из них не включал применение аблационных методов терапии. Разработаны послеоперационные номограммы, позволяющие оценить вероятность достижения безрецидивной пятилетней выживаемости. Совсем недавно была опубликована и прошла валидацию дооперационная прогностическая модель, основанная на возрасте, симптомах и стадировании по TNM (УД 3). Соответственно для осуществления мониторинга пациентов с ПКР необходимо использование алгоритма динамического наблюдения, в котором учитывался бы не только риск развития рецидива или появления метастазов, но также и эффективность проведенного лечения (см. табл. 9.12) [271, 272].

Таблица 9.12. Алгоритм динамического наблюдения с учетом профиля (УД 1b)

НЭ – нефрэктомия, РП – резекция почки, КТ или МРТ – компьютерная томография или магнитно-резонансная томография органов грудной клетки и брюшной полости, крио – криоабляция, УЗИ – ультразвуковое исследование органов брюшной полости, забрюшинного пространства, почек и ложа почки.

339

Российские клинические рекомендации по урологии

Рекомендации по динамическому наблюдению после применения хирургического лечения и аблативных методик

Список литературы

1.International Agency for Research on Cancer. The GLOBOCAN project: cancer incidence and mortality worldwide in 2012. Доступно по адресу: http:// globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx

2.Злокачественные новообразования в России в 2014 году: заболеваемость и смертность. Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. М., 2016.

3.European Network of Cancer Registries. Eurocim version 4.0. European incidence database V2.3, 730 entity dictionary (2001), Lyon, 2001.

4.Lindblad P. Epidemiology of renal cell carcinoma. Scand. J. Surg. 2004; 93: 88.

5.Ferlay J. et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur. J. Cancer. 2013; 49: 1374.

6.Levi F. et al. The changing pattern of kidney cancer incidence and mortality in Europe. BJU Int. 2008; 101: 949.

7.Kovacs G. et al. The Heidelberg classification of renal cell tumours. J. Pathol. 1997; 183: 131.

8.Sun M. et al. 1634 Management of localized kidney cancer: calculating cancerspecific mortality and compteing-risks of death tradeoffs between surgery and active surveillance. J. Urol. 2013; 189: e672.

9.Masson-Lecomte A. et al. A prospective comparison of the pathologic and surgical outcomes obtained after elective treatment of renal cell carcinoma by open or robot-assisted partial nephrectomy. Urol. Oncol. 2013; 31: 924.

340