Восстановление сложных эфиров.
Одним из ангиопротекторов (препараты этой группы улучшают деятельность кровеносных сосудов) является пирикарбат (пармидин, продектин, ангинин). Это лекарственное средство применяют для лечения атеросклероза сосудов головного мозга, сердца, конечностей, облитерирующего эндартериита и трофических язв конечностей. Схема синтеза включает в себя разложение медного комплекса 2,6-лутидина, его окисление до 2,6-пиридинкарбоновой кислоты, этерификацию бутанолом. Восстановление дибутилового эфира этой кислоты боргидридом натрия приводит к получению бисгидроксиметильного производного и бутанола. Реакцию ведут при температуре 60 – 800С в тетрагидрофуране и в атмосфере азота. Во время проведения процесса необходимо тщательно следить за тем, чтобы в реакционную массу не попала влага, так как это может привести к бурному выделению водорода. На последней стадии бисгидроксиметильное производное превращают в бис-N–метилкарбамат с метиизоцианатом:
Для восстановления сложных эфиров также используют также литийалюминийгидрид или натрий в этиловом или бутиловом спирте (реакция Буво-Блана). При восстановлении амидов кислот литийалюминийгидридом получают соответствующие метиленаминопроизводные.
Восстановление азосоединений и солей диазония.
При промышленном синтезе производных гидроксиаминонафталина используют сочетание нафтолов с фенилдиазоний хлоридом и восстановление образующегося азосоединения дитионитом натрия в щелочной среде:
Следует отметить, что выход целевых продуктов зависит от качества дитионита натрия, содержание основного вещества в нем должно быть не менее 90%. Восстановление азогруппы наблюдается также в синтезе рибофлавина:
При конденсации азосоединения с барбитуровой кислотой одновременно происходит восстановление. Восстановление азогруппы используется при получении меркаптопурина и 5-аминоимидазол-4-карбоксамида:
Восстановление нитрозогруппы.
Одним из наиболее распространенных методов получения ароматических и гетероциклических аминопроизводных является восстановление соответствующих нитро- и нитрозосоединений. Реакция нитрозирования более региоселективна, чем нитрование. Кроме того, восстановление нитрозогруппы идет в более мягких условиях, потому при возможности получают нитрозосоединения. Так в синтезе препаратов анальгин, теофиллин и теобромин для получения аминопроизводных проводят восстановление нитрозогруппы. Восстановлении нитрозоантипирина сульфит бисульфитной смесью приводит к получению натриевой соли сульфаминовой кислоты. Достоинством этого метода является то, что N-сульфогруппа выполняет защитную функцию при последующем метилировании.
Схема полного синтеза анальгина приведена в разделе 2.5. «Реакции нуклеофильного замещения у насыщенного атома углерода».
Реакция восстановления нитрозогруппы используется при получении производных 5,6-диаминоурацила (синтез препаратов теофиллин и теобромин):
Были изучены различные методы их получения. При каталитическом гидрировании выход целевых продуктов высокий. Однако конечные продукты содержали примесь полициклических продуктов зеленого цвета, от которых очистить препараты не удавалось и они не соответствовали Фармстатье по цвету. Хорошие результаты дает восстановление нитрозоаминоурацилов цинком в муравьиной кислоте. Этот метод долгое время использовался на Свердловском заводе медпрепаратов. Этот способ имеет существенные недостатки. Во первых требуется дорогая цинковая пыль высокой чистоты. Кроме того, в стоках содержатся ионы цинка, несмотря на то, что основная масса формиата цинка перерабатывалась в цинковые белила:
Zn(OOCH)2 + NaOH = 2 NaOOCH +Zn(OH)2 Zn(OH)2 ZnO + H2O
В результате многочисленных исследований в НИИ технологии медицинских препаратов К.А.Чарушниковым был разработан метод, основанный на восстановлении нитрозоаминоурацилов муравьиной кислотой на никеле Ренея. При этом одновременно с восстановление происходит реакция формилирования, также как и при восстановлении цинком. Способ экологически чист, отходов практически нет.