13

11. МЕТОДЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ КРАТНЫХ СВЯЗЕЙ

Восстановление кратных связей широко представлено в основном и тонком органическом синтезе. С их помощью получают первичные и вторичные амины, производные гидразина, спирты и насыщенные соединения. В предыдущих темах при рассмотрении синтеза лекарственных препаратов неоднократно затрагивались реакции восстановления кратных связей. В частности можно привести примеры получения анальгина, парацетамола, анестезина, хлорамфеникола, фенилэфрина, папаверина и др. Субстратами восстановления являются алкены, алкины, сложные эфиры, кетоны и альдегиды, гидразоны, азометины, нитрилы, нитро- и нитрозосоединения:.

Реагенты:

1. Наиболее общий и экологически чистый метод – восстановление водородом на катализаторе. Катализаторы:

2. Каталитическо-химический. Восстановление проводят, как правило, на Ni Ренея. Источником водорода служат вещества, которые на катализаторе разлагаются с выделением водорода.

2.1. В первом методе водород образуется при разложении гидразин гидрата. В результате реакции выделяется аммиак, азот и водород:

2.2. Во втором методе водород образуется при разложении муравьиной кислоты на катализаторе:

3. Электролитическое восстановление в воде

При этом различают два крайних случая:

3.1. Каталитический (электроды – Pt, Pd, Ni). Субстрат восстановления сорбируется на катоде и восстанавливается выделяющимся на электроде водородом. Напряжение подбирается таким образом, чтобы происходил электролиз воды. В этом случае одновременно происходит выделение непрореагировавшего водорода.

3.2. Электрохимический (электроды – Pb, C). Субстрат также сорбируется на катоде, но электроны непосредственно передаются субстрату, который далее реагирует с водой. При этом выделения водорода практически не происходит.

4. Химические методы.

4.1. NaHSO₃ + Na₂SO₃ (восстановление NO, N₂⁺ - групп)

4.2. Na₂S₂O₄ (восстановление NO, NO₂, -S-S- групп)

4.3. NaHS (восстановление NO и одной из NO₂ групп)

4.4. Fe/H₂O/NH₄Cl/NaCl (восстановление NO, NO₂, -S-S- групп)

4.5. Zn + H⁺ (восстановление NO, NO₂, -S-S- групп)

4.6. Sn, SnCl₂ + H⁺ (восстановление NO, NO₂, -S-S-, N₂⁺ групп)

4.7. Al(i-О-C₃H₇)₃ (восстановление карбонильных групп)

4.8. LiAlH₄ (восстановление двойных связей, сложных эфиров)

4.9. NaBH₄ (восстановление двойных связей, сложных эфиров)

При столь большом разнообразии методов выбор конкретного способа и реагентов зависит от ОВ потенциала субстрата, условий выделения конечного продукта, его устойчивости, возможности восстановления других группировок и, безусловно, от экономических и экологических факторов. При получении лекарственных средств необходимо избегать образования комплекса целевого продукта с солями тяжелых металлов. Восстановление оловом или дихлоридом олова часто удобно в лабораторной практике, так метод отличается высокой чистотой продукта и его высоким выходом. Однако в промышленности не рекомендуется использование олова из-за его высокой стоимости. Кроме того, по требованиям Фармакопеи содержание солей четырехвалентного олова в продукте не должно превышать 0,0001%. Восстановление химическими реагентами проводят в обычной емкостной аппаратуре.

Гидрирование является наиболее экологически чистым методом. Однако использование этого метода требует сложной аппаратуры. Как правило, восстановление на никеле Ренея проводят при давлении водорода 4 – 10 МПа. Таким образом, для проведения этого процесса необходимо использовать автоклавы, которые должны находиться в отдельном помещении. Перед началом гидрирования автоклав продувают азотом, а затем водородом. Сброс водорода осуществляют через трубу, выведенную на крышу цеха, снабженную гравийным фильтром. Водород получают электролизом воды. В связи с тем, что вода обладает малой электропроводностью, в процессе используют 25% раствор гидроксида натрия. Водород и кислород, выделяющиеся на электродах, собирают в газгольдерах. Водород из газгольдера поступает на трехступенчатый компрессор, после каждой ступени сжатия его охлаждают в теплообменнике. После компрессии водород поступает на гребенку с баллонами. При электролизе расход электроэнергии на производство 1 м³ водорода при нормальном давлении составляет 4 – 6 квт/час. Процесс восстановления ведут до прекращения падения давления водорода. После этого избыточный водород через ресивер направляют на продувку параллельного автоклава.

Приготовление катализаторов.

В ХФП наиболее широко использующимся катализатором является никель Ренея (НР). Его получают выщелачиванием алюминий никелевого сплава (70% Al и 30% Ni). Гранулы величиной 3-5 мм загружают в аппарат, который после этого продувают азотом и медленно приливают из мерника 25% раствор гидроксида натрия. Поддерживают температуру в пределах 60 – 70⁰С. Выделяющийся водород сбрасывают в атмосферу через трубу. После прекращения выделения водорода массу охлаждают, аппарат вновь продувают азотом, катализатор отфильтровывают на нутч фильтре, промывают водой до нейтральной реакции, следя за тем, чтобы над слоем катализатора оставался слой жидкости. Полученный катализатор помещают в закрытый приемник, где он хранится под слоем воды или спирта. Расход катализатора составляет около 5% на массу субстрата восстановления. НР может быть использован повторно, если его активность не снижается. Показателем активности является пирофорность (воспламенение фильтровальной бумажки с нанесенным катализатором после его высыхания). При недостаточной активности никель вновь суспендируют в щелочи.

Применяют также и палладиевые катализаторы. Дихлорид палладия сорбируют на угле или сульфате бария. Соль палладия в процессе восстановления водородом превращается в палладий. Отработанный катализатор необходимо переработать с извлечением драгоценного металла, каким является палладий. Аналогично готовят катализаторы, содержащие никель или кобальт, сорбированные на оксиде алюминия или силикагеле.

Мелкодисперсные медный и кобальтовый катализаторы получают восстановлением соответствующих оксидов при 200 – 400⁰С.

Платину для проведения процессов гидрирования обычно не применяют. Ее использование эффективно при проведении процессов окисления, а для восстановления водородом есть более дешевые катализаторы. Гидрирование на катализаторе Адамса (КА, платиновой черни) осуществляется при существенно более низких температурах и давлении, чем на НР. Готовят КА нагреванием при температуре 500 –520⁰С (NH₄)₂PtCl₆ и NaNO₃, образующийся PtO₂ тщательно промывают дистиллированной водой от оставшихся неразложившихся солей. В процессе гидрирования диоксид платины превращается в мелкодисперсную платину.

Субстраты восстановления не должны содержать серы и галогенов, а также ионов мышьяка, свинца и железа, которые отравляют НР и другие катализаторы.

Электрохимическое восстановление.

Также экологически чистым является электрохимическое восстановление. Для каждого соединения необходим подбор электродов и плотности тока. Недостатком этого метода является то, что для каждого процесса необходимо конструировать нестандартную аппаратуру.

Таким образом выработать общие рекомендации для выбора метода получения конкретного соединения очень трудно. Поэтому в данном разделе представлен ряд синтезов соединений с использованием различных методов и реагентов. В первую очередь рассмотрены способы каталитического гидрирования.

Восстановление кратных С-С связей.

Наиболее крупнотоннажным производством является гидрирование растительных жиров при получении маргарина:

При этом в молекулах ненасыщенных жиров могут быть восстановлены 1, 2 или все три двойные связи. Степень гидрирования выбирается в зависимости от предназначения полученного продукта и его сорта.

По одному из методов получения циклогеканона, промежуточного продукта в синтезе капролактама, восстанавливают фенол. При этом образуется циклогексанол.

Его окисление дает циклогесанон. Процесс восстановления ведут водородом в паро-газовой смеси в колонне. Катализатором служит никель, осажденный на оксиде алюминия.

В промышленности ранее при получении бутадиена (метод Реппе) и адипиновой кислоты использовалось гидрирование бутиндиола-1,4:

Однако эти процессы были вытеснены более дешевыми методами. Из 1,4-бутандиола получают тетрагидрофуран и -бутиролактон, из которого синтезируют препарат оксибутират натрия (натриевая соль -гидроксимасляной кислоты) и -пироллидон. Из последнего получают препарат -аминомасляную кислоту, являющийся нейромедиатором. Это соединение случит в качестве промежуточного продукта в синтезе препаратов пирацетам (ноотропил) и поливинилпирролидон (поливидон):

Пирацетам повышает интеллектуальную активность мозга, стимулирует процессы обучения, восстанавливает и стабилизирует нарушенные функции мозга. Его применяют для лечения очень широкого ряда заболеваний, а также в профилактических целях. Поливидон является детоксикантом, быстро связывает и выводит из организма различные токсины. Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является биогенным веществом, улучшает кровоток, повышает продуктивность мышления, улучшает память, оказывает психостимулирующее действие и благоприятно влияет на восстановление речи и движений после нарушения мозгового кровообращения. Действие натрий оксибутирата близко к ГАМК.

Восстановление бутиндиола-1,4 водородом на железном катализаторе, нанесенном на пемзу дает бутендиол-1,4 в виде смеси цис- и трансизомеров. Восстановление дизамещенных производных ацетилена водородом на Pd/CaCO₃, отравленном диацетатом свинца и хинолином (катализатор Линдлера) дает только цис-алкены.