Глава 2. Построение модели.

2.1 Электронно-конформационная модель RyR-канала

В данном разделе описано построение математической модели одиночного RyR-канала.

1. Модифицирована разработанная ранее электронно-конформационная модель стохастической динамики молекулярных нанокластеров приментительно к описанию конформационной динамики RyR-каналов.

2. В рамках электронно-конформационной теории рассмотрены процессы открытия/закрытия RyR-канала в зависимости от характера стимуляций и квантовых эффектов.

3. Проведено обобщение электронно-конформационной модели RyR-канала применительно к кластеру взаимодействующих каналов в ВЕ.

4. Представлена модель внутренней динамики ионов Са²⁺ в клетках водителя сердечного ритма.

RyR-каналы представляют собой гигантские нанокластеры; они обладают сложнейшей молекулярной структурой и огромным количеством внутренних степеней свободы.

С точки зрения моделирования Са²⁺-динамики в клетке основными характеристиками RyR-канала являются его проницаемость, то есть способность пропускать через себя ионы Са²⁺, и активируемость – способность связывания активных центров канала с ионами Са²⁺ с последующим конформационным (структурным) изменением, то есть переходом в проводящее или, наоборот, в непроводящее состояние [91, 92]. Эти особенности как основополагающие были учтены при разработке электронно-конформационной (ЭК) модели RyR-канала [93-95].

Основные положения электронно-конформационной модели базируются на представлениях теории фотоиндуцированных структурных фазовых переходов [96, 97], которая нашла широкое применение в алгоритмах метода молекулярной динамики для компьютерного моделирования состава, структуры и свойств различных сложных сред [98, 99].

В рамках ЭК модели огромное количество степеней свободы канала как молекулярного нанокластера сводится всего к двум – быстро изменяющейся условно называемой «электронной» и медленной конформационной, которые управляются токами через L-каналы и концентрацией кальция в люмене высвобождающей единицы кардиомиоцитов.

При разработке модели динамики RyR-канала выдвинуты следующие предположения:

• Конформационная степень свободы связана со структурными свойствами RyR-канала и описывается некоторой обобщенной координатой Q. При этом взаимодействие между четырьмя структурными группами, формирующими канал, является упругим, и их взаимное расположение определяет степень открытости, то есть проницаемость канала (рис. 2.1).

• Электронная степень свободы является дискретной величиной и может принимать только два значения, соответствующие открытому и закрытому состояниям канала (рис. 2.1). Эта степень свободы меняется вследствие взаимодействия (связывания/отсоединения) ионов с активными центрами RyR-канала. Изменение электронной координаты имеет триггерный характер для стимуляции изменения конформационной координаты и, соответственно, изменения проводимости RyR-канала.

Вышеизложенные положения ЭК-модели можно описать с помощью примитивной схемы эластичной трубки с переменным сечением и легкой крышкой. В данной схеме конформационная координата Q характеризует степень упругой деформации (сечение) трубки, а положению «крышки» соответствует электронная степень свободы RyR-канала. Переключение положения легкой «крышки» влечет за собой медленное конформационное изменение канала.

Динамические процессы RyR-канала условно осуществляются в два этапа: сначала при фиксированной конфигурационной степени свободы быстро перестраивается активационный центр, а затем идет медленная перестройка конформационной степени свободы с переходом в полное равновесие в данном электронном состоянии.

Разработка ЭК-модели основывалась на прямой аналогии между изменением конформации RyR-каналов как супрамолекулярных комплексов и изменением конфигурации многоатомной молекулы [100].

Основные приближения ЭК-модели модели базируются на представлениях теории электронно-колебательного взаимодействия в физике твердого тела [101]. Детали проведенной аналогии представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Аналогия между теорией электронно-колебательного взаимодействия в молекулах и электронно-конформационной теорией динамики RyR-канала.

	Теория электронно-колебательного взаимодействия	Электронно-конформационная теория динамики RyR-канала
Адиабатическое приближение	Электроны успевают адиабатически следовать за ядрами, и их распределение в пространстве определяется мгновенной конфигурацией ядер. Существует возможность разделения электронных и ядерных координат.	Разделение динамики канала на медленную конформационную и быструю электронную.
Медленная степень свободы	Конфигурационная координата ядер	Конформационная координата RyR-канала
Быстрая степень свободы	Электронная степень свободы, малая масса электрона, достаточно большой масштаб электронных энергий	Электронная степень свободы канала, определяемая связыванием Са2+с активационными центрами канала
Взаимодействие между степенями свободы	Кулоновское взаимодействие электронов с ядрами и межъядерное отталкивание	Электронно-конформационное взаимодействие: изменения конформации канала как следствие электронных переходов
Устойчивость состояний	Существование двух устойчивых состояний молекулы, соответствующих высокосимметричной и низкосимметричной конфигурациям молекулы (псевдоэффект Яна-Теллера).	Существование двух устойчивых состояний канала, соответствующих открытому и закрытому состояниям канала (аналог псевдоэффекта Яна-Теллера).

Два положения электронной степени свободы (открытое и закрытое) можно описать в рамках псевдоспинового формализма S=1/2 c состояниями «вверх» и «вниз» (). Изменение конформационной координатыQ в ЭК-модели описывается в классическом континуальном приближении.

По аналогии с теорией электронно-колебательного взаимодействия в конденсированном состоянии вводилось понятие адиабатического приближения, базирующегося на следующем факте: ядра значительно массивнее электронов и, следовательно, движутся медленнее, чем электроны. Движение ядер приводит лишь к изменению электронного распределения без переходов между различными электронными состояниями.

По аналогии с вышеизложенной теорией моделирование поведения одиночного RyR-канала проводится в условиях адиабатического приближения, то есть в предположении возможности разделения динамики электронного и конформационного состояний канала.