Физиологические функции основных белков острой фазы

Физиологические функции	Белки острой фазы
Ингибирование протеолиза	Макроглобулины, α1-протеиназный ингибитор (α1-антитрипсин), α1-антихемотрипсин, ингибитор α-трипсина, α1-острофазный глобулин, гаптоглобин.
Свертывание крови и фибринолиз	Фибриноген, α1-гликопротеиновая кислота, и α2-антиплазмин, С1-инактиватор, сывороточный амилоид Р.
Элиминация из организма чужеродных материалов	С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, сывороточный амилоид Р, С3-комплемент, фибриноген.
Модуляция иммунного ответа организма	Протеиназные ингибиторы, С-реактивный белок, С3-комплемент, α2-HS-гликопротеин, α1-гликопротеиновая кислота, фибриноген, гаптоглобин.
Противовоспалительные функции	Протеиназные ингибиторы, фибринопептиды, гаптоглобин, церулоплазмин.
Связывание и транспорт биологически активных компонентов	Гаптоглобин, гемопексин, франсферрин, церулоплазмин, преальбумин, альбумин, α1-гликопротеиновая кислота, макроглобулины.

Ингибиторы протеиназ нейтрализуют лизосомальные ферменты, выделившиеся активированными нейтрофилами и макрофагами, контролируя активность провоспалительного ферментного каскада. Увеличение уровней некоторых металлсодержащих ферментов предотвращает потерю железа при инфекции или травме, также минимизируя уровень гемового железа, необходимого бактериям, и действуя как ловушка для свободных радикалов кислорода.

15.8. Характеристика основных белков острой фазы

Основные белки острой фазы у млекопитающих включают сывороточный амилоид А, С-реактивный белок, сывороточный амилоид Р, маннозосвязывающий протеин, активность которых наиболее изучена.

С-реактивный белок (СРБ) первоначально был назван так за его способность связывать С-полисахарид пневмококка в присутствии ионов Са²⁺ и был описан, как сывороточный белок у инфекционных больных. Относительная молекулярная масса составляет 105000 Д. Связывающая активность СРБ определяется, во-первых, взаимодействием с фосфохинолинами, являющимися специфическими лигандами и широко представленными на мембранах бактерий, в экстрактах паразитов, грибов; во-вторых, с поликатионами, миелиновыми основными белками, лейкоцитарными катионными белками. СРБ в норме в крови у человека обнаруживается в следовых количествах, а в период начальной фазы воспаления содержание его быстро и очень существенно (в сотни и даже более чем в 1000 раз) увеличивается. Аналогичный белок был обнаружен у обезьян, кроликов и других видов животных.

СРБ обладает многочисленными неспецифическими защитными свойствами. В частности, оказывает влияние на функции нейтрофильных лейкоцитов, моноцитов, гистиофагов, лимфоидных клеток, включается в метаболизм липопротеидов. Будучи связанным с лигандом, СРБ служит посредником в осаждении, агглютинации, набухании капсул бактерий и активации системы комплемента. Последняя осуществляется классическим путем (проявляя воспалительный, литический и опсонический эффекты системы комплемента также же успешно, как и IgG).

В норме уровень СРБ варьирует от 0,068 до 8,2 мкг/мл (в среднем около 1 мг/л). При воспалении его уровень возрастает примерно до 500 мкг/мл. Индуктором синтеза СРБ является ИЛ-6 и ИЛ-1β.

Уровень СРБ достигает максимума на 2-3-й день воспалительной реакции и постепенно возвращается к исходному значению на 12-15-й день. Содержание же CAP возрастает в 2-4 раза к завершению острой фазы и в процессе перехода реакции в хроническую.

Одной из основных функций СРБ считается элиминация патогенных микроорганизмов, "старых" и погибших клеток, нейтрализация бактериальных токсинов. СРБ участвует также в опсонизации и разрушении иммунных комплексов и блокаде аутоиммунных реакций. Сходная структура молекул СРБ и CAP, потребность в ионах Са²⁺ для связывания с лигандами, близость физико-химических свойств, общее место синтеза позволили объединить СРБ и CAP в одно семейство пентраксинов и рассматривать их вместе. Тем не менее, САР по ряду свойств и "поведению" отличается от СРБ.

САР. Он также, как и СРБ относится к плазменным белкам-петраксинам, имеющим характерную пентамерную организацию идентичных субъединиц, организованных определенным образом в единичные или двойные кольцеобразные пентагональные диски. САР является циркулирующей формой амилоида Р, который является составной частью всех амилоидных депозитов. У человека нормальный уровень САР составляет около 30 мг/л.

Маннозо-связывающий белок (известный также как маннозо-связывающий лектин) связывается с углеводом маннозой, находящимся во многих бактериях и грибах, но отсутствующий в клетках теплокровных. Функционирует как опсонин и активирует систему комплемента.

Продукты активации системы комплемента, в свою очередь, способствуют развитию воспаления, ведут к образованию мембран-атакующего комплекса, развитию цитолиза и усилению хемотаксиса фагоцитов.

Компоненты активированного комплемента выполняют 5 полезных природных защитных функций, которые включают в себя:

1. Запуск воспаления. Наиболее эффективно действует в запуске воспаления C5a компонент комплемента. Он вызывает:

- дегрануляцию тучных клеток, сопровождающуюся увеличением образования гистамина, приводящего к вазодилатации и повышению сосудистой проницаемости;

- увеличение экспрессии молекул адгезии на лейкоцитах и эндотелиоцитах, в результате чего лейкоциты могут выходить из сосудов и эмигрировать в ткани;

- выделение нейтрофилами кислородных радикалов для экстрацеллюлярного киллинга;

- индукцию лихорадки.

В меньшей степени способствуют развитию воспаления C3a и C4a компоненты комплемента.

2. Активизация хемотаксиса фагоцитов в очаг воспаления. Фактор C5a также функционирует как хемоаттрактант для фагоцитов (последние начинают двигаться по направлению более высокого содержания C5a в поврежденных структурах и впоследствии прикрепляются через CR1 рецепторы к C3b молекулам, находящимся на поверхности антигена).

3. Опсонизация – обеспечение прикрепления антигенов к фагоцитам. Фактор C3b и в меньшей степени C4b в очаге воспаления могут функционировать как опсонины, т.е они могут обеспечивать прилипание антигенов к фагоциту: одна часть C3b связывается с белками и полисахаридами на микробной поверхности, другая - взаимодействует с CR1 рецепторами фагоцитов, B-лимфоцитов и дендритных клеток для усиления фагоцитоза. Установлено, что фактор C3b не взаимодействует с клетками собственного организма, но обладает способностью взаимодействовать с микробными клетками. C3a и C5a компоненты увеличивают экспрессию C3b рецепторов на фагоцитах и повышают их метаболическую активность.

4. Лизис грам-негативных бактерий клеток человека, имеющих чужеродные эпитопы. Установлено, что комплекс C5b6789_n функционирует как мембран-атакующий комплекс, который обеспечивает формирование пор в клетках-мишенях с последующим разрушением грам-отрицательных бактерий и собственных клеток организма, пораженных вирусом, а также опухолевых клеток и др.

5. Удаление вредных иммунных комплексов из организма. Факторы C3b и, в меньшей степени, C4b помогают удалять вредные иммунные комплексы, прикрепляя последние посредством CR1 рецепторов на эритроцитах. Затем происходит уничтожение вредных иммунных комплексов фиксированными фагоцитами селезенки.

САА – коллективное название, данное семейству полиморфных белков, кодируемых множественными генами, обнаруженными у различных млекопитающих. Средняя молекулярная масса САА составляет 11–14 тыс Д. Индуктором синтеза САА является ИЛ–1. В тканях определяется тканевой амилоидный протеин А (АА–протеин), предшественником которого является САА. Функционально САА представляют собой небольшие аполипопротеины, которые быстро соединяются при развитии ООФ с третьей фракцией липопротеидов высокой плотности. САА увеличивает связывание третьей фракции липопротеидов высокой плотности с макрофагами в процессе воспаления, одновременно уменьшая связывание этих липопротеидов с гепатоцитами. Предполагается, что САА может перестраивать третью фракцию липопротеидов высокой плотности и действовать как сигнал к переориентированию их от гепатоцитов к макрофагам, которые могут затем поглощать холестерин и липидные осколки в местах некроза. Избыток холестерина может, таким образом, перераспределяться для использования в тканях или экскретироваться ими. Другой предполагаемой защитной ролью САА является ингибирование тромбин-индуцированной активации тромбоцитов, а также ингибирование кислородного «взрыва» в нейтрофилах, что предотвращает повреждение тканей кислородными продуктами.

СРБ является первой линией защиты и его действие направлено на связывание и деградацию экзогенных антигенов или продуктов деструкции собственных клеток. САА заполняет некротизированные ткани, формируя реактивный, транзиторный, поствоспалительный амилоид. Однако не у всех больных с высоким уровнем САА формируется амилоидоз. В сыворотке крови, возможно, существует фактор, вызывающий деградацию АА–фибрилл.

Исключительная чувствительность СРБ к стимулам ООФ, а также его способность к изменению в широких границах и легкость в измерении привели к тому, что уровни плазменного СРБ используются для точного мониторинга тяжести воспаления и эффективности лечения болезни. Напротив, некоторые заболевания (например, системная красная волчанка) ассоциируется с относительно низкими уровнями плазменного СРБ.

САА, также как и САР, – типичные примеры плазменных белков, которые являются полезными при кратковременном ООФ, но оказывают нежелательные эффекты при хроническом воспалении. Вторичный (или реактивный) амилоидоз, является редким следствием различных хронических или повторных воспалительных болезней, например, проказы, туберкулеза, системной красной волчанки и ревматоидного артрита. Он характеризуется фатальным отложением нерастворимых белковых волокон в различных тканях, в том числе в селезенке, печени и почках. Вторичные амилоидные депозиты состоят в основном из амилоида А, образующегося, возможно, в процессе протеолиза из прекурсора САА.

Амилоид Р (АР), образующийся из САР, связывается с отложениями амилоида А и всеми другими формами амилоидных депозитов, включая те, которые присутствуют при болезни Альцгеймера. Также показано, что амилоид Р действует как ингибитор эластазы, что, возможно, играет протективную роль в защите отложений амилоида от расщепления протеолитическими энзимами.

Синтез белков острой фазы контролируется воспалительными медиаторами, некоторые из которых специфически регулируют транскрипцию человеческих белков острой фазы. Показано, что в ответе индивидуальных генов белков острой фазы отмечается значительная гетерогенность.

К воспалительным медиаторам, регулирующим синтез белков, кроме ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-11 относятся IFN-γ (интерферон-γ), LIF (фактор ингибирования лейкемии), OSM (онкостатин М), CNTF (цилиарный нейротрофический фактор), TGF-β (транформирующий фактор роста β), а также глюкокортикоиды. Относительно недавно показано, что инсулин и акадаиковая кислота действуют как ингибиторы цитокиновой индукции некоторых белков острой фазы. Характерной особенностью ООФ является то, что ИЛ-1 и ФНО стимулируют через ЦНС синтез глюкокортикоидов корой надпочечников, что в совокупности с действием ИЛ-1 и ФНО опосредует индукцию синтеза белков острой фазы в печени.