79. Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом: пиридин, хинолин, изохинолин. Ароматичность пиридина и особенности проведения реакций электрофильного замещения. Пиридин как основание.

Ответ. По химическому строению пиридин (Азин) можно рассматривать как аналог бензола, в молекуле которого группа —СН= замещена атомом азота. Азинами называют шестичленные гетероароматические азотсодержащие соединения, которые содержат в цикле хотя бы один пиридиновый атом азота, а также би- и полициклические системы на основе азинового цикла. Пиридин — бесцветная жидкость с характерным неприятным запахом (т. кип. 115), смешивающаяся с водой, этанолом и большинством органических растворителей. Является гетероароматическим соединением, содержащим циклическую шести-π-электронную сопряженную систему. Неподеленная пара электронов атома азота не участвует в образовании ароматического секстета и обусловливает основные свойства пиридина. в отличие от бензола, в молекуле пиридина электронная плотность распределена неравномерно. Пиридин является π-дефицитной гетероароматической системой. Влияние атома азота на электронную плотность пиридинового ядра сравнимо с влиянием нитрогруппы на бензольное кольцо в молекуле нитробензола. Пиридин является слабым основанием. Основность пиридина (рKвн+ = 5,25) близка к основности анилина (рKвн+ = 4,6). Водные растворы пиридина окрашивают красную лакмусовую бумагу в синий цвет. При взаимодействии с сильными минеральными и органическими кислотами (хлороводородная, бромоводородная, серная, пикриновая и др.) пиридин образует хорошо кристаллизующиеся пиридиниевые соли: Реакции электрофильного замещения в пиридиновом цикле протекают лишь в жестких условиях. Так, нитрование осуществляется с низким выходом при нагревании пиридина с калия нитратом в дымящей серной кислоте при 300С, сульфирование — при нагревании с олеумом (220—270С) в присутствии катализатора — ртути (ІІ) сульфата, бромирование — возможно при действии брома в олеуме. Электрофильный реагент направляется в β-положение цикла: Реакции алкилирования и ацилирования по Фриделю—Крафтсу для пиридина не характерны. Низкая реакционная способность пиридинового цикла в реакциях электрофильного замещения и ориентация замещения в β-положение обусловлена электроноакцепторными свойствами гетероатома (–I, –M-эффекты), который, снижая электронную плотность на всех атомах углерода цикла, в меньшей степени оказывает влияние на β-положение, что и предопределяет место атаки электрофильным реагентом. Кроме того, в реакциях с протонными реагентами (нитрование, сульфирование) пиридин образует по гетероатому соли пиридиния, а с галогенами — донорно-акцепторные комплексы, в которых на атоме азота появляется положительный заряд, а это, в свою очередь, приводит к еще большей дезактивации пиридинового цикла. Пиридин-N-оксид, в отличие от пиридина, более активен в реакциях электрофильного замещения. Это обусловлено некоторым электронодонорным эффектом атома кислорода. на атомах углерода в α- и γ-положениях молекулы пиридин-N-оксида в результате смещения электронной плотности от атома кислорода в кольцо электронная плотность повышена в сравнении с пиридином. Так, пиридин-N-оксид вступает в реакцию нитрования гораздо легче, чем пиридин. При нитровании азотной кислотой или калия нитратом в серной кислоте с высоким выходом образуется 4-нитропиридин-N-оксид. Многие производные гидроксипиридинов применяются в медицине. Представителем этой группы соединений является пиридоксин (витамин В6), содержится в неочищенных зернах злаков, в овощах, мясе, рыбе, молоке, яичном желтке и др, играет важную роль в обмене веществ. В организме пиридоксин превращается в пиридоксаль-5-фосфат, который с некоторыми белками образует пиридоксалевые ферменты, осуществляющие декарбоксилирование и переаминирование аминокислот. Применяется пиридоксин в виде соли с хлороводородной кислотой при в6-гиповитаминозе, токсикозах, анемиях, лейкопениях и заболеваниях нервной системы. Пиридинкарбоновые кислоты находят широкое применение в синтезе ЛС. Так, никотиновая кислота и ее амид (никотинамид) известны в медицинской практике как две формы витамина РР (кислота является провитамином, а амид — витамином РР). При недостатке витамина РР в организме развивается заболевание кожи — пеллагра. суточная потребность человека в никотиновой кислоте составляет 20—30 мг и удовлетворяется в основном за счет пищевых продуктов — молока, рыбы, овощей, фруктов, гречневой крупы и др. На основе производных изоникотиновой кислоты созданы лекарственные препараты (изониазид, фтивазид), которые применяют при лечении туберкулеза. Хинолин (бензо[b]пиридин) представляет собой конденсированную гетероциклическую систему, состоящую из пиридинового и бензольного колец. Бесцветная жидкость с весьма неприятным запахом (т. кип. 237), хорошо смешивается с водой, этанолом, диэтиловым эфиром и другими органическими растворителями, перегоняется с водяным паром. Молекула имеет плоское строение и содержит замкнутую сопряженную π-электронную систему из 10 π-электронов, что соответствует правилу Хюккеля. По химическим свойствам хинолин напоминает пиридин. Как основание хинолин немного слабее пиридина (рKвн+ хинолина — 4,94; рKвн+ пиридина в H2O — 5,25). Реакции электрофильного замещения в молекуле хинолина протекают преимущественно в положениях 5 и 8. Так, при нитровании нитрующей смесью образуется смесь 5- и 8-нитрохинолинов, сульфирование концентрированной серной кислотой при 220С приводит к образованию 8-хинолинсульфокислоты, а при 300С — термодинамически более предпочтительной 6-хинолинсульфокислоты (в этих условиях 5- и 8-изомеры перегруппировываются в 6-изомер). 8-гидроксихинолин образует малорастворимые в воде комплексы (хелаты). Ряд производных 8-гидроксихинолина применяют в медицинской практике в качестве противомикробных средств (хинозол, нитроксолин (5-нок) и др.). Изохинолин (бензо[c]пиридин) является изомером хинолина. Молекула изохинолина, как и хинолина, состоит из конденсированных пиридинового и бензольного циклов, но, в отличие от хинолина, циклы соединены по связи С-3—C-4 пиридинового кольца. Изохинолин — бесцветное кристаллическое вещество (т. пл. 24,6), растворимое в воде, этаноле, диэтиловом эфире, хлороформе и бензоле. По химическим свойствам изохинолин мало отличается от хинолина.за счет гетероатома изохинолин проявляет основные и нуклеофильные свойства и легко образует соли с кислотами, алкил- и ацилгалогенидами. Как основание изохинолин немного сильнее хинолина (рKвн+ изохинолина в Н2О — 5,14; рKвн+ хинолина — 4,94). Реакции электрофильного замещения в изохинолиновом цикле подобны хинолиновому и протекают главным образом в положениях 5 и 8. Ядро изохинолина является структурным фрагментом молекул алкалоидов изохинолинового ряда — папаверина, морфина, кодеина и др.