Филиппович Ю.Б. - Основы Биохимии

Открытие опиоидных пептидов и ряда других нейропептидов поставило

проблему возможных социальных последствий развития этой области эндо­ кринологии; его расценивают сейчас как «нейропептидную революцию».

ПРОЧИЕ ГОРМОНЫ

Из гормонов, не являющихся по своей химической природе стероидами

или пептидами, у человека и животных хорошо известны адреналин, тироксин

ипростагландины,' а также аналогичные им соединения; в растительном

царстве широко представлены ауксины, гиббереллины и IШтокинины.

Адреналин-гормон, синтезируемый в мозговом веществе надпочечных

желез. О его существовании известно более столетия. В 1901 г. адреналин был

выделен из экстракта надпочечников в кристаллическом состоянии Такамине,

Альдрихом и И. Фюртом. Двумя годами позже Ф. Штольц дал окончательное

доказательство его структуры путем синтеза. Адреналин оказался 1-(3,4-

ДИоксифенил)-2-метиламиноэтанолом:

он

он

*снон

I

lfэС-NН-СН1

Это бесцветный кристаллический порошок с tпn=215-1260 С. Обладая асим­ метрическим атомом углерода (отмечен звездочкой), адреналин существует

в виде двух оптических изомеров. Из них левовращающий ([сх]о20= -53,50) по

гормональному действию в 15 раз активнее правовращающего. Именно он

синтезируется в надпочечниках.

В мозговом слое надпочечников человека, весящих 1О г, содержится около 5 мг адреналина. Кроме того, в них же найдены гомологи адреналина: норад­ реналин (0,5 мг) и изопропиладреналин (следы). Формулы их приведены ниже

при рассмотрении путей биосинтеза этих гормонов.

Адреналин и норадреналин есть также в крови человека. Содержание их

ввенозной крови составляет 0,04 и 0,2 м:кг% соответственно. Предполагают,

что адреналин и норадреналин в виде соли с АТФ в небольших количествах

откладываются в окончаниях нервных волокон, высвобождаясь в ответ на их

раздражение. В результате этого устанавливается химический контакт между окончанием нервного волокна и клеткой или между двумя нейронами.

Все три вещества- адреналин, норадреналин и изопропиладреналин­ оказывают мощноевлияние на сосудистую систему организма. Кроме того, они повышают уровень обмена углеводов в организме, усиливая распад гликогена

вмышцах. Это объясняется тем, что фосфорилаза мышц под опосредствован­ ным аденилатциклазой действием адреналина переходит из неактивной формы (фосфорилаза в) в активную форму (фосфорилаза а) (см. с. 334).

Таким образом, адреналин вмьшщах выполняеттуже функцию, что rmoкагон

впечени, обеспечивая запуск аденилатциклазной реакции после взаимодействия с поверхностным гормональным рецептором клетки-мишени (см. рис. 137).

Биосинтез адреналина и его гомологов осуществляется из тирозина в соот­ ветствии со следующей схемой:

460

Все указанные реакции осуществляются при участии соответствующих

ферментов.

ТИроксин-гормон, возникающий в щитовидной железе. Первые сведения о тиреоидном гормоне относятся к концу прошлого столетия (Ф. Блюм, 1896), но лишь сравнительно недавно Е. Кендаль, Дж. Рош и Р. Питт-Риверс устано­ вили, что непосредственным действующим началом, выделяемым железой

Схема 13. Пути биосинтеза адреналина и его гомологов

Связываясь с переНОСЧИКОМ-СХ2-глобулином крови, они попадают в клет­ ки тканей организма, где и проявляют свое действие. В течение суток в кровь поступает около 1 мг тироксина, что в три раза превышает суточную потреб­ ность в нем. В тканях осуществляется дальнейшее видоизменение иодтирони­

нов, в результате чего из них возникают более активные в биологическом

отношении вещества, являющиеся, возможно, истинными носителями гормо­

нальной активности.

Перечисленные вьnпе соединения в разной степени проявляют нижеследу­ ющую биологическую активность. При их недостатке (rипофуmщии щитовид­

ной железы) замедляется обмен веществ, развивается ожирение, задерживается

рост у детей, приостанавливается психическое развитие. Все эти явления часто

объединяют под общим названием-кретинизм. При избытке тироксина и его

•

461

производных (гиперфункция ЩИТОВИДНОЙ железы) резко усиливается обмен

веществ, учащается пульс, повышается раздражимость, падает масса, развива­

ется пучеглазие. Весь комплекс перечисленных нарушений принято называть базедовой болезнью (по имени врача Базедова, детально описавшего гиперфун­ IЩИЮ щитовидной железы).

Механизм действия тиреоидных гормонов окончательно не установлен.

Однако ясно, что ОН сводится к индукции биосинтеза ферментов, так как уровень продукции более 100 из них изменяется под влиянием L-тироксина. Есть достаточно оснований считать, что белки-рецепторы тире6идных гормо­

нов сосредоточены непосредственно в хроматине ядра; связываясь с ними,

иодтиронины изменяют метаболическую активность последнего. Вместе с тем

установлено, что тиреоидные гормоны повышают активность аденилатцик­

лазы и содержание цАМФ в клетках-мишенях, т. е. действуют через рецепторы

аденилатциклазной системы (см. рис. 136).

В биосинтезе mреоидных гормонов есть черты большого своеобразия. J(тo­

чевой реакцией является конденсация двух молекул дииодтирозина в молекулу тетраиодтиронина. Процесс осуществляется в щитовидной железе при участии

особого белка-mpeоглобулина (М=660000; 2 х 330000). Полипeпrидная цепь

каждой из субъединиц его включает ~2600 аминокислотных остатков и является

претендентом на самую длинную из известных npиродныx полипепmдных цепей.

Установлено, что иодированный тирозин не вступает в полипептидную

цепь тиреоглобулина в процессе его биосинтеза. В специфической области

щитовидной железы, которую называют коллоид, при посредстве тиреоид­

пероксидазы в присутствии эндогенной Н2О2 идет включение атомов иода

в N-концевой остаток тирозина полипептидной цепи субъединицы тирео­ глобулина. Затем осуществляется реакция конденсации свободного дииодтиро­

зина с радикалом связанного дииодтирозина:

Спeцмфичec:Jadi фермент ....

+

СН2

I

NН2- СНСО - •••

он

СИЗ

I

+ f\N- CH-COQн

.А.лаяин

СН2

I .

H~-CН-CO-...

1-1- концевой ТИРОI<СИН

462

Вместе с тем возможна конденсация N-концевого моноиодтирозина со свободным дииодтирозином или МОНОИОдТирозином. Это приводит К синтезу

N-концевых трииодтиронина и дииодтиронина.

В результате реакции гидролиза N-концевые тироксин, трииодтиронин или дииодтиронин отщепляются и поступают в железу, а затем-в кровь. Как

показано выше, синтез тироиодных гормонов стимулируется тиреотропином.

Простагландины-соединения с широким спектром гормонального дей­ ствия. Первые данные об их существовании относятся к 1930 Г., хотя свое

название они получили только в 1957 r., когда С. Берrстрем и сотр. выделили их

в кристаллическом состоянии. Простагландины оказались производными поли­ еновых 20-углеродных жирных кислот, из которых они синтезируются во многих

тканях человека и животных, преимущественно в репродуктивных органах.

В зависимости от строения циклической части молекулы различают природные простагландины А, В, С, D, Е, F, G и Н, а число двойных связей в боковых цепях

перечисленных типов простагландинов обозначают цифровыми индексами:

о

ПростаГJIIIIДIIН ~

СООН

он

В настоящее время известно около 30 природных простагландинов и син­ тезировано около 500 их аналогов. За работы по изучению простагландинов С. Бергстрему (выделение), Б. Самуэлсону (выяснение структуры) и Дж. Вейну

(синтез аналогов) в 1982 г. присуждена Нобелевская премия.

. Действие простагландинов отличается крайне разнообразными физиологи­

ческими и фармаколоrическими эффектами. В связи с этим они находят все

463

более широкое применение при создании принципиально новых лекарствен­ ных средств. Видимо, это связано с тем, что механизм их действия сводитс.

к усилению или ослаблению влияния многих других гормонов на фундамен­

тальные стороны обмена веществ на генетичеСК9М, аденилатциклазном и дру­

гихуровнях. Постепенно укрепляется мнение, что простагландины являются

модуmrrорами гормон-рецепторных комплексов, т. е. способны изменять их активность, опосредуя действие гормонов.

Ауксиныгормоныы' сmмулирующие рост целых растений и отдельных их частей. Открыты в период 1924-1928 п. Н. г. Холодным во время его рабо­ ты в Германии. Они содержатся в корнях, стеблях и листьях. Известно два

ауксина-а и Ь:

J::CСН(ОН)-СН2-СО-СН2-СООН Ауксин Ь

НзС-СН2-,н ~Н-СН2-СНЗ

СНз ~Нз

Это жирорастворимые вещества, в ничтожных количествах ускоряющие рас­ тяжение клеток и рост растений.

Ieтероауксин-гормон, содержащийся в растениях и образуемый дрожжа­ ми, плесневыми грибами и бактериями. В 1934 г. Ф. Кёгль установил, что он

представляет собой Р-индолилуксусную кислоту:

~--cooн

NН

Особенно хорошо ускоряет рост корней, в связи с чем его широко ис­ пользуют практически при размножении растений черенкованием.

Гиббереллины- гормоны, образуемые грибком из рода фузариум, были

выделены в 20-е годы нашего столеmя в Токийском университете ПОД руковод­

сцюм Т. Ябута. Сейчас известно несJCОЛЬКО десятков гиббереллинов. Струк­

турная формула одного из них представлена ниже:

firббереллины ИНИЦИирут прорастание семян, ускоряют рост растений.

сmмулируют начало цветения и т. п.

464

Этилен (СН2=СН2). Его гормональная активность подмечена в 1901 г.

Д. Н. Нелюбовым (c.-ПетербургскИЙ университет) и переоткрыта в 20-е годы

нашего столетия. Он ускоряет созревание плодов, вызывает укорочение

и утолщение стебля растений, препятствуя полеганию хлебов, способствует

опадению лRстьев и плодов. В УЭЛЬСlCом университете (Великобритания) М. Холлом и в Висконсинском университете (США) Т. Бликкером секвениро­

ваны гены рецепторов этилена и интенсивно ведутся эксперименты по выясне­

нию механизма действия этого простейшего гормона растений. Недавно вы­

яснено, что в растениях этилен вознИкает при окислении l-аминоциклопропан­ l-карбоновой кислоты при участии этиленобразующего фермента (М= 35 кДа,

оптимум рН= 7,2, оmимум t = 260 С).

КинеТШI-гормон, относящийся К группе цитокининов, случайво обнару­

жил ассистент Висконсинского университета Ф. Скуч в продуктах распада

ДИК (1940-1950). Он резко ускоряет клеточное деление, способствует биоси­

нтезу нуклеиновых кислот и белков. Его химическая природа такова:

~H2-HH

о(н

~Vн

Кинети.. (N,-ФJрфУРИII­

аМИRОПУРИИ)

В последнее время предпринимают очень активные попытки выяснить

механизм действия гормонов растений. Особенно интересные данные получе­ ны при изучении механизма действия гетероауксина, гиббереллина и кинетина. Оказалось, что перечисленные вещества воздействуют на один из фундамен­

тальных процессов В живой природе-метилврование ДИК и· тем самым

могут контролировать транскрипцию. т. е. экспрессию генов. Кроме того,

в цитоплазме растительных клеток найдены белки, похожие на рецепторы стероидных гормонов животных и спосоБныIe под влиянием фитогормонов вовлекаться в модуляцию транскрипции генов. Отсюда проистекают все те

разнообразные влияния, которые названные соединения оказывают на раз­

витие растений, индуцируя или активируя синтез белков, необходимых для

прохождения определенных физиологических процессов в растительном ор­

ганизме.

ПРИМЕНЕНИЕ ГОРМОНОВ

Гормоны широко используют в практической медицине для лечеlllUl бо­

лезней, вызванных гормональной недостаточностью. В частности, их приме­

няют для лечения аддисоновой болезни, болезни щитовидной железы И диа­ бета. Стероидные гормоны и их многочисленные синтетические аналоги

применяют с успехом для лечения ревматических осложнений, ожогов, глаз­

ных болезней. Половые гормоныI и их производные, в частности тестостерон­ пропионат, используют для лечения грудных желез. Адренокортикотропный

гормон и кортизон благоприятно действуют при острой лейкемии (рак

крови).

Под влиянием эстрогенов и анаболических стероидов привес откарм­

ливаемых животных увеличивается на 16-20% при экономии расхода корма на 1 кг привеса на 8-12%. Применение соматотропного и тире­

оидных гормонов в молочном животноводстве сопровождается приростом

465

удоев на 10-25% и возрастанием жирности молока. Эти же препараты

стимулируют рост шерсти у овец. Стероидные гормоны важны для регуля­

ции репродуктивных циклов у животных. Естественно, что применен;ие пере­

численных препаратов в мясном и молочном животноводстве должно со­ провождаться жестким контролем остаточных гормональных препаратов

в готовых продуктах. .

Одно из самых перспективных направлений в практическом использовании

фитогормонов-применение для регулировании роста и развития растений

ауксинов, гетероауксина, гиббереллинов, кинетина и MHomx десятков более

активных, чем перечисленные, природных и синтетических препаратов. На

базе тех представлений, развитию которых дали толчок исследования по регулированию роста растений, возникли практические способы борьбы с сор­

няками при посредстве гербицидов, задержки прорастания семян при их хранении, предотвращения преждевременного сбрасывания плодов фруктовы­

ми деревьями, предуборочного удаления листьев у хлопчатника при помощи

дефолиантов и т. п.

Особенно большой интерес представляет практическое использование гор­ монов и их аналогов для создания ПI и IV поколений инсектицидов. Дело в том, что насекомые, уничтожающие ежегодно до 15% урожая и конкурирующие

с человечеством за источники питания, обладают гормонами, которых нет

у теплокровных животных и человека. К их числу относятся ювенильные гормоны, поддерживающие фазовое состояние насекомых:

СН. СН.

I I

".с-с-сн--сн.-сн.-с=сн-сн.--сн.--сн=сн-соосн.

'0/

Их называют гормонами молодости, так как обработанные ими насекомые

не в состоянии перейти к следующей фазе развития (например, личинка не превращается в куколку, а куколка-в бабочку) и погибают. Такой же и даже более мощный эффект оказывают аналоги ювевильных гормонов-ювеноиды. Их синтезировано сейчас более двух тысяч, и некоторые из них отобраны для

уничтожения насекомых. Это и есть ивсектициды ПI поколении, действие

которых основано на нарушении гормональной регуляции обмена веществ

у насекомых. Ювеноиды совершенно безвредны для человека и сельскохо­

зяйственных животных.

Оказалось также, что действие ювенильных гормонов у насекомых уравно­

вешивается друrими их гормонами-экдизонами, ОТНОСЯЩИМИся к стероид­

ным гормонам:

он

н

он

IJ-экдюои

466

ГЛАВА ХIII

ВЗАИМОСВЯЗЬ И РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Было бы большой ошибкой думать, что обмен различных классов ор­

ганических соединений осуществляется независимо друг от друга. Между тем. в такую ошибку легко впасть, так как по необходимости изучение превраще­

ний веществ, принадлежащих к различным классам, ведется раздельно. Поэ­ тому, рассмотрев вопросы обмена белков, нуклеиновых кислот, углеводов

илипидов, необходимо разобраться во взаимосвязях между этими процессами

изакономерностями их регуляции.

ВЗАИМОСВЯЗЬ ПРОЦЕССОВ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Если обратиться к первичному биосинтезу органического вещества, то

легко убедиться в том, что первым стабильным соединением, которое образу­ ется в результате фиксации СО2 на рибулозо-l,5-дифосфате, является 3-фосфо­ глицериновая кислота. Уже от этого простейшего соединения начинаются цепи реакций, ускоряемых ферментами, в результате которых синтезируются угле­

воды, аминокислоты, глицерин, высшие жирные кислоты, полиизопреноиды,

стеролы и другие соединения. Из аминокйслот, СО2 и NНз возникают пурино­

вые и пиримидиновые основания. Следовательно, прямым продолжением

первичной фиксации СО2 сразу являются многообразные процессы создания мономеров, из которых далее строятся биополимеры (полисахариды, белки,

нуклеиновые кислоты и т. п.), разнообразные липиды и многие другие ор­

ганические соединения, входящие в состав растений, животных и микробов.

Однако уже у автотрофов наряду с прямыI,. первичным биосинтезом органических веществ осуществляется новообразование органических соедине­

ний одних классов за счет таковых других классов. Такого рода превращения

достигают своего расцвета у гетеротрофов, где не только в процессе питания,

но и в ходе жизнедеятельности идет перестройка белков, нуклеиновых кислот,

углеводов, лиПИДОВ и многих других соединений через ключевые метаболиты

промежуточного обмена, в первую очередь через пировиноградную кислоту

(ПВК), сх-кетоглутаровую и щавелевоуксусную кислоту (ЩУК) и ацетил-КоА

(схема 14).

Следовательно, взаимопереходы между отдельными классами органиче­ ских соединений-естественное, неизбежное и крупномасштабное явление

в живой природе.

Рассмотрим несколько подробнее, как они осуществляются в ряде конкрет­

ных случаев.

Взаимосвязь обмена иуклеиновых кислот и белков выражается прежде всего в том, что новообразование как нуклеозидтрифосфатов, так и самих нукле­

иновых кислот зависит от наличия в клеточном содержимом соответствующе­

го набора белков-ферментов (ДНК- и РНК-полимераз, лигаз, топоизомераз,

468

трикарбоновых

и дикарбоновых

~

Схема 14. Взаимосвязь обмена главных классов органических соединений

а также ферментов биосинтеза пуриновых и пиримидиновых циклов). Кроме

того, именно аминокислоты (аспарагиновая-в случае пиримидиновых нукле­

отидов и глицин, аспарагиновая кислота и глутамин-в случае пуриновых

нуклеотиДов) служат основными исходными соединениями для построения

пиримидинового и пуринового колец. Вместе с тем новообразование белков по матричной схеме невозможно без участия всех видов РИК и, естественно,

ДИК, на которой в качестве матрицы возникают рибонуклеиновые кислоты.

Поэтому многие исследователи полагают, что в истории развития жизни на

Земле биосинтез белков представлял процесс первичный, а биосинтез нукле­ иновых кислот- явление вторичное, призванное в основе своей обслуживать

биосинтез белка. В свою очередь, в процессе уриколиза образуется глиок­ силовая кислота. Путем переаминирования она может превращаться в глицин, и, следовательно, известная часть этой аминокислоты может возникать за счет распадающихся пуриновых оснований.

Взаимосвязи в обмене нуклеиновых киСлот в углеводов многообразны.

Во-первых, в процессе апотомического распада утлеводов образуется рибозо-

5-фосфат, из которого возникает 5-фосфорибозил-l-пирофосфат, служащий

совершенно незаменимым соединением для биосинтеза пуриновьtх и пирими­

диновых нуклеотидов. Именно 5-фосфорибозил-l-пирофосфат принимает на себя недостроепную молекулу пиримидина и именно на 5-фосфорибозил-l­ пирофосфате начинает строиться имидазольный цикл будущего пуринового кольца. Таким образом, p,D-рибоза и p,D-дезоксирибоза, являющиеся непре­

менными составными частями пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов,

поступает в нуклеиновые кислоты за счет распадающихся утлеводов.

Во-вторых, в известной мере, и распад нуклеиновых кислот может служить

источником соединений, служащих для биосинтеза утлеводов, так как вы­

свобождаемая при гидролизе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов ри­

боза, включаясь в общий крутоворот утлеводов в организме, может пе­ реходить в рибозо-5-фосфат, из которого легко строится глюкозо-6-фосфат. Взаимопереходы последнего в фосфорные ~фиры друтих моносахаридов ши­

po~o известны.

В-третьих, распадающиеся углеводы поддерживают на определенном уров­

не субстратное и окислительное фосфорилирование АДФ, т. е. обеспечивают биосинтез АТФ. Последняя абсоJПOТНО необходима для превращепия нуклео­

зИДМонофосфатов в нуклеозидтрифосфаты-субстраты для полимераз. Сле­

довательно, от наличия в организме сахаров и интенсивности их распада

зависит объем биосинтеза нуклеиновых кислот. Лишь у фотосинтезирующих

и хемосинтезирующих организмов эта зависимость может быть ослаблена за

счет использования АТФ, возникшей в результате фотосинтетического и хемо­

синтетического фосфорилирования.

469