Филиппович Ю.Б. - Основы Биохимии

ГЛАВА ХН

rOPMOmI И их РОЛЬ В ОБМЕНЕ ВЕЩЕСТВ

ОБЩЕЕ ПОНЯТИЕ О ГОРМОНАХ

Бол~ ста лет тому назад, в 1849 Г., физиолог А. Бертольд впервые осуще­

ствил опыт, результаты которого показали, что последствия кастрации можно

устранить путем пересадки семенников. Несколькими годами позже (1855)

английский врач Т. А. Аддисон установил, что разрушение Н~ДIIочечников является причиной возникновения бронзовой (аддисоновой) болезни. К концу

XIX столетия.бьmо выявлено еще несколько случаев мощного воздействия на

организм веществ, продуцируемых в тех или иных органах или тканях, глав­

ным образом в железах внутренней секреции. Это дало основание э. Н. Старлинry в 1905 г. предложить термин гормоны (от греч. гормао­ побуждаю, возбуждаю, поощряю) для обозначения химических соединений, вырабатываемых железами внутренней секреции и оказывающих сильнейшее

влияние на процессы обмена веществ и функционирование органов и тканей.

Позже выяснилось, что вещества с аналоmчной функцией образуются и вне

желез внутренней секреции.

Гормоны интегрируют обмен веществ, т. е. регулируют соподчиненность и взаимосвязь разнообразных химических реакций в различных органах и тка­

нях и организме в целом. Само возникновение гормонов в процессе эволюции

живой материи, несомненно, связано с дифференциацией ее, с обособлением тканей и органов, деятельность которых должна быть тонко координирована. В свою очередь, деятельность желез внутренней секреции, продуцирующих

гормоны, находится под контролем центральной нервной системы. Классиче­

ским примером этого служит гипофиз - железа внутренней секреции, явля­

ющаяся непосредственно составной частью мозга.

НОМЕНКЛАТУРА И КЛАССИФИКАЦИЯ ГОРМОНОВ

В настоящее время известно несколько десятков гормонов. Хотя хи­

мическая природа подавляющего большинства их выяснена и, следовательно, каждому из них может быть дано точное химическое наименование, пред­

почитают пользоваться тривиальными названиями гормонов. Это происходит по двум причинам. Во-первых, химическая номенклатура многих гормонов

необычайно громоздка и сложна, а в некоторых случаях (гормоны пептидной и белковой природы)-практически неприемлема. Во-вторых, тривиальное

название, как правило, отражает либо функцию, либо происхождение

гормона.

Такое же двойственное положение сложилось и в отношении классифика­ ции гормонов. С одной стороны, давно применяется классификация, основан­ ная на происхождении гормонов.. Согласно этой классификации, гормоны

объединяют в группы, каждая из которых получает название по имени железы

441

внутренней секреции, где данная группа гормонов синтезируется. Между тем существует множество гормонов, особенно открытых в последнее время,

биосинтез которых не приурочен к железам внутренней секреции. Химическое

же строение и тех и других прекрасно изучено. Поэтому наиболее целесообраз­

на химическая классификация гормонов, выделяющая среди них, по крайней

1. Стероидные гормоны. К этой группе принадлежат гормоны, являющиеся производными стеролов. Они синтезируются в надпочечниках, семенниках, яичниках и некоторых друmх органах и тканях (печень, плацента и т. п.).

2. Пептндные гормоны. Сюда входят все rOPMOНbI, химическая структура

которых представлена полипеПТИдами той или иной молекулярной массы. Местом их биосинтеза служат нейросекреторные клетки мозга, mпоталамус, mпофиз, щитовидная и паращитовидная железы, поджелудочная железа, пе­

чень и слизистая органов пищеварения.

3. Прочие гормоны. К ним относят все остальныIe гормоны, не являющиеся

стероидамиили полипеПТИдами. Примерами гормонов этого типа у человека

иживопIыIx могут служить тироксин, адреналин, простатландиныI и др.,

синтезирующиеся в щитовидной железе, надпочечниках, репродуктивных ор­

ганах и некоторых тканях. Сюда же относятся и фитогормоны (ауксины,

гетероауксин, гиббереллины, цитокинины и др.), возникающие в клетках выс­

ших и низших растений, а также ювенильные rOPMOНbI членистоногих.

Вместе с тем в последнее время предпринята многообещающая попытка

классифицировать гормоны, исходя не только из их химической природы, но

и учитывая их происхождение и физиологическую, в основном сигнальную ФУНКцию (табл.27). Эта классификация более адекватно отражает предназ­

начение гормонов в организме.

Рассмотрим строение, функции, механизм действия и пути биосинтеза

отдельных групп гормонов в соответствии с их химической классификацией.

СТЕРОИДНЪIE ГОРМОНЪI

Строение в ФУНIЩВональная активность стероидных гормонов. Как указано ранее, стероиды (см.гл. IX) представляют производные ПОJIIIЦIIКлических спир­

тов-стеролов, У которых укорочена (окислена) боковая цепь (20-27-й атомы). Из биологических объектов выделено несколько десятков стероидов, но толь­

КО примерно двадцати из них свойственна гормональная функция. Так, в кор­ ковом слое надпочечных желез продуцируется более сорока различных стеро­

Идов, которым присвоено общее название-кортикостероиды. Восемь из них

являются стероидными гормонами коры надпочечников. Наибольшее распро­ странение и значение в организме имеют кортикостерон, 17-оксвкортвкостерон

(гидрокортизон) и альдостерон (в сумме они составляют 4/5 всех кортикосте­

роидов коры надпочечников):

н2он

443

В мужских и женских половых железах, а также в надпочечных железах синтезируется 1О стероидов, обладающих свойствами половых гормонов. Важнейшее значение из них имеют тестостерон (мужской половой гормон)

и эстраднол (женский половой гормон):

KOPTllKOCtepoh-кристаллическое соединение с 'пл= 182° с. Оптически ак­ тивен ([сх]о= +2230). В норме в надпочечниках человека в течение суток

образуется 0,84-4,0 мr кортикостерона. При недостаточном поступлении

кортикостерона в кровь, а следовательно, в ткани организма наступают

нарушения в обмене углеводов, белков, ЛИПИдов и минеральных элементов:

сокращаются запасы гликогена в мышцах и печени, падает содержание глюко­

зы в крови, усиливается распад белков до аминокислот, растет содержание

остаточного азота в крови, усиливаются липолитические Пfоцессы, нарушают­

ся нормальная экскреция и обратное всасывание Na + и К в канальцах почек,

падает кровяное давление. Все это приводит К сердечной недостаточности, развитию отеков, мышечной слабости, развитию пигментации покровов

(бронзовая болезнь) и другим патологическим явлениям. При избытке кор­

тикостерона резко усиливаются анаболические процессы, что тоже приводит к ряду отклонений от нормы.

17-0ксикортикостерон (гидрокортизон или кортизол)-кристаллы с 'on=2200 с. Раствор его отклоняет плоскость поляризации света на значение

[сх]о= + 167°. В течение суток в надпочечниках синтезируется от 4,9 до 7,9 мг

кортизола. В норме содержание кортизола в периферической крови человека

составляет II мкr %. При его дефиците развиваются те же нарушения обмена

веществ, что и при недостаточности кортикостерона, за исключением обмена

минеральных элементов, па который кортизол оказьmает незначительное

влияние. Наиболее резко выражено при этом нарушение обмена углеводов, вследствие чего кортизол относят к разряду rлюкокортикостеРОИДО8. Особенно характерны изменения в обмене веществ при избытке кортизола: резко усили­

вается превращение аминокислот в углеводы, возрастает. синтез гликогена

и жиров, повышается содержание глюкозы в крови (стероидный диабет). В результате развивается ожирение туловища, появляется «буйволиный» (жи­ ровые складки) затьшок, лицо становится круглым и красным, тогда как

мыпщы атрофируются, скелет становится хрупким, а конечности-худыми.

Альдостерон- кристаллическое вещество с 'ил= 2190 С и оптической актив­

ностью растворов, характеризующейся [сх]о= +880. В надпочечниках за сутки образуется 0,15-0,4 мr альдостерона. На его долю приходится всего 1-2%

от суммы кортикостероидов, тогда как кортикостерон и 17-0ксикортикостерон

содержится в ней в количестве 75%. В венозной крови человека альдостерон

присутствует в концентрации 0,08 мкг %.

При недостаточности альдостерона развивается бронзовая болезнь. Одна­ ко особенно характерно при этом резкое нарушение минерального обмена-­

падение обратного всасывания Na + в почечных канальцах и, как следствие

этого, усиление задержки в организме К+. Поэтому альдостерон считают

минералокортикостероидом. Его способность повышать обратное всасывание

Na+ в канальцах почек в 300 раз выше, чем у кортизола, являющегося"

444

глюкокортикостероидом. В то же время альдостерон не оказывает почти

никакого влияния на обмен углеводов.

. ' Тестоcrерон-кристаллы с tпn= 1550 С. Оптически активен ([СХ)о= + llT).

Синтезируется в се~енниках, где его содержание у человека составляет

21,6 мкr % в сыром веществе. Он обусловливает нормальный рост мужских

половых органов и развитие вторичных половых признаков у мужчин. При

дефиците тестостерона у взрослых особей снижается биосинтез белков, раз­ вивается ожирение, утрачивается волосяной покров. Тестостерон, как и другие мужские половые гормоны, является типичным анаболическим стероидом,

увеличивающим задержку азота в организме и усиливающим интенсивность

новообразования белков.

Эстрадиол кристаллизуется в двух модификациях: в виде перистых листо­

чков с tпn=175-17Т С и в форме цризматических игл с tпn=178,5-179,50 С.

Вырабатывается в яичниках в количестве 1 мг в сутки. Вызывает течку и раз­ растание слизистой матки у животных. При недостаточности эстрадиола

нарушаются циклы менструации, происходят самопроизвольные выкидыши,

развивается ожирение. Эстрадиол оказывает влияние на обмен углеводов,

белков и нуклеиновых кислот.

Механизм действия стероидных гормонов. Как видно из приведенных выше

данных о функциональной активности рассмотренных стероидных гормонов,

их влияние распространяется на многочисленные и разнообразные химические процессы в тканях организма. Следовательно, в отличие от ферментов или

витаминов гормоны изменяют <;корость протекаЩIЯ не какой-то конкретной

химической реакции или группы сходных реакций, а затрагивают в обмене

веществ некие фундаментальные процессы. Последние, в свою очередь, сказы­

ваются на самых различных сторонах обмена веществ. Указанный подход

лежит в основе современных представлений о механизме действия гормонов.

Какие же фундаментальные процессы контролируются стероидными гор­ монами? По этому поводу в последние годы получены интересные сведения. Оказалось, что стероидные гормоны взаимодействуют с клетками-мишенями,

мощно и избирательно регулируя в них синтез, в первую очередь, информаци­

онных РИК. Последние немедленно обеспечивают наработку специфических белков, оказывающих влияние на обмен веществ и как следствие этого на

физиологические и иные процессы. Список этих белков, в том числе каталити­

чески активных, сейчас достиг уже нескольких десятков.

Ие следует думать, что стероидные гормоны непосредственно взаимодей­

ствуют с генетическим аппаратом клетки и прямо дерепрессируют ДИК.

Регуляция при их посредстве биосинтеза мРИК Идет более сложным путем:

с хроматином вступает в контаКт гормон-рецепторный комплекс. Он представ­ ляет собой комплекс стеРОИДНОrО гормона и белка-рецептора, образующийся

в цитоплазме клетки-мишени, куда проникает соответствующий гормон и где

всегда имеется специфичный к нему рецепторный белок (рис. 135). Более того,

после присоединения стероИдНОГО гормона к белку-рецептору гормон часто преобразуется (например, восстанавливается по двойной связи в кольце А),

а белок-рецептор изменяет свою конформацию. В последнее время появились

данные о том, что рецепторный белок в норме постоянно соединен с веществом­

модулятором его третичной структуры: присоединение стероИдНОГО гормона

ведет к потере модулятора и изменению конформации гормон-рецепторного комплекса. Именно в новой конформации гормон-рецепторный комплекс

транслоцируется в ядро, где связывается с акцепторным участком хроматина,

переводя ДИК в этой зоне хроматина в транскрипционно-активное состояние. Важно подчеркнуть, что лишь строго определенный стероидный гормон «узнает» свою клетку-мишень, а в ней-свой специфический белок-рецептор.

445

КлетКQ-мишень

Рис. 135. Механизм действия стероидных гормонов (пояснения в тексте)

в свою очередь, возникший гормон-рецепторный комплекс сугубо избиратель­

НО атакует в ядре клетки ту область хроматина, которая содержит фрагмент

ДНК. ответственный за синтез индивидуальной мРНК н, следовательно, белка

с только ему присущей функциональной активностью. ThK обеспечивается

специфичность действия различных стероидных гормонов, в основе которой

отчетливо вырисовывается ключевая роль цитоплазматических рецепторных

белков, передающих гормональный сигнал генетическому аппарату клетки.

Белки-рецепторы интенсивно изучаются. Так, рецепторный белок для гид­

рокортизона имеет М=67000, а для эстрадиола-М=200000. В последнем

случае он состоит из двух субъединиц, одна из которых ответственна за связывание гормона, а вторая- акцепторного участка хроматина. В яйцево­

дах курицы, где сосредоточены клетки-мишени эстрадиола, ядра которых

содержат до 500 мест акцептирования гормон-рецеПТОРНОГG комплекса каж­

дое, в опытах по индукции биосинтеза яичного альбумина показано, что число

молекул мРНК возрастает в несколько тысяч раз. В результате воздействия эстрадиола в яйцеводах резко повьпuается синтез яичного альбумина. Пред­ полагают, что гормон-рецепторный комплекс фиксируется на ядерной ДНК при модулирующем действии лабильно связанных негистоновых белков хро­

матина, некоторые из которых, возможно, сами являются рецепторами стеро­

идных гормонов.

Для других стероид-рецепторных комплексов зафиксировано от 8000 до 23000 мест связывания на 1 пr ДИК и протяженность в 700-800 н. п., зани·

маемая гормон-рецепторным комплексом.

Бьшо бы не совсем правильно сводить механизм действия стероидных гормонов к стимулированию биосинтеза только мРНК в тканях-мишенях,

хотя это, конечно, центральное звено в регуляции обмена веществ при их посредстве. Накапливаются данные о том, что стероидные гормоны влияют на

биосинтез ДНК, -вызывая амплификацию генов и, как следствие этого, усиле· ние биосинтеза других видов PHKJpPHK, гистоновых мРНК и т. п.). Появи­

лись также сведения о возможном трансмембраниом механизме действия стеро­ идных гормонов; так, например, экдизон (см. В конце этой главы) инициирует образование вторlIчIIых посредников из фосфоинозитидов (см. рис. 139 на с. 475).

Время полужизни молекул гормонов редко превышает 1 ч, поэтому для поддер~ания регуляции обмена веществ в организме на должном уровне их

Биосввтез стероицных ГОРМОНОВ. Существует Два пути биосинтеза стероид­

HblX гормонов. Сведения о том и другом получены методом меченых атомов.

Первый путь состоит в превращении холестерола (схема 12) в стероидные

гормоны путем окисления его в прогестерон Н, далее. в другие производные

последнего. Этот путь реализуется в надпочечных железах под влиянием

446

Ацетил-КоА

t

...-___МеIl3лОНОIl311 кислота

И30П'КТ~НИЛПИРDфDС:- t==.~ Диметилаллилпнро-

оЛрогестерон

1

о

н,он

Схема 12. Возможные пути биосинтеза стероидных гормонов

адренокортикотропного гормона (см. ниже). Второй путь заключается в био­

синтезе стероидных гормонов из ацетил-КоА, минуя холестерол. По всей

вероятности, он осуществляется в соответствии с уравнением, приведенным

вгл. IX при рассмотрении механизма новообразования холестерола. Однако

вэтом случае окисление боковой цепи (20-27-й атомы) наступает ранее образования холестерола.

Как видно из схемы 12, при биосинтезе стероидных гормонов из того или

иного предшественника центральное положение занимает прогестерон-уже

в значительной степени окисленное производное, где при 3-м углеродном

атоме кольца А сформирована кетогруппа, а между 4-м и 5-м углеродными атомами этого же цикла-двойная связь, тогда как боковая цепь при кольце

D укорочена уже до двууглеродного фрагмента, также содержащего кетогруп­ пу в положении 20.

~. Дальнейшее окисление СИз-группы боковой цепи при кольце D (20-й и 21-й

углеродные атомы) приводит к возникновению 11-дезоксикортикостерона,

441

КОТОРЫЙ, в свою очередь, дает начало кортикостерону (дальнейшее окисление

вкольце С по ll-му атому углерода) и альдостерону (окисление СНз~группы

в18-м положении).

Напротив, окисление прогестерона по кольцу D и образование ОН-группы

в положении 17 приводит к 17-0ксипрогестерону. Последний дает начало ряду стероидных гормонов: при полном окислении боковой цепи в кольце D воз­

никает андростендион и, далее, эстрадиол и тестостерон, а при окислении

углеродного атома, занимающего положение 11 (кольцо С), синтезируется 17-

оксикортикостерон (см. схему 12).

ПЕПТИДНЪIE rOPMOmI

Структура и фymщии пептициых ГОРМОНОВ. Сейчас известно несколько де­

сятков природных пептидных гормонов, и список их постепенно пополняется.

Благодаря широкому использованию методов бурно развивающейся бел­

КОВОЙ химии в последние годы ряд пептидных гормонов получен в го­

могенном состоянии, изучен их аминокислотный состав, выяснена первичная

(а в случае белковых гормонов-вторичная, третичная и четвертичная) струк­

тура и некоторые из них приготовлены синтетическим путем. Более того,

большие успехи, достигнутые в области химического синтеза пептидов, по­

зволили искусственно получить множество пептидов, являющихся изомерами

или аналогами 'натуральных пепТИДов. Изучение гормональной активности последних принесло исключительно важную информацию о взаимосвязи структуры пептидных гормонов с их функцией. Примеры этого будут при­

ведены ниже.

Важнейшими пептидными гормонами являются окситоцин, вазопрессин,

гастрин, глюкагон, инсулин, адренокортикотропин, меланоцитостимулирую­

щий гормон, паратгормон, тиреотропин и гормон роста. В последние годы открыто и изучено большое семейство нейрогормонов, опиоидныIx пептидов

и рилизинг-факторов. Рассмотрим строение и функции перечисленных гор­

монов.

Окситоцин-9-членный пептид, выдленныЪIй В. дю-Бинъо с сотр. из задней доли гипофиза. Этот же ученый в 1953 г. (одновременно с г. Туппи) пред­

ложил полную структурную формулу окситоцина:

нзе-си-сн)

448

Как видно из приведенной выше формулы, окситоцин содержит цикл,

замыкающийся в результате возникновения дисульфидной связи между l-м

Окситоцин уже через 20-30 с после внутривенного введения в ко­ личестве всего лишь 1 мкг вызывает у рожениц сокращение мышечных волокон, расположенных вокруг альвеол молочных желез. Это приводит к выделению молока. Кроме того, по мере приближения родов усиливается

чувствительность к окситоцину мышц матки, сокращающихся под его

воздействием. Поэтому данный гормон способствует нормальному про­

теканию родов.

Окситоцин синтезирован; создано также много его изомеров и аналогов.

Это дало возможность детально выяснить значение каждого аминокислотного

остатка и их сочетаний для функциональной активности гормона. Оказалось,

что размыкание дисульфидного мостика в молекуле окситоцина сопровожда­ ется полной его инактивациеЙ. Важнейшее значение для биологического дей­

ствия окситоцина имеет остаток амидированной аспарагиновой кислоты (по­

ложение 5). Ацилирование амидных групп (в 4-м, 5-м И 9-м положениях) ведет к понижению ажтивности окситоцина. Наличие свободной ОН-группы у оста­ т:ка тирозина способствует проявлению полной физиологической активности.

Устранение бо:ковой цепи тирозина из состава о:кситоцина приводит к появле­

нию у него способностJ'l ингибировать действие других гипофизарных гормо­

нов. Замена изолейцина (положение 3) на лейцин, норлейцин, валин или аллоизолейцин убеждает в том, что бо:ковая цепь изолейцина служит для специфической связи гормона с рецептором. Присоединение по свободной

NН2-группе остатка цистеина (положение 1) других аминокислот или :корот­ ких пептидов приводит :к удлинению сро:ка действия гормона в организме по

сравнению с :контролем.

Вазопрессин-9-членный пептид, выделе~ный тоже из задней доли гипо­ физа. Заслуга в выяснении его структуры и разработке метода его синтеза

принадлежит В. дю-Виньо (1953-1956). Строение вазопрессина весьма напо­

минает структуру о:кситоцина (см. рис. 22 на с. 50).

Как можно легко заметить, за исключением ·позIЩИЙ 3 и 8, структура

вазопрессина полностью повторяет структуру о:кситоцина. ThK построен вазо­

прессин, выделенныIй из гипофиза челове:ка, обезьяныI' крупного рогатого

с:кота, лошади, верблюда, овцы и собаки. В молекуле вазопрессина, получен-

. ного из гипофиза свиньи, вместо остатка аргинина (8-е положение) располага­

ется остаток лизина. Это свидетельствует о наличии видовой специфичности

в строении вазопрессина.

Будучи сходен с окситоцином по структуре, вазопрессин, в известной мере,

похож на него и по функциональной активности: он стимулирует сокращение

гладких мьппц сосудов. Однако указанная функция не является для вазопрес­

сина главной. Основное действие его направлено на регуляцию водного об­ мена. Вазопрессин обеспечивает должный уровень ресорбции воды в дисталь­

ных канальцах поче:к у высших позвоночныI,' регулируя водный баланс ор­ ганизма и осмотическое давление плазмы крови. Естественно, что он способен

повышать :кровяное давление, и это отражено в его названии. ,

Thстрин-17-членныIй пептид, выделяемый слизистой входной части желуд­ :ка. Его первичная структура расшифрована, и он получен синтетичес:ки: