Филиппович Ю.Б. - Основы Биохимии

Thстрин стимулирует секрецию желудочного сока. Его активность в 500 раз

превышает в этом отношении активность ранее известного стимулятора соко­

отделения-гистамина. Гастрин действует возбуждающим образом почти ис­ ключительно па образование соляной кислоты и лишь в небольшой мере повышает выработку пепсина. Он способствует выделению секрета поджелу­

дочной железы и усиливает тонус и сокращение мышц желудка и тонкого

кишечника. Указанная специфическая гормональная активность гастрина поч­ ти исключительно связана с наличием в его молекуле С-концевого тетрапеп­ тида (14-17-й остатки).

Поскольку аналоmчная ситуация воспроизводится у мноmх пептидных ropMOHOB, а также белков с иной биологической активностью, огромный

интерес представляет выяснение назначения остальной части полипептида, не

участвующей непосредственно в осуществлении гормональной, биокаталити­ ческой или иной функции.

Dnoкагон- 29-членный пептид, синтезирующийся в (Х-клетках островковой

части поджелудочной железы. Первое упоминание об этом гормоне восходит

к 1923 Г., когда И. Мурлин с сотр. обнаружил его присутствие в препаратах инсулина. В 1953 г. Ф. Штрауб полуЧил глюкагон в виде гомогенного кристал­ лического препарата, а несколько позже была выяснена его первичная струк­ тура.. Она такова:

Избыточное выделение глюкагона поджелудочной железой или искусствен­

ное введение его в организм живоmых и человека приводит к кратковременному

повышению содержания глюкозы в крови-гипергликемии. Это действие глюка­

гона объясняется тем, что он способствует превращению менее активной формы

фосфорилазы печени в более активную (см. С. 334). В результате под действи­ ем фосфорилазы а усиливается распад гликогена в печени и возрастает содержа­ ние глюкозы (в виде глюкозо-l-фосфата) в крови. Естественно, что запасы

гликогена в печени при этом сокращаются, а процесс гликогенолиза в организме

усиливается. Таким образом, глюкагон способствует деструкции углеводов. Инсулинбелок, вырабатываемый в р-клетках поджелудочной железы.

Его строение детально изучено. Инсулин был первым белком, у которого

Ф. Сангером (см. с.61) была выяснена первичная структура. Он же явился

первым белком, получ'енным путем химического синтеза.

Впервые наличие в железе гормона, влияющего на углеводный обмен, было отмеЧеНО Мерингом и о. Миньковским (1889). Позднее л. В. Соболев (1901)

установил, что источником инсулина в поджелудочной железе служит остро­

ВlCовая часть ее, в связи с чем в 1909 г. этот гормон, не будучи еще индивиду­ ализирован, получил наименование-инсулин (от лат. insula-остров).

В 1922 г. Ф. Бантинг и Г. Бест впервые приготовили активный препарат

инсулина, а к 1926 г. были разработаны способы его выделения в высокоочи­

щенном состоянии, в том числе в виде кристаллических препаратов, содержа­

щих 0,36% Zn.

Молекулярная масса кристаллического инсулина равна 36000. Его молеку­

ла представляет собой мультимер, составленный из шести протомеров и двух

450

,-_-!",~-coo-

трансмембранный фparмеит

IV

Рис. 136. Стружтура инсулина и его рецептора:

l-третичнак cтpyrrypa протомера; Аl-А21-цеш. А; Вl-ВЗО-цепь В; nyнrrиpом поХа....на зона

св.,ываНИII с рецептором; 1I-'1етвертичнаll струпура гексамерноА молекулы; J[aждый блок соответствует протомеру; один БЛОl( отсутствует, чтобы nOXa"JaTb взаимодействне ионов циша (пymтирные линии) с тремк радmc:алами rистидина И иона J:альЦИJl-С ТреМ. радижаЛ8МИ глутаминовой ПCJIоты. (оба радижала в цепи В, в положениях \о и 13 соответственно); и тот и другой ион свя.авы тахже с треМII молекулами воды l(аxдый (на рисунке не ПОl(азано); III-траиспортные системы, чувствительные 1( регуляторному действию

инсулина на JCЛетки-мишени: J-СТИМУЛ:lilЦИJl переноса глюкозы; 2-стимуJlJЩИ.8 Na+, КТ·насоса; 3-повы­

шение интенснвности Na +'Н+-обмена; 4- инrибироваине Са'+-насоса; 5-СТНМУЛIIЦИII транспорта амиио­ ЮfСJ10Т; б-повышение активности системы Na +'Са2 +-обмена; Р-рецептор; Г-гормон; IV-rипотетиче­

екая cтpyrrypa рецептора ННСУЛIIНа (fI.P2-цепн, СВllз8.IIIIЫII дисульфидными МOCТIOOIми; fI-9S 000, 11-135000

Да). Это гликопротеии (М =460 кДа), встроенный в плазматическую мембраиу клетки; наружу экспонирова­ ны fI-субъединицы. а II-cYбъеднницы пронизывают мембрану; фрагмент полипептидной цепи II-субъедииицы, локализованный в циroэоле. обладает ТИ{'ОЭИНЮlВ&3НОЙ активностью, в частности ПО отношению J: фосфа­ тазе; послеДIjJIlI, будучн актнвирована, деqюсфорилирует рид ферментов углеводного обмена и измеИllет их

активность

атомов Zn. Протомеры образуют димеры, 'Которые взаимодействуют с ими­

дазольными ядрами радикалов гUСI0 цепи В и способствуют их агрегации в гексамер (рис. 136). Распадаясь, мультимер дает три субчастицы с молеку­

лярной массой 12000 каждая. В свою очередь, каждая субчастица расщепляет­ ся на две равные части с М = 6000. Все перечисленные модификации ин­

сулина-протомер, димер и гексамер-обладают полной гормональной ак­ тивностью. Поэтому часто молекулу инсулина отождествляют с протомером,

обладающим полной биологической активностью (М = 6000), тем более, что

в физиологических условиях инсулин существует в мономерной форме. Даль­

~йшее фрагментирование молекулы инсулина (с М = 60(0) на цепь А (из

451

21 аминокислотного остатка) и цепь В (из 30 аминокислотных остатков) ведет

к утрате гормональных свойств.

Инсулины, выделенные из поджелудочной железы различных животных, почти идентичны по первичной структуре (см. табл.8). При недостаточном

уровне биосинтеза инсулина в поджелудочной железе человека (в норме еже­ суточно синтезируется 2 мг инсулина) развивается характерное заболевание­ диабет, или сахарное мочеизнурение. При этом повышается содержание глю­

козы в крови (гипергликемня) и растет выведение глюкозы с мочой (глюкозу­ рня). Одновременно развиваются различные вторичные явления-падает со­ держание гликогена в мышцах, замедляется биосинтез пептидов, белков и жи­ ров, нарушается минеральный обмен и т. п.

Введение инсулина путем инъекции или per 08 в виде препарата, ин­ капсулированного в липосомы, вызывает противоположный эффект: по­

нижение ·содержания глюкозы в крови, повышение запасов гликогена

в мышцах, усиление анаболических процессов, нормализацию минераль­

ного обмена и т. д. Все перечисленные выше явления представляют резуль­

тат изменения под воздействием инсулина проницаемости для глюкозы

клеточных мембран, на поверхности которых выявлены высоко- и низкоаф­

финные Са2+ -зависимые инсулиновые рецепторы. Повышая уровень про­

никновения глюкозы внутрь клетки и субклеточных частиц, инсулин усили­ вает возможности ее использования в тех или иных тканях, будь то биосин­ тез из нее гликогена или дихотомический или апотомический ее распад

(рис. 136).

При взаимодействии инсулина с рецептором клеточной мембраны воз­ буждается активность протеинкиназного домена инсулинового рецептора (рис. 136, /V), что сказывается на внутриклеточном метаболизе углеводов, липидов и белков. Сущность этого ясна из рассмотрения рис. 136, J//. Для

инсулина не типичен аденилатциклазный механизм действия. Адренокортнкотропный гормон (АКТГ)-39-членный пептид, продуци­

руемый передней долей гипофиза. Он открыт в 1928 г., но лишь немногим менее чем через три десятилетия удалось расшифровать первичную струк­

туру сначала АКТГ овцы (ч. Ли и сотр.• 1955), а затем свиньи (п. Белл и сотр., 1956). В настоящее время известна также первичная структура

АКТГ быка, человека и акулы. Приведем в качестве примера строение

АКТГ человека:

фен- глу- лейnро- фенала- глума- сер

. Как показал К. Гофман, видовая специфичность АКТГ обусловлена чере­

дованием аминокислотных остатков в позициях 25-33. Участок. молекулы

АКТГ между l-м и В-м аминокислотными остатками абсолютно необходим

для обеспечения активности гормона. Между 14-20-м аминокислотными остатками располагается якорная площадка гормона (15-18-й остатки, т. е.­ лuз-лuз-арг-арг-). Пептидная группировр из 19 аминокислотных остатков (позиция 21-39) может быть удалена без каких-либо последствий

452

для активности гормона, но она определяет его иммунологическую специфич­

ность.

АКТГ оказывает разностороннее действие: повышает активность фосфори­ лазы, липазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, усиливает синтез белков и рибонуклеиновых кислот и др. Однако главная его функция в организме

сводится к регуляции интенсивности и объема биосинтеза кортикостероидов надпочечными железами. В свою очередь, падение в крови концентрации

кортикостероидов ниже определенного уровня стимулирует выработку АКТГ

в передней доле mпофиза. Известно также, что АКТГ стимулирует главным

образом биосинтез глюкокортикостероидов, изменяя, таким образом, соот­

ношение между различными кортикостероидами, продуцируемыми надпочеч­

ными железами.

Есть основанияполагать, что АКТГ, с одной стороны, повышает биосин­ тез кортикостероидов, обеспечивая более высокий уровень в организме

НАДФН, необходимого для их новообразования из холестерола. С другой

стороны, АКТГ активирует мембранно-связанную аденилатциклазу, т. е. био­

синтез цАМФ (см. ниже), сказывающийся на интенсивности протеинкиназных

реакций при стероидогенезе.

Меланоцитостимулирующий гормон (МСГ)-18-члеННЬIЙ пептид, образу­

емый средним (а у ряда видов, например у свиньи, задним) отделом гипофиза

животных. МСГ человека представлен 22-членным пептидом, очень похожим

на МСГ животных. .

Хотя сведения о существовании в среднем отделе гипофиза МСГ относятся к 1932 г., впервые он был получен в 1955 г. из задней доли гипофиза свиньи

Дж. Поратом, разработавшим детальный метод выделения гипофизарных

пептидов. Он был назван (Х-МСГ. В том же году был выделен также из задней

доли гипофиза сходный с ним МСГ, обозначенный Р-МСГ.

Строение молекулы (Х-МСГ свиньи, выясненное Дж. Гаррисом и п. Россом

(1956), таково:

Сейчас известна также первичная структура (Х- и Р-МСГ человека, обезья­

ны, быка, лошади, верблюда и акулы. (Х- и Р-МСГ свиньи синтезированы.

Кроме того, получено около двух десятков аналогов МСГ.

Механизм действия Р-МСГ на меланоциты у низших позвоночных в насто­

ящее время рассматривают с точки зрения влияния (3-МСГ на переход гранул, содержащих меланин, из состояния геля в состояние золя. Это сопровождается распределением пигмента в клетке и ее потемнением. Смысл изменения степе­

ни потемнения покровов у низших позвоночных сводится к адаптации их

к окружающим условиям. Роль МСГ у высших позвоночных неясна.

Паратгормонбелок, синтезируемый паращитовидными железами. Впер­ вые на гормональные свойства кислого экстракта из пара!ЦИтовидных желез

указал Дж. Коллип (1925). Однако в индивидуальном состоянии паратгормон получен значительно позже благодаря усилиям Г. Аурбаха и х. Расмуссена

(1959-1964). Он оказался белком с м =9500, состоящим из 84 аминокислот­

ных остатков. Первичная структура паратгормона быка была окончательно выяснена в 1970 г. Дж. Поттсом С сотр.:

453

Аналогично, с небольшими отличиями (всего несколько аминокислотных замен) построены паратгормоны человека и свиньи.

Паратгормон регулирует содержание катионов кальция и анионов фосфор­ ной и лимонной кислот в крови. При длительном дефиците солей кальция в пище или при нарушении всасывания солей кальция в кишечнике содержание

их в крови понижается. Это ведет к повышению синтеза и выделения паращи­

товидными железами гормона, который мобилизует соли кальция (в виде

ци"П'атов и фосфатов) из костной ткани. ПоЩtержание нормального уровня

СаН в крови достигается усилением под влиянием паратгормона экскреции

фосфатов почками, в результате чего замедляется отложение фосфата кальция

в костях.

Биолоmческая активность паратироидного гормона обеспечивается N-

концевым фрагментом длиной не менее 28 аминокислотных остатков, причем особо важны первые две N-концевые аминокислоты.

1Ьчкой приложения действия паратгормона являются рецепторные белки

плазматической мембраны клеток-мишеней и зависимая от них активация аденилатциклазы, в результате чего в клетках повышается содержание цАМФ

(см. ниже). Это сопровождается усилением протеИНlCиназных реакций, активи­

рованием мембранно-связанной Са2 +-зависимой АТФазы, что приводит к пе­

рераспределению кальция в компартментах клетки и, в конечном счете, между

• тканями и органами.

Thpеотропинбелок, выделяемый передней долей гипофиза. Он представля­

ет собой гликопротеин с М = 28300, составленный из двух неравных субъединиц (М = 13 600 и 14700), исключительно богатых дисульфидными мостиками (5

и 6 соответственно). Первичная структура тиреотропина быка и свиньи выясне­

на. При недостатке тиреотропина (гипофункция mпофиза) ослабляется дея­

тельность щитовидной железы, она уменьшается в размерах, а содержание в крови выделяемого ею гормона- тироксина (см. ниже)- сокращается вдвое.

Thким образом, тиреотропин стимулирует деятельность щитщшдной желе­ зы. В свою очередь, выделение тиреотропина регулируется по принципу обратной связи гормонами щитовидной железы. Следовательно, деятельность двух упомянутых желез внутренней секреции тонко координирована.

Введение тиреотропина вызывает множественные сдвиги в обмене веществ:

через 15-20 мин повышается секреция гормонов щитовидной железы и уси­

ливается поглощение ею иода, необходимого для синтеза этих гормонов

(см. ниже); повышается поглощение кислорода щитовидной железой, возрас­

тает окисление глюкозы, активируются обмен фосфолипидов и новообразова­

ние РНК. Сейчас выяснено, что механизм действия тиреотропина, как и мно­

тих дрymx пептидных гормонов, сводится к активированию аденилатциклазы,

расположенной в непосредственной близости от рецепторного белка, с кото-

454

рым связывается тиреотропин. Как следствие этого, в щитовидной железе ускоряется ряд процессов, в том числе и биосинтез тиреоидных гормонов.

IOрмон роста (соматотропный гормон, СТГ)-белок, секретируемый перед­

ней долей mпофиза позвоночных животных. Наличие его в экстрактах из

гипозифа было отмечено еще в 1921 г. г. Эвансом и Дж. Лонгом, однако лишь через два десяmлетия (1944) он был получен в виде очищенного npепарата,

ачерез несколько лет после этого (1948)-в кристаллическом состоянии.

Взависимосm от вида животного (бык, овца, свинья, крыса и др.) молеку­

лярная масса кристаллического препарата гормона роста колеблется от 20000

до 22000.

В гипофизе человека содержится от 3,7 до 6,0 мг стг. Обладая М = 21 000, он представлен одной полипепmдной цепочкой из 191 аминокислотного остатка. Первичнаяструктураеевыясненач. Лиисотр. (1969) иуточнена г. НаЙЛомссотр. (1973). Известнатакжепервичнаяструктурастгбыкаи овцы (по 191 аминокислот­

ному остатку). Изучена последовательность аминокислотных остатков в гормоне роста MHomx рыб (байкальского омуля, кеты, форели, угря, трески, лосося, щуки и др.) и выявлена множественность генов, кодирующих слегка различающиеся

варианты полипеmидныхцепей стгдажеуодного и тогоже видарыб. Эmданные

открываютновоенаправление вхимиигормонов пеmиднойnpироды, раскрываю­

щее причину множественности не только у стг, но и во многих других случаях.

Третичная структура стг человека характеризуется сближенностью с­

и N-концевых аминокислот, наличием четырех мощных спиралей, охватыва­

ющих половину его полипептидной цепи и присутствием неорганизованной последовательности, составляющей вторую половину молекулы. В узнавании

рецептора СТГ участвуют его l-ая и 2-ая (Х-спирали и часть неупорядоченной петли, соединяющей l-ую и 2-ую спирали; вслед за э:гим по 1-0Й и 3-ей

спиралям присоединяется вторая молекула рецептора, что обеспечивает его

димеризацию и передачу гормонального сигнала. Содержание СТГ в крови

человека в норме колеблется в широких пределах-от 0-3 мкг/мл после

ночного голодания до 100 мкг/мл после приема сахара.

Гормон роста обладает ярко выраженным анаболическим действием и влия­

ет на все клетки организма, повышая в них уровень биосинтетических процес­ сов. Он усиливает биосинтез белков, ДНК, РНК и гликогена, но способствует мобилизации жиров из жировых депо и ускоряет распад высших жирных кислот

и глюкозы. СТГ улучшает функции почечных канальцев и нормализует мине­

ральный и водный обмен организма. Все это способствует росту организма, но в конечном счете действие СТГ гораздо шире, нежели только регуляция роста.

Исследования на молекулярном уровне показали, что СТГ стимулирует

деятельность РНК-полимераз и полирибосомного аппарата клетки. Как сви­

детельствуют опыты с меченым фосфором, самым ранним эффектом действия

гормона роста является синтез в ядрах клеток предшественников мРНК и рРНК. Вместе с тем велико его влияние и на проницаемость клеточных

стенок, так как фонд внутриклеточных аминокислот в присутствии СТГ

значительно возрастает, что способствует новообразованию белков. Возмож­

но, первопричиной всех этих явлений служит все же активирование мембран­ но-связанной аденилатциклазы. Вместе с тем показано, что СТГ повышает содержание в крови особых стимулирующих рост факторов-соматомеди­

нов.-белков с M~7000. Механизм их действия активно изучают.

IOрмон ожирения-лептин (от греч. lерtоs-тонкий) открыт группой ис­ следователей во главе с Дж. Фридманом в 1992 г., хотя первые сведения

о мутациях гена «оЬ» (obese-ожирение), вызывающих ожирение у мышей,

были получены в начале 50-ых гг. Этот белковый гормон, экспрессирующийся

в адипоцитах в виде 167-членного предшественника, экскреmруется в кровь

455

в качестве активного пептидного гормона, составленного из 145 аминокислот­

ных остатков, последовательность которых выяснена. При парэнтеральном

ивнутривенном введении его в количестве нескольких микрограммов на

живоmое в день происходит повышение энергетического обмена, снижение

потребления пищи, увеличение двигательной активности и снижение веса мышей вследствие уменьшения запасов жира в организме. После прекращения

введения лептина все исследованные параметры достаточно быстро возвраща­ ются к исходному уровню. Предполагают, что гормон ожиреНИJl секретирует­

ся адипоцитами в кровь в изменяющихся количествах в зависимости от

потребностей организма. Какие клетки или ткани играют роль «липостата»

и каков механизм взаимодействия гормона с рецептором и метаболических

изменений, происходящих в ответ на рецепцию, остается неизвестным. Заме­

тим, что вопрос об использовании лептина для лечения ожирения у человека

потребует специального исследования.

Механизм действия пеnтидиых гормоиов. Пептидные гормоны не проникают

внутрь клеток-мишеней и взаимодействуют с белковыми рецепторами, располо­

женными на их поверхности, в плазматической мембране. Поэтому их механизм

действия принципиально отличается от такового стероидных гормонов. Подавляющее большинство гормонов пеш'Идной природы в результате

связывания с рецепторным комплексом клеточной мембраны возбуждает ак­

тивность аденилаТЦИКJIазы, встроенной в эту же мембрану:

Возникающее при этом соединение-циклический аденозиимоиофосфат, от­

крытое в 1957 г. одновременно двумя группами исследователей-Е. Сатерлэн­ дом с сотр. И Д. Маркхэмом с сотр., оказалось тем веществом, которое передает гормоиальный сигнал метаболическим системам клетки, т. е. является, по сущест­

ву, вторичным посредником в передаче этого сигнала (первичныIй посредник­

рецепторный белок, воспринимающий гормональный сигнал). Дело в том, что цАМф является аллостерическим регулятором протеинкиназ, при участии кото­ рых фосфорилируются гистоны и негистоновые белки хроматина (это сказыва­ ется на метаболической активности генома клетки и, в частности, на уровне

биосинтеза мРНК), рибосомальные белки и белковые факторы трансляции (это

отражается на Иlпенсивности новообразования белков в рибосомальном аппа­

рате клетки), многие ферменты (что предопределяет степень их активности)

и т. п. Поскольку это затрагивает фундаментальные стороны обмена веществ,

то вполне объяснимы биохимические и физиологические явления, наблюдаемые при недостатке или избытке пептидных гормонов. Ряд конкретныIx примеров такого механизма действия пептидных гормонов был рассмотрен ранее при изучении реакции фосфоролиза гликогена, липолитических процессов и др.

Передача гормонального сигнала аденилатциклазе осуществляется в ре­

зультате работы гормон-рецепторного комплекса, структура которого пред­

ставлена на рис. 137. Ключевыми в системах сопряжения гормонального

456 .

Да). Выяснена первичная структура ряда субъединиц и их функциональная

активность (рис. 138). Что касается рецепторов, обеспечивающих сопряжение

действия сигнала с гетеротримерными G-белками, то сейчас их уже известно более сотни. Они не только обеспечивают передачу сигнала к G-белкам,

но и способны умножать этот сигпал до тех пор, пока на пих действует

лиганд, так как каждый рецептор может активировать множество G-белков,

пока с ним продолжает оставаться связанной сигнальная молекула. Таким

образом G-белок-сопряженные. взаимодействия образуют многовекторную

и многоуровневую сеть передачи и обработки сигнальной информации. Рецепторы, несмотря на функциональные различия, обладают высокой сте­ пенью структурной гомологии, так как каждый из пих ВКJПOчает 7 транс­

мембранных доменов, представленных <х-спиральными конформациями по­ липептидной цепи.

Концентрация цАМФ, а также другого вторичного посредника (цГМФ)

контролируется фосфодиэстеразами циклических нуклеотидов, которые уско­

ряют гидролиз цАМФ и цГМФ и прекращают их регуляторное действие.

Активность же фосфодиэстеразы цАМФ ингибируется 2', 5'-олигоаденилатом.

ThK создается многозвенная система регуляции протеинкиназных реакций

В клетке:

о

но o-p11-o-cнz

1

0-

ОП он

Олиrо-2',S'-аденилат

4~7

Белок.рецептор

I

Гfф

центр _"""'С"

(активен)

IV

ГfФа3КЫ"

центр

m

HzO

Рис. 138. Структура и механизм действия О-белка:

I-под воздеlicтвием рецептора гормона ГДФ отделяется от G-белка и эамениется на ГТФ. а сам G·белок диссоцнарует на а-субъединацу и комплекс ~ и у-субъедиииц; II- а-субъединица сближа­ ется с аденилаТЦНJ<Лазой и аJ<ТИ1lИРУет ее. что обеспечивает образование цЛмФ; IJI-медленно работаюший ГТФазный центр гидролизует ГТФ, что приводит к утрате а-субъедиинцей ее ак­ ПlВврующего воздействия на адеиилатцнlUIИ.У и ина"тиваЦИИ последвеi!; синтез цЛмф пре"раща­ етси; IV- а-субъединица высвобождает адеиилатЦlllUlазу и ассоцввруетси с комплексом ~ н у­ субъедивиц; система приходит. исходное СОСТouutС и готова свон Пр8В.8ТЬ И реализовать гормо-

вальный сиrвал

Однако некоторые из гормонов пептидной npироды действуют не по

аденилатциклазному механизму. Например, инсулин, связываясь с белковым

рецептором (М = 460000, гликопротеин, состоящий из 4 субъединиц) плазмати­ ческой мембраны клетки-мишени, изменяет ее проницаемость (см. рис. 136). В результате этого усиливается проникновение в клетку субстратов (глюкоза,

аминокислоты и др.) и в ней на полную мощность включаются в работу

соответствующие-ферменты. Аналогичным образом действует окситоцин: обра­

зование гормон-рецепторного комплекса ~опровождается усилением переноса

Са2+, что инициирует сокращение мышечных волокон альвеол молочных желез.

Бноснвтез пеПТИДИLIX гормонов. Биосинтез всех пептидных гормонов, за

исключением рилизинг-факторов (см. ниже в этом разделе), протекает в соот­ ветствии со схемами, известными для биосинтеза белковых тел. Однако есть, по крайней мере, три особенности в биосинтезе пептидных гормонов, которые

следует отметить.

ПеРВ8JI из них состоит в том, что, как правило, пептидные гормоны возникают путем протеолитической фрагментации высокомолекулярных пред­ шественников-препрогормонов. При этом от них сначала отщепляются

458

сигнальные пептиды (см. с. 300), способствовавшие выведению предшествен­

ников гормонов из железистых клеток, а потом-пептидные фрагменты про-.

гормонов.

Вторая особенность касается биосинтеза пептидных гормонов, молекулы

которых состоят из нескольких пептидных цепочек, как, например, у инсулина.

Выяснено, что соединение пептидных цепочек друг с другом идет при участии

инсулин: глутатионтрансгидрогеназы:

lSS -глутатиои

(НS)2-цепьА + (НS)2-цепь В --_\~,~_....- цепь А- (SS)2-цепь В

4Н S-глутатиои

Впрочем, в последнее время выявлено, что вообще замыкание SS-мостиков

в биологически активных белках осуществляется ферментативным путем.

Поэтому, возможно, эта реакция не столь специфична для пептидных гормонов.

Третья особенность заключается в том, что биосинтез пептидных гормонов регулируется в ряде случаев нейроroрмонами, продуцируемыми особым участ­

ком головного мозга-гипоталамуСОм. Они представлены олигопептидами,

и их насчитывается около десяти. Структура 4 из них выяснена. Так как они

либо усиливают синтез пептидных гормонов mпофиза, попадая в него по капиллярной системе прямо из гипоталамической области, либо ослабляют его, их называют либеринами и статинами соответственно (сохраняется и пер­ воначальное название, а именно-рилизинг-факторы, т. е. облегчающие вы­ свобождение тропных пептидных гормонов). Так, благодаря титанической работе, npоведенной двумя группами ученых (Р. Гиллемин с сотр. и Э. Шелли с СОТр.; половина Нобелевской премии 1977 г. по физиологии и медицине),

в конце 70-х годов была установлена структура тиролиберина-трипептида,

резко повышающего выделение mпофизом тиреотропина:

~:~H'1:--<o-Nl:':O-vОNН2

у Н

Лироглу-гис-про (NH1)

Не следует забывать также, что пептидные гормоны с тропными функци­

ЯМИ подчиняются регуляции по принципу обратной связи теми конкретными гормонами, биосинтез которых они ускоряют.

Открытие рилизинг-факторов послужило толчком для мощного всплеска работ по изучению регуляторных функций п~птидов. Наиболее выдающимся их результатом оказалось обнаружение семейства опиоидных, эндогенных пептидов (эндорфины и энкефалины), являющихся индукторами ощущений

удовольствия, приятного настроения, состояния эйфории в результате их npямого морфиноподобного воздействия на опиатные рецепторы центральной нервной системы. Они же оказывают болеутоляющее действие, влияют на

кровяное давление, двигательную и дыхательную функцию, температуру тела и т. п. Будучи пептидами протяженностью от 5 до 31 аминокислотного остатка, опиоидные пептиды возникают из проопиокортина (М = 29 кДа, 265

аминокислотных остатков, синтезируется в мозге) путем его селективного rидролиза. Так как характерная для них последовательность с N-конца моле­ :кулыIтuр-глu-глu-фен-- довольно р~спространена в пищевых белках, они

могут возникать при деструкции последних.

459