76.Геномные мутации. Мозаицизм. Механизмы возникновения. Мозацицизм

Мозаицизм — присутствие в организме или ткани по крайней мере двух генетически отличающихся клеточных линий, производных от одной зиготы

Чаще мутации, возникающие в единственной клетке во внутриутробной или послеродовой жизни, могут вызывать линии клеток, генетически отличающихся от зиготы, поскольку однажды произошедшая мутация может передаваться всем потомкам клетки. Мозаицизм по числовым или структурным аномалиям хромосом — клинически важный феномен, а соматические мутации признают основными причинами многих типов опухолей.

Соматический мозаицизм Мутации, влияющие на морфогенез и проявляющиеся в ходе эмбрионального развития, могут быть обнаружены как сегментные или пятнистые аномалии, в зависимости от этапа, в котором произошла мутация, и происхождения соматической клетки. Например, нейрофиброматоз I типа иногда может проявляться как сегментный, влияя только на одну часть тела. Сегментный нейрофиброматоз I типа вызван мозаицизмом по мутации, произошедшей после зачатия. В таких случаях родители пациента здоровы, но если он (или она) рожает больного ребенка, фенотип у ребенка полный, т.е. не сегментный. В таких случаях мутация находится в гаметах пациента и, по-видимому, произошла до разделения половой и соматической линии клеток.

Половой мозаицизм- Родословные, которые могут объясняться половым мозаицизмом, также отмечены при нескольких других заболеваниях, например гемофилии А, гемофилии В и мышечной дистрофии Дюшенна, но очень редко встречаются при других доминантных болезнях, например ахондроплазии. Точно измерить частоту полового мозаицизма сложно, но приблизительно считают, что самая высокая встречаемость отмечена при мышечной дистрофии Дюшенна, при которой до 15% матерей в изолированных случаях не имеют подтверждения мутации в их соматических тканях при наличии мутации в половых клетках.

77.Адрено-генитальный синдром. Генетика, эпидемиология, клинические особенности, этапы диагностики, принципы лечения

Адреногенитальный синдром (АГС) – наследственная патология, связанная с недостаточной выработкой ферментов корой надпочечников, сопровождающееся избытком половых гормонов и недостатком глюкокортикоидов.

Эпидемиология. Самой частой формой ВДКН является дефицит 21-гидроксилазы: более 90% всех пациентов с ВДКН. Частота данного заболевания в мировой популяции, рассчитанная по данным неонатального скрининга, составляет 1 случай на 14 000 живых новорожденных. В России, по данным скрининга, частота составляет 1:9500. Второй по частоте формой ВДКН является дефицит 11β-гидроксилазы. В мировой популяции частота встречаемости данной формы ВДКН в 10 раз ниже, чем классических форм дефицита 21-гидроксилазы. Частота встречаемости дефицита 11β-гидроксилазы в России не изучена. Остальные формы ВДКН встречаются еще реже.

Причина недостаточной секреции нормальных гормонов коры надпочечников у больных с адреногенитальным синдромом - врожденный дефицит активности ключевых ферментов синтеза кортизола, 21-гидроксилазы или 11-бета-гидроксилазы. Адреногенитальный синдром — это моногенное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. При нем надпочечники не обладают адекватной потребностям организма способностью синтезировать нормальный кортизол. Падение концентрации гормона во внеклеточной жидкости и плазме крови служит стимулом для роста секреции аденогипофизокортикотропина.

Врожденный дефицит активности 21-гидроксилазы как причина адреногенитального синдрома может приводить к низкому синтезу корой надпочечников альдостерона. Дефицит альдостерона обусловливает потерю организмом натрия. Снижение содержания натрия в организме ведет к падению объема внеклеточной жидкости.

Симптомы адреногенитального синдрома:

1. Вирильная форма – наиболее распространенная форма адреногенитального синдрома. Связана с недостаточностью 21-гидроксилазы. Данная форма поддается корректировке, при своевременном обнаружении и в среднем составляет 2/3 от всех пациентов с данной патологией.

2. Сольтеряющая форма – отличается более тяжелым течением, встречается намного реже, дети без правильного лечения погибают в первые месяцы жизни. К основным симптомам примешиваются симптомы диспепсии, снижением АД ит.д

3. Гипертоническая форма – довольно редко встречающаяся форма, не всегда выделяемая в отдельную группу. При данной форме рано начинает проявляться стойкая артериальная гипертензия, некупируемая приемом «сердечных» препаратов, которая, при отсутствии должного лечения, может привести к почечной недостаточности и нарушениям церебрального (мозгового) кровообращения.

Среди основных симптомов можно выделить следующие:

1. Отставанием в росте и массе тела – больные в раннем детском возрасте отличаются сравнительно высоким ростом и большой массой тела, однако в среднем к 12 годам жизни рост прекращается или замедляется, и, как следствие во взрослом возрасте больные отличаются небольшим ростом.

2. Стойкая артериальная гипертензия – часто проявляется уже в раннем детском возрасте, однако сам по себе симптом не может считаться патогномоничным.

3. Диспепсические проявления – неспецифичный симптом.

Диагностика:

1. Первичный осмотр – обращает на себя внимание явная андрогенизация ребенка, оволосение, огрубение голоса, ярко выраженное увеличение в размерах половых органов.

2. Клинические анализы – определение уровня 17-ОПН (17-гидроксипрогестерона), 17-КС в моче (17-кетостероидов), высокий уровень АКТГ, повышение уровня ДЭА (предшественник тестостерона).

3. УЗИ – не самый информативный метод, можно оценить состояние надпочечников (крайне сложно на УЗИ).

4. Рентгенография – оценивают точки окостенения, соответствия их с возрастной нормой (как правило, наблюдается ускорение роста).

5. МРТ и КТ – позволяет обследовать область надпочечников, определиться с имеющейся патологией, исключить опухолевый процесс.

Лечение

1. Чаще всего используются глюкокортикоидные препараты. В настоящее время назначают дексаметазон в дозе 0,5-0,25 мг. в день под контролем андрогенов крови и их метаболитов в моче.

2. При сольтеряющей форме необходимо добавление к терапии минералокортикоидов.

3. Порой приходиться прибегать к хирургическим методам лечения - пластике влагалища, клиторэктомии.