79. Фенилкетонурия. Генетика, эпидемиология, клинические особенности, этапы диагностики, принципы лечения.

Фенилкетонурия (ФКУ, фенилпировиноградная олигофрения) – одно из самых часто встречающихся врожденных заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ, которое является аутосомно-рецессивным генетическим заболеванием, характеризующееся дефицитом фермента печени фенилаланингидроксилазы (ФАГ). В результате метаболического блока в организме происходит значительное накопление фенилаланина, а также других его производных: фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата, что приводит к поражению ЦНС.

Популяционная частота

В среднем в мире частота составляет 1:15000, но частота варьирует от 1:2600 в Турции до 1: 100000 в Финляндии. В РФ заболевание встречается с частотой 1:7000 новорожденных.

Этиология, патогенез

Ген ФАГ локализуется на длинном плече 12 хромосомы (12q22-q24.1). Найдено более чем 400 мутаций в данном гене, недостаток данного фермента вызывает как классическую ФКУ, так и гиперфенилаланинемию (накопление фенилаланина в меньшей мере). Наиболее распространенной является мутация R408W. От вида мутации также зависит и уровень фенилаланина, его толерантность у различных пациентов.

Классическая ФКУ (I тип)

Примерно 98% случаев – отсутствие или снижение активности фермента ФАГ, ведущее к повышению фенилаланина в организме. В результате развивается недостаток тирозина. Фенилаланин метаболизируется в фенилкетоны: фенилацетат, фенилпируват и фенилэтамин, которые и выделяются с мочой. Тирозин необходим для биосинтеза нейротрансмиттеров допамина, гормонов щитовидной железы, а также пигмента меланина.

Атипичная ФКУ (II, III типы)

Составляют 2-4% от всех форм ФКУ, связаны с дефектами синтеза и метаболизма кофактора ВН4 (тетрагидробиоптерина).

ФКУ II типа впервые описали I.Smith в 1974г., S. Kaufman et al. В 1975 г. Они обнаружили дефицит дигидроптеридинредуктазы при этом состоянии.

Частота ФКУ II типа - 1:100000 новорожденных, ген картирован на коротком плече 4 хромосомы (4р15.3).

ФКУ III типа описал S.Kaufman в 1978 г.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и связано с недостаточностью 6-пирувоил-тетрагидроптерин синтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин трифосфата. Частота болезни составляет 1:30000 новорожденных.

Особенностью данных форм является тяжелое течение заболевания, связанное с тем, что тетрагидроптерин играет важную роль в синтезе таких нейромедиаторов, как серотонин и допамин. Нарушение обмена биоптерина имеет различные причины. С одной стороны, известен дефект биосинтеза тетрагидробиоптерина, с другой стороны, также возможен и дефицит фермента дигидроптеридинредуктазы. Этот фермент отвечает за переход дигидробиоптерина в тетрабиоптерин, соответственно, может возникнуть снижение уровня данного кофактора.

Клиника

При рождении и в первые недели жизни дети с ФКУ не отличаются от здоровых новорожденных, но после 2 месяцев жизни возможно появление первых симптомов: вялость, повышение мышечного тонуса, гиперрефлексия, рвота, судороги. На втором полугодии жизни диагностируется отставание психомоторного развития, возможна утеря ранее приобретенных навыков. Развивается умственная отсталость, как идиотия, так и имбецильность, дебильность (IQ редко более 20). Характерны изменения настроения и поведения в виде синдрома дефицита внимания и гиперактивности. В четверти случаев развивается симптоматическая эпилепсия в виде пароксизмов по типу инфантильных спазмов, могут наблюдаться абсансы. Приступы тяжело поддаются антиконвульсантной терапии. При проведении ЭЭГ в 75-90% отмечаются изменения электрической активности мозга. Магнитно-резонансное исследование выявляет симметричное изменение сигналов в перивентрикулярных и других областях белого вещества, разлинчую степень кортикальной и субкортикальной атрофии, асимметрию боковых желудочков. При осмотре выявляется микроцефалия за счет замедления роста головного мозга. Нарушение физического развития, как правило, отсутствует. У более старших детей снижена пигментация кожных покровов, могут быть экземоподобные изменения, волосы светлые, глаза голубые. Из-за мышечной гипертонии дети принимают особую сидячую позу, поджав под себя ноги – «поза портного». Возможна атактическая походка. Отмечается специфический «мышиный», «затхлый» запах из-за выделения с мочой большого количества дериватов фенилаланина.

При атипичных формах преобладают тяжелая умственная отсталость, спастический тетрапарез, тонико-клонические приступы, гипервозбудимость, экстрапирамидные симптомы. Течение болезни прогрессирующее, нередко приводящее к смерти в возрасте 2-3 года.

Гистоморфология выявляет нарушение миелинизации, глиоз белого вещества, гипопигментацию черной субстанции. В печени обнаруживаются признаки белковой и жировой дистрофии с нарушением окислительной и белкосинтезирующей функций клеточных органелл.