Методические рекомендации и пособия / Патология шейки матки (2023)

51

пролиферирующие клетки находятся близко к поверхности. Наиболее уязвимой для ВПЧ является ЗТ шейки матки (зона стыка плоского и цилиндрического эпителия), так как незрелый многослойный плоский эпителий, замещающий цилиндрический, имеет не 4 слоя, а два, что облегчает процесс заражения ВПЧ. Цикл репликации вируса неразрывно связан с дифференцировкой эпителия.

В инфицированных клетках вирус может существовать в эписомальной (вне хромосом) или интрасомальной (интегрированной в геном) формах. Эписомальную форму считают доброкачественной, интегрированную - злокачественной формой паразитирования вируса. Если ВПЧ находится в клеточном ядре в эписомальной форме, по мере созревания клетка хозяина обеспечивает механизмы для репликации вирусной ДНК, производства вирусных капсидных белков, геном папиллома-вируса проходит все стадии продуктивной вирусной инфекции. По мере дифференцировки и созревания клеток эпителия, инфицированные ВПЧ клетки продвигаются в вышележащие слои. В верхних слоях эпителия собираются новые вирусные частицы. При достижении самого поверхностного слоя эпителия, клетки отторгаются, высвобождая при этом вирионы ВПЧ для следующего заражения.

На инфицированную клетку вирус оказывает цитопатическое действие, но не разрушает ее, а нарушает созревание и приводит к доброкачественной трансформации в виде койлоцитоза. Койлоцитоз - патогномоничный морфологический признак продуктивной вирусной инфекции. Интеграция ВПЧ ведет к нестабильности клеточного генома, дерегуляции цикла клеточной прогрессии, накоплению генетических повреждений и является критической ступенью канцерогенеза. (Рис. 24)

Рис. 24 Патогенез. (studfile.net)

52

У большинства ВПЧ-инфекция протекает в латентной или субклинической форме и носит транзиторный характер. У 80-90% инфицированных ВПЧ-инфекция проходит самостоятельно в течение 6-24 месяцев, как следствие адекватного клеточноопосредованного иммунного ответа (типы низкого онкогенного риска элиминируются быстрее, чем типы высокого риска). При неэффективном иммунном ответе инфекция принимает персистирующий характер. Только персистирующая инфекция типами высокого онкогенного риска (более 2-х лет) может привести к злокачественной трансформации эпителия. В 99% случаев дисплазия и рак шейки матки вызваны персистирующей ВПЧ – инфекцией.

Клинические проявления ВПЧ-инфекции

Наиболее частым клиническим проявлением ВПЧ-инфекции являются генитальные кондиломы. Генитальные кондиломы - следствие инфекции ВПЧ типами низкого риска, как правило, развиваются через 2-3 месяца после инфицирования. Они высококонтагиозны, неэстетичны, вызывают у пациентов значительный физический и психологический дискомфорт и являются частой причиной визитов в венерологические и гинекологические клиники.

Генитальные кондиломы могут быть бессимптомными или сопровождаться дискомфортом, зудом, болезненностью, затруднениями при половом контакте. Спонтанная регрессия наблюдается у 10-30% пациентов, однако после регрессии субклиническая инфекция может персистировать всю жизнь.

ПВИ типами высокого риска не имеет клинической симптоматики, и наличие у некоторых пациенток зуда, жжения, белей обычно обусловлено сопутствующей вагинальной инфекцией. В случае прогрессии заболевания до инвазивного рака появляются жалобы на водянистые или гноевидные бели, кровянистые выделения и боли.

ДИСПЛАЗИЯ ШЕЙКИ МАТКИ

Дисплазия шейки матки (CIN, плоскоклеточное и интраэпителиальное поражение) - это патологический процесс, при котором в толще покровного эпителия шейки матки появляются клетки с различной степенью атипии и нарушается способность клеток к дифференцировке.

Классификация

Исторически предраковые плоскоклеточные изменения шейки матки описывались как легкая, умеренная или тяжелая дисплазия шейки матки. В

53

1988 году была введена новая терминологическая система Bethesda system, которая затем пересматривалась в 1991, 2001 и 2015 годах. В этой системе используется различная терминология для цитологических (по Папаниколау)

игистологических (по биопсии) результатов. Цитологические данные описываются термином «плоскоклеточное интраэпителиальное поражение (SIL)», а гистологические изменения описываются термином «цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN)». Термин CIN имеет три степени тяжести.

В2012 году проект Lower Anogenital Squamous Terminology (LAST)

Колледжа американской патологии и Американского общества кольпоскопии

ипатологии шейки матки опубликовал изменения в терминологии, используемой для описания ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных поражений аногенитального тракта. В последней системе гистологические данные шейки матки описываются с использованием той же терминологии, что и цитологические данные, следующим образом:

●CIN 1 обозначается как плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени тяжести (LSIL).

●CIN 2 стратифицирован в соответствии с иммуноокрашиванием p16 для выявления предраковых поражений. Образцы, которые являются p16отрицательными, называются LSIL, а те, которые являются p16положительными, называются плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями высокой степени тяжести (HSIL).

●CIN 3 упоминается как HSIL.

Эпидемиология

Высокодифференцированные поражения обычно диагностируются у пациентов в возрасте от 25 до 35 лет, в то время как инвазивный рак чаще диагностируется после 40 лет, обычно через 8-13 лет после постановки диагноза высокодифференцированного поражения.

Этиология и патогенез

Персистирующая инфекция ВПЧ - ключевой фактор развития плоскоклеточных интраэпителиальных поражений и РШМ.

LSIL (CIN I) могут быть вызваны ВПЧ как высокого, так и низкого онкогенного риска, характеризуются высокой вероятностью регрессии в течение нескольких месяцев. Многие CIN I отражают транзиторную вирусную инфекцию. Небольшая часть CINI может переходить в CIN II и

CIN III.

HSIL (CIN II и CIN III) - это поражения с высокой вероятностью интеграции вируса в геном клетки, являются следствием персистирующей

54

инфекции онкогенными типами ВПЧ и признаны истинными предраковыми поражениями.

В процессе опухолевой трансформации инфицированные клетки избыточно экспрессируют ранние вирусные протеины Е6 и Е7. Последние продлевают жизнь клеток, которые сохраняют способность пролиферировать, что защищает их от мутации. Аккумуляция мутаций приводит к морфологическим изменениям, которые ведут к предраку и РШМ, влагалища и вульвы. До развития рака шейки матки, как правило, проходят года и даже десятилетия.

Гистологическая градация тяжести поражения зависит от количества и расположения незрелых недифференцированных клеток в эпителиальном пласте:

1)CIN I — недифференцированные клетки занимают нижнюю треть эпителиального пласта;

2)CIN II — незрелые клетки занимают нижние две трети толщины

эпителия;

3)CIN III (включают тяжелую дисплазию и преинвазивный рак) — незрелые аномальные клетки занимают более чем две трети толщи эпителиального пласта или всю его толщину, но инвазия в подлежащую строму отсутствует;

4)Состояние, когда инвазия незрелых аномальных клеток продолжается за пределы базальной мембраны называют инвазивной карциномой. (Рис. 25, 26)

Рис. 25 Этапы развития рака шейки матки. (studfile.net)

55

К числу кофакторов цервикального канцерогенеза у ВПЧ-инфицированных женщин относят курение, длительное использование гормональных контрацептивов, многократные роды и ВИЧ-инфекцию.

Рис. 26 Стадии развития рака шейки матки. (studfile.net)

Клиническая картина

У подавляющего большинства пациенток с CIN I-III течение заболевания бессимптомное. Крайне редко встречаются «контактные» кровянистые выделения из половых путей. Специфические жалобы отсутствуют.

Диагностика

Диагностика предраковых поражений шейки матки (HSIL) - задача цервикального скрининга. Основные методы скрининга: цитологическое исследование (Пап-тест), ВПЧ-тестирование, кольпоскопия и биопсия. (см. стр. 19)

Кольпоскопическое исследование

Показанием к кольпоскопическому исследованию являются положительные результаты Пап-теста. Основная задача кольпоскопии -

56

определить наличие поражения, его локализацию, размеры, указать место и способ биопсии, выбрать метод лечения.

LSIL характеризуются тонким ацетобелым эпителием с нечеткими, неровными краями, нежной мозаикой, нежной пунктацией, неравномерным прокрашиванием раствором Люголя. HSIL кольпоскопически представлены плотным ацетобелым эпителием с четкими ровными краями, грубой пунктацией, грубой мозаикой. Эти поражения всегда йоднегативны. Наличие атипических сосудов, хрупкого эпителия, некротических участков и изъязвлений позволяют заподозрить инвазивный рак.

Тактика ведения

У женщин с LSIL в биоптате (ВПЧ, CIN I, CIN II р16-негативные) и удовлетворительной кольпоскопией (ЗТ полностью визуализируется) предпочтительна выжидательная тактика с цитологией через 6 и 12 месяцев.

Альтернативный путь заключается в тестировании на онкогенные типы ВПЧ. При их наличии рекомендована кольпоскопия. Интенсивное наблюдение является важным ввиду небольшого риска нераспознанного поражения высокой степени в этой группе. При отсутствии регрессии LSIL через 18-24 месяцев рекомендуется хирургическое лечение.

Гистологический диагноз HSIL (CIN П р16-позитивные, CIN III) должен сопровождаться хирургическим лечением, за исключением этих поражений у беременных. Беременных женщин с HSIL наблюдают с помощью Пап-теста и кольпоскопии 1 раз в 3 месяца до послеродового периода. Эксцизию во время беременности выполняют только при подозрении на инвазивное заболевание.

Алгоритм обследования и ведения пациенток с патологией шейки матки, выявленной при скрининговом исследовании см. в таблице 3.

Лечение

Медикаментозное лечение

Эффективное медикаментозное лечение плоскоклеточных интраэпителиальных поражений отсутствует.

Хирургическое лечение

Существует два основных типа хирургического лечения при дисплазии шейки матки это абляция (деструкция аномальных клеток) и эксцизия (электро/радио-, ножевая). Выбор конкретного метода зависит от тяжести поражения, типа ЗТ, возраста пациентки, желания планировать беременность, данных анамнеза, оснащенности клиники и опыта врача.

57

Условиями для методов абляции (электро/радио-, криолазер-) являются: полная визуализация зоны трансформации (I тип ЗТ – поражения ограничены эктоцервиксом); отсутствие кольпоскопических признаков железистого поражения; отсутствие хирургического лечения шейки матки в анамнезе; отсутствие расхождений между данными цитологического, кольпоскопического и патологоанатомического исследований.

Для лечения HSIL (CIN III) рекомендуется выполнять ножевую биопсию шейки матки (конусовидную) или конусовидную радиоволновую биопсию шейки матки с последующим раздельным диагностическим выскабливанием цервикального канала (оставшейся его части) и, по показаниям, полости матки с лечебно-диагностичсекой целью. При гистологическом подтверждении диагноза и отсутствии опухолевых клеток в краях резекции и соскобе из оставшейся части цервикального канала приведенный объем хирургического вмешательства считается адекватным. Выполнение экстирпации матки не улучшает результаты лечения. Если в краях резекции шейки матки или в соскобе из оставшейся части цервикального канала обнаруживаются HSIL, рекомендована повторная конизация при желании сохранить репродуктивную функцию. Женщинам, не заинтересованным в сохранении репродуктивной функции, и пациенткам постменопаузального периода может быть предложена экстирпация матки.

При эксцизии необходимо иссечь всю ЗТ с переходной зоной и частью вышележащих эндоцервикальных крипт. При ЗТ 1 типа, располагающейся полностью на эктоцервиксе, независимо от размера, глубина иссечения должна быть не менее 7 мм. При ЗТ 2 типа глубина иссечения увеличивается до 10 мм. При затруднении полноценной визуализации стыка МПЭ и ЦЭ (частично визуализируется или не визуализируется) и при наличии эндоцервикального компонента глубина иссечения не должна быть менее 15 мм.

Оценка эффективности лечения

После хирургического лечения LSIL проводится цитологическое исследование микропрепарата шейки матки и ВПЧ-тестирование через 6-12 месяцев.

Оценка эффективности лечения HSIL проводится через 6 и 12 месяцев после деструкции/эксцизии на основании ВПЧ-теста и Пап-теста. Два последовательных негативных результата комбинированного тестирования указывают на отсутствие поражения. Позитивный результат ВПЧ-теста, даже при наличии нормальной цитологии, часто свидетельствует о неудаче терапии.

Пациенток, успешно леченных по поводу HSIL, переводят на ежегодный скрининг (ВПЧ-тест и/или Пап-тест). Если после лечения HSIL ВПЧ-тест остается позитивным, дальнейшая тактика (интенсивное

58

наблюдение или повторная эксцизия) определяется с учетом результатов Пап-теста, типа ЗТ, возраста женщины, ее намерения планировать беременность.

Стратегии скрининга

21-29 лет

Цитологическое исследование микропрепарата шейки матки (цитология/жидкостная цитология) 1 раз в 3 года:

ПАП-тест <ASCUS – повторить цитологическое исследование микропрепарата шейки матки (ПАП-тест) через 3 года;

При наличии аномалий в мазках от ASCUS и более показано ВПЧтестирование:

-при наличии ASCUS и ВПЧ-тест (-) – повторное котестирование через 3 года;

-ВПЧ-тест (+) – кольпоскопия с биопсией шейки матки.

30-65 лет

Предпочтительный вариант – ко-тестирование (цитология/жидкостная цитология и ВПЧ тест)

ПАП-тест) <ASCUS и ВПЧ (-) – повторное ко-тестирование через 5 лет;

ПАП-тест = ASCUS и ВПЧ (-) – повторное ко-тестирование через 3 года;

ПАП-тест) <ASCUS и ВПЧ (+) – повторное ко-тестирование через 1 год;

ВПЧ (+) или ПАП-тест ≥ASCUS – кольпоскопия и биопсия шейки матки;

ПАП-тест > ASCUS или ПАП-тест = ASCUS и ВПЧ (+) – кольпоскопия

ибиопсия шейки матки;

HSIL

HSIL и ВПЧ (+/-) старше 25 лет – кольпоскопия и петлевая эксцизия или конизация;

HSIL и ВПЧ (+/-) младше 25 лет – кольпоскопия и биопсия шейки матки.

РАК ШЕЙКИ МАТКИ

Рак шейки матки (РШМ) – злокачественная опухоль, исходящая из слизистой оболочки шейки матки (эктоцервикса или эндоцервикса).

59

Эпидемиология

По сравнению с другими ЗНО женской половой сферы (ЗНО тела матки, яичника) пик заболеваемости ЗНО шейки матки в 2018 году определялся в более молодом возрасте 40-49 лет.

В структуре причин онкологической смертности женщин ЗНО шейки матки в Росси занимают 10-е место.

Показатели смертности женщин от ЗНО шейки матки неуклонно растут. Наиболее высокое значение «грубого» показателя смертности в 2018 году от ЗНО шейки матки отмечался в возрастной группе 70–74 лет. Отмечается рост показателя смертности женщин от ЗНО шейки матки в возрасте 35–59 лет (за 20 лет он вырос на 85,2%).

Глобальные показатели заболеваемости и смертности зависят от наличия программ скрининга предрака и рака шейки матки и вакцинации против вируса папилломы человека (ВПЧ).

Этиология и патогенез

В соответствии с рекомендациями Международного агентства по исследованию РШМ (МАИР, International Agency for Research on Cancer - IARC) этиологическими агентами РШМ являются вирусы группы папиллом. Установлено, что вирус инфицирует базальный слой плоского эпителия. Репликация ДНК происходит только в базальном (гормональночувствительном) слое, после чего вирионы перемещаются в клетки других слоев по мере их созревания. (см. стр. 52)

Частота прогрессии преинвазивного рака (CIN III) в инвазивный РШМ достигает 12-15%. У 25-77% больных дисплазией эпителия высокой и низкой степени злокачественности наблюдается регрессия заболевания. Интервал, необходимый для развития CIN III, может составлять 3-8 лет, от CIN III до микроинвазивного РШМ - 10-15 лет. Таким образом, имеется достаточный период времени для раннего выявления, проведения соответствующих профилактических мероприятий.

У 70 % пациенток с инвазивным РШМ диагностируется плоскоклеточный рак, у 25% - аденокарцинома. Заболеваемость инвазивной аденокарциномой шейки матки и ее вариантами резко возросла за последние несколько десятилетий, особенно у молодых пациентов Другие гистологические типы злокачественных опухолей шейки матки диагностируются не более чем в 1 % случаев.

Подтипы вируса папилломы человека (ВПЧ), связанные с плоскоклеточным раком - ВПЧ 16 (59 % случаев), 18 (13 %), 58 (5 %), 33 (5 %), 45 (4 %).

Подтипы вируса папилломы человека (ВПЧ), связанные с аденокарциномой -

ВПЧ 16 (36 %), 18 (37 %), 45 (5 %), 31 (2 %), 33 (2 %).

60

Клинические проявления

Ранний рак шейки матки часто протекает бессимптомно, что подчеркивает важность скрининга. Для тех, у кого есть симптомы, наиболее распространенными являются – обильные водянистые бели и контактные кровянистые выделения из половых путей. У женщин репродуктивного периода жизни возможно появление ациклических и контактных кровянистых выделений из половых путей, в период постменопаузы – периодических или постоянных.

При прорастании опухоли в мочевой пузырь или прямую кишку появляются симптомы, связанные с поражением этих органов:

•нарушения мочеиспускания;

•затруднения при дефекации;

•примесь крови в моче и кале;

•пузырно-влагалищные, пузырно-шеечные и влагалищно-кишечные свищи. Регионарными лимфатическими узлами при РШМ считаются наружные, внутренние, общие подвздошные, параметральные, запирательные и крестцовые лимфатические узлы.

HSIL (CIN II, III) и преинвазивный РШМ не имеют патогномоничных клинических проявлений и диагностируются только морфологически.

Диагностика

Диагноз РШМ устанавливается только на основании результатов гистологического исследования биопсийного материала. При сомнительных результатах первичной биопсии пациенткам с подозрением на рак шейки матки показано проведение или повторной биопсии или хирургического вмешательства с гистологическим исследованием биопсийного (операционного) материала, в том числе интраоперационным. При необходимости морфологической верификации диагноза рака шейки матки патологоанатомическое исследование может дополняться иммуногистохимическим типированием.

Осмотр шейки матки в зеркалах

Визуализация шейки матки при осмотре в зеркалах может выявить нормальный вид или видимое поражение шейки матки. Любое видимое поражение должно быть подвергнуто биопсии независимо от предыдущих результатов доброкачественного цитологического исследования шейки матки.

Рак шейки матки обычно возникает в зоне трансформации (стыке плоского эпителия эктоцервикса и железистого эпителия эндоцервикального канала). Поражение может проявляться поверхностным изъязвлением, экзофитным