![](/user_photo/_userpic.png)
диссертации / 116
.pdf2010г. в правой ноге, при осмотре которой был выявлен отек подкожно-жировой клетчатки стопы, а на подошвенной поверхности – дефект кожных покровов размером 2,0х1,5см с серозным отделяемым. На рентгенограмме правой стопы в
2-х проекциях определялся анкилоз в области 1-го плюснефалангового сустава за счет хронического воспалительного процесса с деструктивными изменениями.
Больная была осмотрена хирургом, который констатировал образование язвы за счет варикозного расширения вен правой голени. Однако лечение по поводу варикозного расширения вен на фоне проводимой специфической терапии в
сочетании с антибактериальной (цефтриаксоном, гентамицином) позволило
достигнуть частичной клинико-лабораторной ремиссии, а именно сохранение язвы со свищевыми ходами на подошвенной поверхности без признаков воспаления и скудным серозным отделяемым. По истечении десяти месяцев проводимой терапии активность ЛФ и ОК снизилась, но контрольных значений не достигла,
тогда как концентрация ОС и α2-МГ в сыворотке крови оставались на прежнем уровне.
В декабре 2012г. больная вновь обратилась в клинику НИИ по изучению
лепры с жалобами на боли в правой ноге, при осмотре которой была выявлена
трофическая язва 1,0 х1,0 см с омозоленными краями с наружной периферической гиперемией на 1см и со скудным серозным отделяемым на подошвенной поверхности правой стопы.
Со слов больной, она образовалась в октябре 2012г. Осмотр невропатолога отметил усиление неврологической симптоматики в виде снижения ахилловых сухожильных рефлексов с 2-х сторон, полиневритических нарушений чувствительности: анестезию до середины предплечий и голени, гипостезию до плечевых суставов и ягодичных складок, сгибательные контрактуры пальцев рук,
более глубокие справа. На рентгенограмме правой стопы в 2-х проекциях в сравнении со сроком 01.2010 отмечалась отрицательная динамика в виде
деструктивных изменений в дистальном отделе 3-й плюсневой кости с краевой деструкцией и секвестрацией. Это дало основание поставить диагноз: лепра,
лепроматозный тип в стадии регресса. Хроническая специфическая полинейропатия с чувствительными, амиотрофическими, двигательными нарушениями вне обострения. Хронический остеомиелит костей стоп.
80
Трофическая язва правой стопы. Варикозная болезнь вен нижних конечностей.
Хронический остеомиелит.
Таблица 17 ‒ Лабораторно-рентгенологическая динамика развития
остеодеструктивных процессов у больного К. (история болезни № 1813)
|
|
ЛФ |
ОК |
ЩФ |
ОС |
α2- |
Данные рентгенограмм |
|
|
исследования |
нг/мл |
нг/мл |
(U/л |
|
МГ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Дата |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
||
02.04. |
― |
― |
― |
― |
― |
- |
||
1980 |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
||
15.08. |
― |
― |
― |
― |
― |
На рентгенограмме в 2-х |
||
1982 |
|
|
|
|
|
проекциях был выявлен анкилоз |
||
|
|
|
|
|
|
|
в области II плюснофалангового |
|
|
|
|
|
|
|
|
сустава за счет хронического |
|
|
|
|
|
|
|
|
воспалительного процесса с |
|
|
|
|
|
|
|
|
деструктивными изменениями. |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
20.11. |
― |
― |
― |
― |
― |
- |
||
1983 |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
||
24.01. |
― |
― |
― |
― |
― |
На рентгенограмме левой стопы |
||
1990 |
|
|
|
|
|
в 2-х проекциях свежие костно- |
||
|
|
|
|
|
|
|
деструктивные изменения не |
|
09.04. |
1450 |
8 |
68 |
32 |
1900 |
|||
определяются |
||||||||
2008 |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
- |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
21.10. |
2000 |
8 |
66 |
25 |
300 |
На рентгенограмме левой стопы |
||
2009. |
|
|
|
|
|
в 2-х проекциях свежие костно- |
||
|
|
|
|
|
|
|
деструктивные изменения не |
|
|
|
|
|
|
|
|
определяются. Выраженные |
|
|
|
|
|
|
|
|
нейротрофические изменения в |
|
|
|
|
|
|
|
|
области фаланг ( атрофия , |
|
|
|
|
|
|
|
|
деформация) плюсные кости |
|
|
|
|
|
|
|
|
остопорозны. Лепрозная |
|
|
|
|
|
|
|
|
остеоратропатия |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
15.01. |
3500 |
25 |
67 |
15 |
300 |
На рентгенограмме. Правой |
||
|
|
|
|
|
|
|
стопы 2-х проекциях. В области |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
81 |
|
2010 |
|
|
|
|
|
|
1 плюснофалангового сустава |
|
|
|
|
|
|
|
определяется анкилоз за счет |
|
|
|
|
|
|
|
хронического воспалительного |
|
|
|
|
|
|
|
процесса с деструктивными |
|
|
|
|
|
|
|
изменениями, остальными |
|
|
|
|
|
|
|
наслоениями, на остальном |
|
|
|
|
|
|
|
протяжении выраженными |
|
|
|
|
|
|
|
нейротрофическими |
|
|
|
|
|
|
|
изменениями. |
|
|
|
|
|
|
|
|
24.09. |
2100 |
15 |
68 |
12 |
|
204 |
|
10 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
26.12. |
3100 |
30 |
64 |
10 |
|
90 |
На рентгенограмме правой стопы |
12 |
|
|
|
|
|
|
2-х проекциях, в области 1 |
|
|
|
|
|
|
|
плюснофалангового сустава |
|
|
|
|
|
|
|
определяется анкилоз за счет |
|
|
|
|
|
|
|
хронического воспалительного |
|
|
|
|
|
|
|
процесса с деструктивными |
|
|
|
|
|
|
|
изменениями в дистальном |
|
|
|
|
|
|
|
отделе 3 плюсновой кости, |
|
|
|
|
|
|
|
краевая деструкция, |
|
|
|
|
|
|
|
секвестрация. нейротрофических |
|
|
|
|
|
|
|
изменений. Хронический |
|
|
|
|
|
|
|
остеомиелит. |
|
|
|
|
|
|
|
|
Примечание: ЛФ 1002 нг/мл; ОК 6,25 нг/мл |
ЩФ - 68(U/л) ОС – 39,6(U/л) α2-МГ-480 мг/л |
Таким образом, результаты проведѐнного исследования позволили разработать алгоритм ранней диагностики поражения опорно-двигательного аппарата при лепрозном процессе: повышение уровня ЛФ в сыворотке крови у больных лепрой свыше 2000 нг/мл в сочетании с увеличением концентрации ОК свыше 55 нг/мл при одновременном снижении активности ОС и α2-МГ до показаний ниже 30 U/л и 300мг/л соответственно свидетельствуют о развитии остеодеструктивных процессов у больных лепрой (таблица 18).
82
Таблица |
18 |
‒ |
Алгоритм |
ранней |
диагностики |
развития |
|
остеодеструктивных осложнений при лепрозном процессе |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
Значения, свидетельствующие о |
||
Показатель |
|
Контрольные |
|
|
развитии |
|
|
|
|
|
остеодеструктивных |
||||
(ед.изм.) |
|
|
значения |
|
|
||
|
|
|
|
осложнений |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
лепрозного процесса |
|
Лактоферрин |
|
1002,7 |
|
|
≥2000 |
|
|
(нг/мл) |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
Остеокальцин |
|
1,5-11 |
|
|
≥55 |
|
|
(нг/мл) |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
Щелочная фосфатаза |
|
40-109 |
|
|
41-96 |
|
|
(U/л) |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
Остаза |
|
|
33-40 |
|
|
≤ 30 |
|
(U/л) |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
α2 –макроглобулин |
|
320-640 |
|
|
≤300 |
|
|
(мг/л) |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
83
3.7.Обсуждение полученных результатов
Внастоящее время одной из наиболее актуальных проблем современной практической лепрологии являются инвалидизирующие осложнения. К ним можно отнести и изменения в костной ткани, развивающиеся в результате различных нарушений (Britton W.J., Lockwood D.N., 2004), которые значительно ограничивает двигательную активность больных, в результате чего снижается качество и продолжительность жизни пациентов.
Доказательная база диагностики остеодеструктивных нарушений, как в прошлом столетии, так и в настоящее время базируется на рентгенологических данных (Евстратова В.А. 1957; Войкова О.И., Балыбин Е.С., 2008), которые показательны при уже сформировавшейся остеопатологии, но не способны дать информацию о начинающейся активизации процессов, приводящих в будущем к остеодеструкциям.
В связи с этим поиск решения проблемы раннего выявления активизации процессов, приводящих к деструктивным изменениям в костной ткани, и контроль за их прогрессированием у больных лепрой является важной и практически значимой задачей современной медицины.
Изложенное выше, определило необходимость разработать критерии диагностики деструктивных изменений в костной ткани на основе сравнительного изучения динамики активности белков острой фазы воспаления и метаболизма костной ткани у больных лепрой и при некоторых других заболеваниях разной этиологии, отягощѐнных артралгическим синдромом.
Для решения поставленных задач было проведено динамическое наблюдение за 210 больными, получающими амбулаторное лечение в ФГБУ «НИИЛ» Минздрава России (г. Астрахань). Средний возраст больных составил 75,2±1,24
лет. Среди них с лепроматозным типом лепры было 159 человека (75,7%), с
туберкулоидным – 19 человек (9 %), с недифференцированным – 32 человека (15,3
%).
Все пациенты были разделены на группы. I-ю группу составили больные лепрой с остеодеструктивными нарушениями. Из них: 61 человек с лепроматозным, 9 человек с туберкулоидным и 13 человек с
84
недифференцированным типом, которые в 23,4% случаев имели остеодеструктивные нарушения в виде остеомиелита и мутиляции. У данных больных вначале образовывались трофические язвы, и, одновременно с ними или за короткий промежуток времени (1-2 года) после их образования, формировались остеомиелит и мутиляции. В этой группе у пациентов наблюдались остеодистрофические процессы фаланг стоп – 67%, которые не имели тенденцию к дальнейшей активизации, тогда как остеомиелит фаланг кистей у 33% из них прогрессировал.
Во II группу вошли больные лепрой без остеодеструктивных поражений. Из них: 98 с лепроматозным типом лепры, 19 больных с недифференцированным и 10
больных с туберкулоидным типом лепры. II группа больных была разделена на две подгруппы: во IIa были включены пациенты со специфическим полиневритом без развития инвалидизирующих осложнений, а IIв ― больные лепрой со специфическим полиневритом, имеющие трофические язвы.
Для дифференциальной оценки динамики острофазовых белков:
лактоферрина (ЛФ), α-2-макроглобулина (α-2-МГ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и
остеокальцина (ОК) - были сформированы группы сравнения, в которые вошли пациенты с заболеваниями нелепрозной этиологии, отягощѐнные артралгическим синдромом: больные ревматоидным артритом с рецидивирующим течением в стадии обострения заболевания; первичным туберкулезом опорно-двигательного аппарата в острой стадии; Астраханской риккетсиозной лихорадкой и лихорадкой Ку в период острой стадии.
Группы включали от 20 до 150 человек, что давало возможность получать репрезентативные вариационные ряды. Больные, входящие в эти группы, были сопоставимы по полу и возрасту.
Ретроспективный анализ историй болезни показал, что, как правило,
регистрация клинических симптомов мутиляций и остеомиелитов у больных лепрой происходила позднее постановки основного диагноза: остеодеструктивные изменения у больных были диагностированы на 8 - 10 году. Однако отмечались и ранние сроки проявления мутиляций фаланг: у двух – в течение четырех лет, а
только у троих – в течение первого года. Мутиляции были представлены в виде истончения, укорочения и деформации костей стоп. Известно, что патогенез
85
лепрозных мутиляций связан с резорбцией костного вещества и представляет собой трофические изменения мелких костей. Считается, что эти процессы первично возникают в результате нарушения иннервации мягких, а в последующем и в костных тканях (Торсуев Н.А., 1952).
Как показывает анализ историй болезни, для больных I группы с лепроматозным типом лепры свойственно развитие остеопороза, при котором в короткие сроки формируется остеолиз с частичным или полным рассасыванием и исчезновением костных элементов без их замещения другой тканью или без продуктивной репаративной реакции. Диагностика их становится возможной на данном этапе только при появлении чѐткой рентгенологической картины, когда деструктивные изменения фиксируются в виде очагов просветления. Также анализ показывает, что у всех больных с лепроматозным типом лепры развертыванию клинической симптоматики остеолиза предшествовало образование трофических язв. По наблюдению Е.С. Балыбина, О.И. Войковой (2008), рентгенологические признаки остеодеструктивных процессов выявляются, когда 20-30% костной массы уже потеряно.
Анализ периферической крови больных с остеодеструкциями также не сигнализировал о ранних признаках начавшихся процессов, приводящих к остеодеструктивным нарушениям. Среднестатистические параметры общего количества лейкоцитов не отличались от таковых в контрольной группе и у больных без остеодеструктивных нарушений. Снижение процентного содержания эозинофилов и повышение СОЭ наблюдали как у больных с остеодеструкциями,
так и без них, и не могло свидетельствовать в пользу специфичности процессов в этих группах.
Из показателей периферической крови пациентов первой группы обращает на себя внимание повышенное содержание сегментоядерных нейтрофилов при снижении содержания молодых – палочкоядерных форм лейкоцитов.
Известно, что для больных лепрой характерен дефект клеточного звена иммунитета, в основе которого лежит незавершенный фагоцитоз и другие компоненты иммуносупрессии, обусловливающие иммунологическую недостаточность, которая, в свою очередь, приводит к хроническому течению патологического процесса с развитием осложнений и инвалидизации больных.
86
Центральным звеном фагоцитоза является система нейтрофилов и мононуклеарных фагоцитов, взаимодействия которых осуществляются через комплекс цитокинов,
белков острой фазы и их рецепторов(Gray Owen S.D., Schryvers A.B., 1996).
Таким образом, можно предположить, что маркѐров ранних изменений в костной ткани у больных лепрой следует искать среди данной группы показателей,
одним из представителей которых является лактоферрин (ЛФ) –
железосвязывающий протеин, обнаруженный во всех биологических жидкостях организма. В основном ЛФ выполняет бактерицидную и бактериостатическую роль, обусловленную способностью связывать ионы железа, необходимые для жизнедеятельности микробной клетки, присоединяясь к клеточной мембране,
блокируя, таким образом, ее транспортные функции (Arnnold R. еt al., 1966; Masson P.L. et al., 1977).Также ЛФ участвует в регуляции гуморальных и клеточных иммуногенетических реакциях, в противовоспалительных процессах, воздействует на систему комплемента, регулирует гранулоцитопоэз (Broxmewer H.E. et al., 1980;
Duncan R.L. et al., 1981).
В проведѐнном нами исследовании у больных лепрой выявлено статистически достоверное повышение уровня ЛФ как с остеодеструктивными изменениями, так и без них. Однако степень повышения этого показателя в данных группах была абсолютно не сопоставима: у больных с остеодеструктивными нарушениями – на 150% относительно контрольного, в то время как у пациентов без них – только на 10-12%. При этом внутри групп концентрация ЛФ колебалась в достаточно широком диапазоне. Отличительной особенностью I группы (с
остеодеструктивными нарушениями) было то, что наибольший процент (48,9%)
составляли больные, у которых максимальные значения ЛФ возрастали в сравнении с контролем в 4 раза, тогда как во II группе (без остеодеструктивных осложнений) только у 14,8 % пациентов регистрировали повышение концентрации этого белка, но при этом среднее его значение не превышало 3240,4± 16,9 нг/мл,
лишь у троих было зарегистрировано увеличение до 5000 нг/мл.
Высокий уровень лактоферина у больных лепрой наблюдали D. Muruganand, D. Ebenezer D. (2004) и, так же, как и мы связали эту тенденцию с наличием деформаций верхних и нижних конечностей.
87
Наше мнение о том, что высокий подъем ЛФ характерен для проявления остеодеструктивных изменений, подтверждается и анализом динамики его концентрации в зависимости от стадии заболевания. Так, в период активации у больных лепроматозным типом лепры с остеодеструктивными изменениями отмечалось достоверное увеличение уровня ЛФ в сравнении с периодом регресса и значениями II группы. Снижение активности воспалительного процесса в костях сопровождалось уменьшением концентрации ЛФ.
Исследование уровня данного показателя в сыворотке крови больных при других инфекционных заболеваниях с наличием артралгического синдрома позволило нам сделать вывод, что уровень лактоферрина в сыворотке крови является надѐжным прогностическим показателем активности остеодеструктивных процессов у больных лепрой.
Так, достоверное увеличение уровня этого гликопротеида наблюдалось у больных АРЛ, тогда как при лихорадке Ку он снижался в 1,2 раза в сравнении с контрольными значениями. По мнению ряда исследователей, увеличение ЛФ при риккетсиозах можно связать с нарушениями в системе гемостаза и ответной реакцией организма на окислительный стресс, а не с воспалительными процессами в опорно-двигательном аппарате (Поршнев Д.В., 1999; Трунов А.Н., Кудрявцева И.В., 2000; Guillen C. et al., 2000), так как патогенетические аспекты при риккетсиозах связаны с поражением ретикулоэндотелиальной системы и эндотелия микроциркуляторного русла.
Средний уровень лактоферрина у больных с ревматоидным артритом оставался сопоставимым с контролем. Только у 36,4% пациентов концентрация этого белка повышалась до 2000 нг/мл, что было сопряжено с рецидивирующим характером течения. Как правило, только в остром периоде регистрировали подъем ЛФ в сыворотке крови при РА.
Согласно алгоритму определения активности туберкулезного спондилита,
предложенный Гусевой В.А. с соавт. (2004), концентрация лактоферина свыше
1300 нг/мл в сочетании с миелопероксидазой свыше 200 нг/мл является показателем активности остеодеструктивных процессов.
Учитывая данное положение и соотношения этого показателя у больных лепрой при наличии остеодеструктивных нарушений и без них, можно заключить,
88
что показатели ЛФ, превышающие 1300нг/мл, свидетельствуют об активности
остеодеструктивных процессов в опорно-двигательном аппарате. Однако, учитывая повышение уровня этого гликопротеина до 2000 нг/мл у больных АРЛ, мы
считаем, что в качестве диагностического критерия развития остеодеструкций у
больных лепрой адекватно принять значения ЛФ от 2000 нг/мл и выше.
В настоящее время одним из индикаторов метаболизма костной ткани считают остеокальцин ОК, так как его концентрация в крови отражает активность остеобластов. До 70% его содержится в костном матриксе, а остальная часть
циркулирует в кровотоке. Известно, что значительное увеличение его
концентрации в крови может свидетельствовать о дистрофических изменениях костной ткани (Garnero P. et al.,1996; Синяченко О.В. с соавт., 2009).
В связи с этим для определения активности патологических процессов,
способствующих развитию остеодеструкций, в данном исследовании у наблюдаемых больных была изучена динамика этого показателя. В норме концентрация остеокальцина у мужчин составляет 3,0 – 13,0 нг/мл, у женщин в менопаузу 1,5 - 13 нг/мл. В данной работе исследовали сыворотки крови у женщин в период менопаузы (возраст от 55 лет), поэтому за норму принят интервал 1,5 -13
нг/мл.
При анализе уровня ОК у больных с разными нозологиями было выявлено увеличение его уровня в сравнении с контрольными значениями. У больных I
группы, имеющих остеодеструктивные нарушения, уровень данного показателя был выше контрольного более чем в 10 раз, у пациентов без остеодеструкций – почти вдвое. Повышение его концентрации у пациентов I группы наблюдали во всех случаях без исключения, при этом минимальные показатели превосходили средние контрольные в 7-8 раз, максимальные – более чем в 20. Во II группе -
минимальные показатели были ниже средних контрольных, но у 17% пациентов в 4
раза превышали их.
Значительное повышение ОК в сыворотке крови, сопоставимое с показателями больных лепрой с остеодеструктивными нарушениями, были выявлены и у пациентов с ревматоидным артритом.
Одним из наиболее ранних признаков ревматоидного артрита является остеопороз с вовлечением в процесс как губчатого, так и компактного вещества,
89