диссертации / 116

В норме у детей количество остеокальцина в плазме составляет 2,8 - 41,0

нг/мл, у мужчин 3,0 - 13,0 нг/мл. У женщин наблюдается широкая вариация данного показателя: до менопаузы он составляет 0,4 - 8,2 нг/мл, во время менопаузы увеличивается в пределах от 1,5 до 11,0 нг/мл. В первые шесть месяцев беременности его концентрация снижается, а затем к моменту родов возвращается к норме. Был установлен циркадный ритм поступления его в кровь: так, в полдень наблюдается минимальная концентрация, затем она повышается и достигает пика после полуночи (Минченко Б.И.,1999).

Учитывая его высокий уровень в крови при значительной резорбции кости,

предполагают, что он участвует в регуляции процесса резорбции и является показателем уровня костного метаболизма в целом, и может выступать как прогностический индикатор заболеваний костей (Garnero P. et al., 1996). Более 90%

синтезируемого остеобластами остеокальцина у молодых и около 70% у зрелых людей (после 45 лет) включается в костный матрикс, остальная часть попадает в кровоток, величина которой может меняться в зависимости от характера метаболических нарушений в кости (Минченко Б.И., 1999). Уровень остеокальцина в крови в период полового созревания коррелирует с ростом скелета и повышается при ряде заболеваний, которым свойственно увеличение скорости ремоделирования кости: первичном и вторичном гиперпаратиреозе, гипертиреозе,

болезни Педжета и акромегалии, остеомаляции, постменопаузальном остеопорозе,

хронической почечной недостаточности. Напротив, он понижается при гипотиреозе, гипопаратиреозе, у пациентов, получающих кортикостероиды, и в ряде случаев при множественной миеломе и гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями. Сравнивая уровень остеокальцина в сыворотке крови с результатами гистоморфометрии гребня подвздошной кости и данными исследования кинетики кальция, установили, что при большинстве состояний,

характеризующихся сопряженностью резорбции и синтезом костной ткани, он может считаться адекватным маркером скорости ремоделирования кости, а в ситуациях, когда резорбция и синтез костной ткани разобщены, ─ специфическим маркером костеобразования. Так, например, О.В. Синяченко с соавт. (2009)

выявили увеличение уровня остеокальцина и активности щелочной фосфатазы у больных ревматоидным артритом при изменении костей в виде остеопении и

20

остеопороза. Подобную тенденцию отмечали и A. Ishikawa с соавт. (2001) у

больных лепрой, при этом они регистрировали значительное увеличение ОК в крови у пациентов с развитием остеопороза в сравнении с его отсутствием.

За последние годы, кроме роли остеокальцина в ремоделировании костей,

была открыта его способность влиять на углеводный обмен, тем самым предотвращать развитие сахарного диабета 2 типа и ожирение (Fukumoto S., Martin T.J., 2009; de Paula F.J. et al., 2010; Razzaque M.S, 2001). В экспериментальных работах было доказано, что под влиянием данного белка увеличивается количество

β- клеток поджелудочной железы, а также синтез и экспрессия инсулина из них и повышается чувствительность периферических тканей к этому гормону (Lee N.K. et al., 2007; Ferron M. et al., 2008-2010). В ряде клинических исследований было подтверждено мнение, что у человека существует связь между метаболизмом глюкозы и остеокальцином (Kanazawa I. et al., 2009-2011; Yeap B.B. et al., 2010; Yamauchi M. et al., 2010; Winhofer Y. et al., 2010; Kim S.H., et al. 2010; Diamanti-

Kandarakis E. et al., 2010; . Zhou M. et al., 2009). На моделях ожирения были идентифицированы рецепторы к остеокальцину на клетках жировой ткани, что позволило раскрыть защитную функцию данного белка при ожирении и развитии сахарного диабета 2 типа (Oury F. Et al., 2011; Pi M. et al., 2011; Lee N.K.

еt al., 2007). Помимо этого, M. Ferron с соавт. (2010) в эксперименте доказали, что ежедневное введение ОК предотвращает развитие индуцированного диетой стеатоза печени за счет непосредственного воздействия на гепатоциты через блокирование в них липидов. Открытие этих новых функций ОК позволяет его представить не только как белок ремоделирования костей, но и как гормон,

участвующий во многих метаболических процессах.

Таким образом, группа белков острой фазы: лактоферрин, альфа-2-

макроглобулин, щелочная фосфотаза, а также специфический белок остеокальцин-

играют важную роль в различных метаболических процессах организма.

Изменение их концентрации в различных биологических средах является показателем либо остроты, либо хронизации патологического процесса, что делает актуальным исследование их уровня у больных лепрой с остеодеструктивными осложнениями.

21

1.2. Клинико-эпидемиологическая характеристика инвалидизирующих

осложнений при лепре и их дифференциальная диагностика

Лепра – хроническое инфекционное заболевание человека, возбудителем которого является M. leprae, характеризуется длительным инкубационным периодом, затяжным течением и полиморфизмом клинических проявлений с преимущественным поражением кожных покровов, слизистых оболочек верхних дыхательных путей, периферической нервной системы, костно-мышечного аппарата и внутренних органов, склонностью к периодическим обострениям

(Walker S.L., Lockwood D.N., 2008).

Известно, что у больных лепрой возникают различные, резко выраженные стойкие изменения в виде парезов, параличей, деформаций со стороны периферических отделов конечностей, носа, рассасывание мелких костей кистей и стоп, трофических язв. Изменения в костях, развивающиеся в результате нейротрофических нарушений, в той или иной степени определяются практически у всех больных лепрой. Обычно поражаются кости кистей и стоп (Идрисов А.,

1963).

По данным клинических исследований, проводимых в НИИ по изучению лепры (Анохина В.В., Урляпова Н.Г., 2008), группа больных, имеющих инвалидизирующие осложнения лепрозного процесса, в Астраханской области в настоящее время составляет 26,4% от общего числа диспансерных больных,

средний возраст которых – 68,5 лет. Среди них –18,6% – больные с малобактериальными формами лепры (туберкулоидный, погранично-

туберкулоидный, недифференцированный) и 81,4% – с многобактериальными формами (лепроматозной, погранично-лепроматозной, пограничной).

Повреждения верхних конечностей зарегистрировано у 26 человек, что составляет

38,2% от общего числа больных с патологией верхних конечностей. Мутиляции легкой степени пальцев кисти обнаружены у 15 человек (22,1%), стоп (на уровне концевых фаланг) – у 20 больных (33,3%), тяжелой степени (на уровне основных фаланг) – у 18 человек (30,0%). Принято считать, что мутиляции при лепре – это трофические изменения мелких суставов в виде медленно текущей резорбции костного вещества, возникающие, по мнению многих клиницистов, в результате

22

нарушения иннервации. Однако в литературе встречаются мнения о непосредственном влиянии Mycobacterium leprae на костную ткань, в результате которого возникает деформация костей (Sang Jin Kim,et al., 2010).

Развитию костной патологии нижних конечностей чаще предшествует образование трофических язв, которые зарегистрированы у 44 больных (73,3% от общего числа больных с патологией нижних конечностей). Наиболее часто локализация язв отмечается в точках опоры на подошвенной поверхности стопы в области основания большого, третьего и пятого пальцев, а также в области пятки

(Анохина В.В., Урляпова Н.Г., 2008).

В вопросах развития остеодеструктивных осложнений лепрозного процесса нет единого мнения.

По мнению А.П. Поповой (1962), специфические воспалительные изменения в костно-суставном скелете, остеодистрофии и остеомиелит могут рассматриваться как самостоятельные заболевания, вызывающие деформацию опорно-

двигательного аппарата.

В.А. Евстратова (1957), на основании собственных наблюдений и рентгенологических исследований, природу возникновения патологии со стороны костной ткани объясняет как следствие присоединения вторичной инфекции.

Н.А. Торсуев (1971) все деформации костей и виды разрушающих последствий этого заболевания объясняет поражением периферической нервной системы.

В настоящее время исследователи склонны считать, что изменения в костной ткани при лепрозном процессе развиваются в результате нейротрофических нарушений в виде моно- и полиневритов, которые характерны у больных всех типов лепры (Анохина В.В., 2013).

Из-за различного ряда изменений костного скелета возникают значительные функциональные расстройства. Чаще всего развиваются поражения костей, кистей и стоп. Нарушения со стороны периферических отделов конечностей приводят больных к инвалидности и в ряде случаев лишают их возможности самообслуживания.

Рентгенологические изменения костей при лепре фундаментально изложены в работе Г.Е. Животовского (1938), в которой он выдвинул гипотезу возникновения

23

дефектов костной ткани в связи с развитием специфических гранулем. Позднее результатами патоморфогистологических исследований эта гипотеза была подтверждена В.А.Евстратовой (1956). Как описывал автор, вначале развиваются первичные лепрозные оститы, видимые на рентгенограммах как грануляционно-

некротические фокусы на местах гематогенного заноса микобактерий в костный мозг. Для них характерна очаговая деструкция – костная лепрома, окруженная склеротическим валом чаще в дистальных сегментах конечностей. Далее патологический процесс распространяется на сустав, что способствует возникновению воспаления синовиальной оболочки. Рентгенологическая картина представлена диффузным остеопорозом, на фоне которого, развиваются лепромы.

Также не исключено возникновение остеопороза эпиметафизарных отделов кости как нейротрофическая реакция кости на воспалительный процесс в синовиальной оболочке, которая, вовлекая хрящ, способствует разрушению суставных концов

(Евстратовой В.А., 1956).

На фоне выраженного остеопороза развивается концентрическая атрофия костей, а также остеолиз с выраженными пролиферативными изменениями в суставных концах проксимальных отделов, что способствует образованию патологических переломов, остеоартропатий, деформирующих артрозов,

синостозов, а присоединение вторичной инфекции приводит к остеомиелиту

(Балыбин Е.С., Войкова О.И., 2013; Mautalen C.A. et al., 1994).

Внастоящее время определены особенности поражения опорно-

двигательного аппарата в зависимости от типа лепры (Войкова О.И., Балыбин Е.С.,

2008).

Так, при лепроматозном типе отмечают в костях изменения гиперпластического характера с наличием воспалительной реакции, не исключены очаги специфического поражения с деструкцией (лепрома). При более позднем периоде лепрозного процесса с нейротрофическими изменениями в основном преобладают остеолитические процессы с частичным или полным рассасыванием костей.

У больных с недифференцированным типом лепры изменения со стороны костной системы носят нейротрофический характер с выраженным диффузным остеопорозом, атрофией и очагами деструкции. Фаланговые кости клювовидно

24

заостряются, подвергаются разрушению. Наблюдаются надломы, вывихи,

резорбции и отторжение отдельных фаланг. Эти изменения приводят к резкому укорочению и деформации пальцев. Со стороны плюсневых костей отмечаются процессы деструкции с секвестрацией (Евстратова В.А., 1956; Войкова О.И.,

Балыбин Е.С., 2008).

Как правило, в конце фазы обострения лепрозного процесса воспалительные явления в костно-суставной системе затихают, но могут появиться контрактуры, в

развитии которых болевой синдром играет определенную роль. Боли обусловливают спастическую неподвижность пальцев или всей кисти, так как в

«защитном» положении интенсивность боли снижается. Такая рефлекторная иммобилизация сохраняется долгое время после исчезновения воспалительных явлений (Торсуев Н.А., 1971). Если своевременно не предпринять профилактических мер, то через 3 недели или раньше во время рецидива обострения развиваются вторичные анатомические изменения в виде сморщивания фасций и апоневрозов, фиброзного перерождения мышц, укорочения нервных стволов, рубцовых изменений в суставной капсуле и хрящах. Нейрогенные контрактуры у больных лепрой могут возникать в результате поражения нервных стволов, в частности локтевого и срединного нерва (Евстратова В.А., 1957).

Контрактура и ограничение движения в суставах часто обусловливаются дистрофическими изменениями типа артрозов и артропатий.

Контрактуры у больных туберкулоидным типом лепры возникают на ранних стадиях, клинически выражены сильнее и трудно поддаются лечению. У

большинства больных лепрой лепроматозного типа клинически контрактура формируется медленнее и спокойнее, быстрее поддается лечению. Это различие определяется тем, что волокна периферических нервов лучше сопротивляются давлению инфильтрата при лепроматозном типе, чем при туберкулоидном

(Торсуев Н.А., 1971).

Наступающий иногда после лепрозных артритов анкилоз на начальных этапах определяется как фиброзный, но позже может переходить в костный.

Деформация стоп и пальцев (косолапость, отводящая контрактура большого пальца) развиваются вследствие остеодистрофических и остеомиолитических изменений при неблагоприятных статико-динамических моментах, а также в

25

результате нарушений в мышечносвязочном аппарате на почве нейро-трофических расстройств. Усугубляют боли при невритах трофические язвы на стопах в местах избыточного давления на поверхности стоп. Причиной нейротрофических язв стоп при лепре является специфическое поражение периферической нервной системы нижних конечностей, вследствие которого развивается анестезия кожи и амиотрофия в зоне иннервации пораженного нерва. Присоединяющиеся сосудистые изменения приводят к нарушению трофики тканей. Патологические изменения развиваются чаще всего в дистальных отделах конечностей и протекают в виде мононеврита, а в тяжелых случаях – полиневрита. Характерным для лепры является развитие специфического неврита по восходящему типу.

Нейротрофические язвы у больных лепрой появляются обычно на фоне длительного течения основного заболевания, отличаются упорным течением,

нередко сочетаются с остеомиелитом костей стоп (Торсуев Н.А., 1971).

Клиническая картина острого неспецифического остеомиелита при лепре имеет свои особенности (Идрисов А., 1963; Walker S.L., Lockwood D.N., 2008).

Чаще остеомиелит возникает на фоне выраженных нейротрофических изменений в костях стоп. В мелких трубчатых костях появляются краевые деструкции с неровными нечеткими контурами за счет гнойного разрушения с включением одного или нескольких мелких секвестров, лишенных костной структуры и имеющих большую плотность, чем окружающая ткань. При острых неспецифических остеомиелитах у больных лепрой преобладают деструктивные процессы, и поэтому не наблюдается образование секвестральной коробки и других гиперостозов. Если сопутствующий остеомиелит приобретает хронический характер, развиваются пролиферативные оссифицирующие процессы в виде очагов остеосклероза, воспалительных гиперостозов, оссифицирующих периоститов,

остеофитов (Mautalen C.A., et al., 1994). Поражение проксимальных отделов плюсневых костей и предплюсны протекает тяжело, имеют место как деструктивные, так и пролиферативные процессы, секвестрации нередко подвергаются отдельные кости в целом. Изменения, вызванные неспецифическим остеомиелитом, развиваются довольно стремительно: в течение недели процесс может распространиться на несколько костей (Идрисов А., 1963; Walker S.L.,

Lockwood D.N., 2008).

26

Развитие язв стоп у больных лепрой приводит к утяжелению инвалидизации,

затруднению ходьбы, а наличие длительно существующего и рецидивирующего очага биодеструкции затрудняет лечение основного заболевания. Последние годы в научной литературе стали часто появляться сообщения о злокачественном перерождении нейротрофических язв стоп у больных лепрой (Шац Е.И., Ющенко А.А, 1988).

Одним из основных методов диагностики поражения костной системы при лепре является рентгенологическое исследование.

При рентгенологическом исследовании больных лепроматозным типом лепры без клинически выраженных поражений периферической нервной системы,

с начальными ограниченными проявлениями на кожном покрове в головках основных фаланг стоп обнаруживаются уплотнения костной ткани до 6 мм в диаметре и крючковидной формы, губчатой структуры остеофиты,

располагающиеся преимущественно у основания концевых фаланг стоп

(Евстратова В.А., 1957).

У больных лепроматозным типом лепры с более выраженными клиническими проявлениями (в инфильтративной стадии) на рентгенограммах скелета кистей и стоп выявляются изменения в виде участков просветления,

локализующихся в губчатом веществе. Эти участки просветления костной ткани можно рассматривать как проявление специфического воспалительного процесса,

вызванного развитием лепром в костной ткани с образованием деструктивных очагов. Лепромы локализуются преимущественно в губчатом веществе, в более редких случаях они определяются в компактном веществе фаланг, пястных и плюсневых костей кистей и стоп. Эти специфические очаги располагаются между костными трабекулами губчатого вещества или в расширенных полостях фолькмановских и гаверсовых каналов компактного слоя кости. В позвоночнике лепромы локализуются в губчатом веществе позвонков (Евстратовой В.А., 1957;

Абдиров, Ч.А., с соавт., 1987).

Симптомы костной атрофии определяются на рентгенограммах в виде сглаженности латеральных поверхностей ногтевых отростков с их укорочением,

девиации концевых фаланг с неравномерным расширением суставной щели,

увеличения поперечника нутритивных каналов. Более резко выраженные

27

атрофические процессы приводят к частичному рассасыванию костей и диффузному остеопорозу скелета кистей и стоп, а концентрическая атрофия фаланг вызывает своеобразную деформацию костей в форме шахматной пешки (Абдиров Ч.А., с соавт., 1987; Lockwood D.N., 2004).

На рентгенограммах больных с ограниченными изменениями на коже и наличием мононеврита (поражение локтевых нервов) имеются небольшие изменения в костях, заключающиеся в признаках ограниченной атрофии (стертости контуров боковой поверхности ногтевой фаланги). При дальнейшем нарастании клинических проявлений заболевания (в инфильтративно-узловатой стадии) с

появлением моноили полиневритов с трофическими расстройствами прогрессируют также изменения и в костной системе. В процесс вовлекаются не только кости кисти и стоп, но и длинные трубчатые кости области предплечья и голени. Признаки поражения пястных и плюсневых костей носят более распространенный характер. Довольно часто у этих больных (Евстратова В.А. 1956) определяется диффузный остеопороз скелета кистей и стоп, характерна также атрофия и рассасывание костной ткани.

На рентгенограммах стоп обнаруживается частичное или полное рассасывание (остеолиз) костей с мутиляцией дистальных сегментов конечностей.

Атрофия распространяется не только на головки плюсневых костей, делая их похожими на барабанные палочки, но и вызывает уменьшение и истончение по всей длине плюсневых костей (Абдиров, Ч.А. с соавт., 1987).

На рентгенограммах наблюдаются также и очаговые специфические изменения в виде единичных или множественных лепром, располагающихся в центральной или краевой части губчатого вещества фаланг или метакарпальных костей. Иногда множественные лепромы придают контурам фаланги грибовидную форму, а структура фаланг становится мелкопетлистой, пещеристой. Краевая локализация лепром с разрушением суставных поверхностей вызывает смещение дистально расположенных костей с образованием вывиха или подвывиха

(Евстратова В.А., 1957; Абдиров, Ч.А. с соавт., 1987).

У больных лепроматозным типом лепры с полиневритами, помимо всех отмеченных выше изменений, встречаются также признаки деформирующего остеоартроза с локализацией в более проксимальных суставах стопы. Помимо

28

этого, у некоторых больных отсутствуют фаланги пальцев или целые плюсневые кости, а также имеются признаки анкилоза плюсно-предплюсневого сочленения, с

атрофией плюсневых костей и выраженной их деформацией (Евстратова В.А.,

1957; Britton W.J., Lockwood D.N., 2004).

Таким образом, у больных лепроматозным типом лепры с моноили полиневритами наблюдается более тяжелое поражение костей по сравнению с изменениями в костной системе больных без клинически выраженных поражениях периферической нервной системы. Это можно объяснить выраженными трофическими нарушениями в костях вследствие специфического поражений периферических нервных стволов. Усугубляющим фактором в отношении развития более обширных поражений костей является вторичная инфекция,

присоединяющаяся в связи с наличием деструктивных изменений в мягких тканях

(трофические язвы, свищи и остеомиелиты).

Рентгенологическое исследование при туберкулоидном типе лепры с мононевритами характеризуется наличием дистрофических изменений в фаланговых костях кистей и стоп. Часто встречается атрофия костной ткани,

которая проявляется в виде сглаженности ногтевых отростков, расширения нутритивных каналов и девиации фаланг как следствие сглаженности суставных поверхностей. Изредка наблюдаются явление пятнистого остеопороза и очаговые изменения в виде дефектов костной ткани (кистовидные образования). Помимо этого, имеются гиперпластические процессы костной ткани, выражающиеся в утолщении коркового слоя, периостальном наслоении и шиповидных костных разрастаниях как в фаланговых, так и в пястных костях (Евстратова В.А., 1957;

Абдиров Ч.А., с соавт., 1987; Lockwood D.N., 2004).

У больных туберкулоидной лепрой отмечается диффузный остеопороз кистей и стоп. Очаговые изменения в виде единичных и множественных костных дефектов обнаруживаются не только в фаланговых костях, но встречаются и в более проксимальных отделах кистей. Атрофические изменения имеют место как в фаланговых, так и в пястных и плюсневых костях, причем многие из них бывают конически заостренные. Резорбция костей приводит к патологическим переломам,

вывихам, частичному или полному отторжению (мутиляции) фаланг кистей и стоп,

а также плюсневых костей. В стопах отмечаются явления деформирующего

29