диссертации / 116

что подтверждает системный характер заболевания (Баженов А. H., Трусов В. В., 1998; Gough А. К. et al., 1994). Увеличение ОК при этом свидетельствует об активности процессов резорбции. Минеральная плотность костей при РА коррелирует с выраженностью и продолжительностью болезни (Celiker R. et al.,

1995), поэтому повышение концентрации ОК у наблюдаемых больных с ревматоидным артритом можно связать с активацией процессов резорбции.

Идентичное с больными лепрой повышение остеокальцина выявлено и у больных туберкулезом костей.

Как известно, остеомиелит является тяжелым заболеванием,

характеризующимся воспалительной деструкцией костной и окружающих ее тканей. Современное понимание патологических механизмов потери костной массы при этом процессе заключается в оценке взаимодействия между бактериями и остеобластами (Marriott I., 2004; Claro T. et al., 2013; Ning R.D. et al., 2011),

которые сопровождаются активизацией фактора некроза опухоли, выступающего одним из индукторов синтеза белков в стадиях дифференцировки остеобластов и костной резорбции в ответ на высокую цитотоксичность воспалительных процессов в костях (Barr A.E. et al., 2003; Rani S. et al., 2009-2001). В результате этого происходит интенсивное ремоделирование костей, рассматриваемое как адаптивный ответ организма на взаимодействие между бактериями и остеобластами. Поэтому острое течение сопровождается значительным повышением уровня ОК и ЩФ в сыворотке крови (Rani S. et al., 2010).

У больных АРЛ и коксиеллезом концентрация остеокальцина в крови возрастала в 5 -6 раз в сравнении с контролем, при этом максимальные значения этого показателя вдвое превосходили таковые у пациентов II группы, минимальные не отличались от них, но при этом патология со стороны костной системы отсутствовала. Возможно, это объясняется патогенетическими механизмами риккетсиозной инфекции: еѐ влиянием на уровне эндотелия микроциркуляторного русла. Известно, миогенным компонентом регуляции тонуса капилляров является

NO, для синтеза которого необходима активизация нитроксидазы за счет поступления ионов Са2+ внутрь клеток и связывания их с белком кальмодулином

(Ferron M. et al., 2010; Thorn, C.E., et al.,2011; Fedorovich A.A., 2012).

90

Инфекционный процесс, возникающий под влиянием риккетсий,

локализуется в микроциркуляторном русле скелетной мускулатуры, где значительно усиливаются метаболические процессы, протекающие с потреблением большого количества энергии. Доказано, что ОК влияет на увеличение митохондриальной массы скелетной мускулатуры (Lee N.K. et al., 2007). Точный механизм, посредством которого ОК стимулирует увеличение объема митохондрий мышц, до настоящего времени не раскрыт, однако причинно-следственная связь данного явления объясняется идентификацией рецепторов для остеокальцина на поверхности митохондрий (Oury F. et al., 2011). Поэтому увеличение расхода энергии влечет повышение концентрации ОК в крови (Razzaque M.S. et al., 2011;

Ferron M.et al., 2012).

Повышение ОК при этой инфекционной патологии не настолько выражено,

как при остеодеструктивных процессах бактериальной этиологии.

Таким образом, как показывают наши исследования, уровень ОК может значительно возрастать в сравнении с общепринятыми нормами в лабораторной практике (1,5 -11 нг/мл) при остром течении многих заболеваний, так как идет активация кальциевого обмена. Поэтому важно учитывать не сам факт повышения уровня ОК, а его абсолютную величину. Как показали наши исследования,

референтным уровнем, сигнализирующим о развитии остеодеструктивных процессов, является величина остеокальцина в сыворотке крови выше 50 нг/мл.

Как известно, при остеодеструктивных нарушениях страдает метаболизм в клетках костной ткани. Одним из маркеров контроля активности репаративных процессов в них является щелочная фосфатаза, поэтому в данной работе исследовали уровень этого фермента и ее изомера остазы, которая, в свою очередь,

отражает степень интенсивности метаболизма остеобластов.

В ранее проведенных работах Г.Ф. Журавлева (1997) у больных лепрой выявила высокую активностью ЩФ в капиллярах дермы с повышенной сосудистой проницаемостью и определила это признак в качестве ведущего при диагностике острого лепрозного воспаления.

Однако в проведѐнном нами исследовании не было отмечено достоверного повышения активности ЩФ в сыворотке крови у больных как при наличии остеодеструктивных процессов, так и при их отсутствии.

91

У больных туберкулезом информативных изменений данного показателя также не выявляли, тогда как у больных РА концентрация этого фермента достоверно возрастала, а при АРЛ и коксиеллѐзе эта тенденция была ещѐ более выраженной (в 3 раза превосходила контроль). Полученный результат можно объяснить патогенезом этих заболеваний. Известно, что риккетсии обладают тропностью к ретикулоэндотелиальной системе, вызывая воспаление и активность метаболических процессов в эндотелии микроциркуляторного русла и гепатобилиарной системе. В результате происходит повышение концентрации ЩФ в сыворотке крови за счет эндотелиального и печеночного изомера.

Более объективную картину, характеризующую репаративные процессы в костной ткани, даѐт определение концентрации изофермента остазы.

Сравнительный анализ показателей активности остазы показал, что у больных лепрой без остеодеструкций еѐ средний уровень в сравнении с контролем снижен, однако статистически достоверными эти отличия не являются. У 22%

больных в этой группе регистрировали минимальные значения ее активности, что дает основание предположить либо о снижении процессов деления остеобластов,

либо о торможении в них метаболических процессов.

У больных лепрой с остеодеструктивными нарушениями было отмечено достоверное снижение активности остазы (p<0,001). При этом более 70%

показателей располагались в области минимальных значений. В группах больных с заболеваниями нелепрозной этиологии явно выраженных отличий от контроля не выявлено, но активность остазы у пациентов этих групп была выше показателей у пациентов во II и значительно выше у больных в I группе.

Возможно, это связано с тем, что лепра является хроническим заболеванием с длительным течением процессов воспаления, в результате чего могут снижаться метаболические процессы в тканях за счет истощения потенциала гомеостаза. Е.С.

Балыбин (2010) доказал, что в основе возникновения нейротрофических нарушений мягких тканей и кожи лежит снижение репаративных процессов в них.

Как известно, активность метаболические процессов в тканях зависит от гормонопродуцирующей функции щитовидной железы. У больных лепроматозным типом лепры было отмечено развитие пародоксальной ситуации, а именно:

повышение уровня трийодтиронина (Т3) сопровождалось увеличением

92

концентрации тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ) в крови, тогда как в тканях возникал дефицит Т3 и депрессия окислительно-восстановительных процессов. По

его мнению, данные условия могут опосредованно влиять на развитие

инвалидизирующих осложнений (Балыбина Е.С., 2010). На основании этого мы не исключаем вероятности прогрессирования остеодеструктивных процессов за счет снижения репаративных реакций в костной ткани.

По результатам наших исследований, снижение уровня активности остазы преимущественно было свойственно для больных с остеодеструктивными нарушениями, что согласуется с доказанной S. Epstein (1998) корреляционной зависимостью между уровнем концентрации остазы и скоростью формирования костей.

Таким образом, определение ЩФ и ее изомера остазы у больных лепрой можно рекомендовать в качестве маркера состояния метаболических процессов в костной ткани. При этом необходимо учитывать их снижение, а не повышение,

которое свойственно при заболеваниях опорно-двигательного аппарата,

сопровождающихся воспалением костной ткани.

Альфа 2-макроглобулин (α2 -МГ) - транспортный белок, составляющий 97%

от общего количества макроглобулинов у здоровых людей. Одной из важнейших функций является его способность превращать протеазы в пептидазы,

гидролизирующие низкомолекулярные пептиды с токсическим действием. Обладая специфичностью в отношении протеолитических ферментов, α2 -МГ выполняет ряд защитных функции, которые заключаются в инактивации ряда протеаз,

оказывающих деструктивное воздействие на тканевые структуры различных органов. Он также регулирует активность протеолитических систем крови и тканей организма и контролирует процессы синтеза и расщепления коллагена, эластина,

протеогликанов и структурных гликопротеинов (Зорина В.Н. с соавт., 2006; Tchetverikov I.et al., 2003; Birkenmeier G., 2001; Smiley S. et al., 2001). Таким образом, α2 -МГ выступает как одним из критериев течения специфического процесса.

В связи с этим изучение динамики этого показателя у больных лепрой с инвалидизирующими осложнениями позволяет рассматривать его в качестве одного из информативных маркеров развития остеодеструктивных нарушений.

93

Полученные результаты показали разнообразие вариантов изменения уровня

α2 -МГ относительно контрольных значений в зависимости от осложнений лепрозного процесса. У больных со специфическим полиневритом без развития инвалидизирующих осложнений отмечалось увеличение данного протеина в 2,7

раза относительно контроля и более чем в 6,3 раза по сравнению с группой больных при наличии остеодеструкции. Тогда как со специфическим полиневритом, осложненным трофическими язвами, наблюдали его снижение в 1,5

раза с увеличением регистрации минимальных значений. Было отмечено, что минимальная концентрация α2 -МГ у больных с остеодеструкциями в 7 раз была ниже таких же показателей у больных со специфическими невритами и трофическими язвами и более чем в 3,7 раз меньше, чем в контроле.

По частоте колебаний уровня α2 -МГ у больных лепрой с патологией со стороны опорно-двигательного аппарата превалировали минимальные значения над максимальными, а во II – они изменялись практически в равных соотношениях.

Учитывая тот факт (Kapoor M. с соавт., 2011), что увеличение α2-МГ свидетельствует об активности макрофагов и выбросе TNF– ключевого цитокина воспалительного каскада стадии экссудации (Gobezie R. et al., 2007), повышение уровня этого маркера было расценено как начало развития специфического процесса, тогда как снижение его – возникновение инвалидизирующих осложнений.

Данная тенденция созвучна с результатами мониторинга активности лепрозного процесса и динамикой титра антител, проведѐнного О.В. Дегтяревым

(2006), который выявил, что нарастание титра антител в сопровождении высокой продукции α2-МГ отражает степень реактивности организма, что свидетельствует о более благоприятном течении специфического процесса. Низкие концентрации этого белка при высоком титре антител показывают истощение компенсаторных ресурсов организма, связанных с дополнительной бактериальной нагрузкой,

обусловленной наличием персистирующих форм M. leprae. Подобного мнения придерживается и ряд исследователей, установивших, что у больных туберкулезом при выраженном снижении данного белка в сыворотке крови течение заболевания более неблагоприятное: в меньшей степени достигается положительная

94

рентгенологическая динамика, реже и медленнее прекращается бактериовыделение (Сергеева Л.В. и соавт., 1997).

Исследование сравнительного уровня α2 - МГ у больных с артралгическим синдромом нелепрозной этиологии выявило, что во всех без исключения группах данный показатель с большой степенью достоверности превышал показатели как у контрольной группы, так и у больных лепрой с остеодеструктивными нарушениями.

Особенно выраженное отличие наблюдали у больных с ревматоидным артритом: уровень α2 -МГ относительно контроля повышался в 1,5 раза, а в сравнении с показателями пациентов I группы – в 3,6 раз.

Известно, что основным патогенетическим механизмом развития РА являются аутоиммунные процессы, которые в периоды обострения сопровождаются реакцией воспаления в суставах, не распространяясь на костную ткань (Насонов Е.Л., Чичасова Н.В.,1999), тогда как остеодеструктивные изменения губчатого и компактного веществ обусловлены остеопорозом (Gough А.

К., et al., 1994; Ringe J.D., 1996).

У больных туберкулѐзом средний показатель исследуемого белка также был достоверно выше относительно контроля, однако в вариационном ряду до 18,5%

встречались значения, которые в 1,6 раза были меньше минимальных показателей здоровых лиц.

У больных АРЛ и лихорадкой Ку интервал колебания концентрации данного гликопротеида в сравнении с другими группами был небольшим, при этом минимальные показатели приравнивались к контрольным, а максимальные превышали на 33%.

Возможно, это связано с тем, что данные инфекционные процессы не сопровождаются протеолизом и индукцией ингибиторов протеаз.

Таким образом, белки острой фазы воспаления являются важным проявлением любой воспалительной реакции, и концентрация их изменяется в зависимости от остроты или хронизации процесса.

Полученные нами данные свидетельствуют о значительном снижении активности α 2 -МГ у больных лепрой с остеодеструктивными осложнениями, что отражает депрессию протеолитической системы организма. Сравнительный анализ

95

динамики его уровня при различных заболеваниях убеждает, что уменьшение его содержания более чем в 2 раз у больных лепрой подтверждает наличие у них патологических изменений со стороны опорно-двигательного аппарата.

Определение динамика белков острой фазы воспаления и специфического белка остеокальцина в рамках предложенного нами алгоритма даѐт возможность обеспечить новый подход к раннему выявлению и оценке активности остеодеструктивных процессов у больных лепрой, что, в свою очередь, позволяет вовремя начать специфическое лечение и снизить риск осложнений.

96

Выводы

1.Встречаемость остеодеструктивных нарушений при лепроматозном типе лепры составляет 76,9%, недифференцированном – 15,4%, туберкулоидном – 9%. У

мужчин они регистрируются в 1,6 раза чаще, чем у женщин (61% против 39%),

но развиваются значительно раньше у женщин (спустя 20 лет против 40 лет).

При лепроматозном типе лепры мутиляции и остеомиелиты диагностируются раньше – через 10 лет после официальной регистрации заболевания (94%).

Они, преобладают в области фаланг стоп (67%), Полная утрата кожной чувствительности в области фаланг, голеней, предплечий имеет место в 76,8%

случаев, ее снижение – в 23,2%. При всех типах лепры предикторами обострения деструктивного процесса являются боли в области фаланг пальцев,

нарушение чувствительности, трофические изменения мягких тканей,

остеопороз. Обострение костного процесса при лепроматозном типе лепры наступает в среднем через 8,5-10 нед.

2.Повышение концентрации лактоферрина в сыворотке крови у больных лепрой свыше 2000 нг/мл и остеокальцина до 50 нг/мл и выше свидетельствует об активизации остеодеструктивных процессов.

3.Снижение активности остазы до 30 U/л и ниже, при нормальных или

пониженных показателях щелочной фосфатазы в сыворотке крови у больных лепрой указывает на развитие деструктивных процессов в области опорно-

двигательного аппарата.

4. Снижение в сыворотке крови у больных лепрой активности альфа–2–

макроглобулина ниже 300 мг/л, отражает выраженную депрессию протеолитической системы организма при специфическом лепрозном процессе

с развитием остеодеструктивных осложнений.

5.Комплексная оценка уровня лактоферрина, α–2–макроглобулина,

остеокальцина, показателей щелочной фосфатазы и еѐ изофермента остазы в сыворотке крови больных лепрой, в рамках разработанного алгоритма позволяет обеспечить раннюю диагностику процессов, лежащих в основе патогенеза остеодеструктивных нарушений.

97

Практические рекомендации

1.Больные лепрой, находящиеся как на стационарном, так и на амбулаторном лечении, независимо от наличия клинических симптомов поражения опорно-

двигательного аппарата подлежат обязательному лабораторному мониторингу с определением белков острой фазы и метаболизма костной ткани, не реже 2 раз в год.

2.Пациенты, имеющие повышение концентрации лактоферрина (свыше 2000

нг/мл) и остеокальцина (более 50 нг/мл) в сыворотке крови, должны рассматриваться как группа риска по развитию остеодеструктивных процессов.

3.Параллельный маниторинг уровня снижения альфа-2- макроглобулином

(ниже 300 мг/л) и активности остазы (ниже 30 U/л) в крови больных лепрой обеспечивает раннюю диагностику остеодеструктивных процессов, что позволяет обеспечить индивидуальный подход к лечению пациентов.

98

Список литературы

1.Абдиров, Ч.А. Руководство по борьбе с лепрой / Ч.А. Абдиров, А.А. Ющенко, Н.А. Вдовина // Нукус «Каракарпакстан». – 1987. – C. 172.

2.Архипенкова, А.А. Роль белков острой фазы воспаления при псориазе / А.А.Архипенкова, В. М.Верещагина, Г.И. Суколин // Рос. журн. кожных и вен. болезней. – 2003. – №3. – С. 23– 25.

3.Баженов, А. H. Ревматоидный артрит и остеопороз / А. H. Баженов, В. В. Трусов // Клин. мед.— 1998.— №7.— С. 15—20.

4.Войкова, О.И. Рентгенологические исследования костей у больных лепрой / О.И. Войкова, Е.С. Балыбин //Материалы международной научно-

практической конференции, посвященной 60-летию института и 85-летию противолепрозной службы России (Астрахань, 2-4 октября 2008г.). – Астрахань, 2008. – С. 108 –111.

5.Горбунов, Н.Б. О роли a2-макроглобулина в нервной системе / Н. Б. Горбунова, В. Н. Никандров // Новости медико-биологических наук. – 2004.

– № 2. – С. 81–91.

6.Пат. 2308723 Российская Федерация, МПК51 G 01 N 33/68, G 01 N 33/573, G

01 N 33/53. Способ определения активности туберкулезного спондилита /

В.Н.Гусева, О.В.Керко, Н.С. Новикова и соавт.; заявитель и патентообладатель Государственное учреждение Санкт-Петербурский науч.-исслед. Ин-т фтизиопульмонологии Минздрава России. – № 2004119501/15 ; заявл. 25.06.04. ;опубл. 20.10.2007 Бюл., №29 – 6с.

7.Данилова, Т.Г. Сравнительная оценка лактоферрина крови при различных заболеваниях суставов / Т.Г. Данилова // Успехи совр. естествознания. –

2004. – №1. – С. 91– 91.

8.Дегтярев, О.В. Связанный с беременностью альфа-2-макроглобулин как показатель хронизации специфического лепрозного процесса / О.В. Дегтярев // Вестн. дерматол. – 2007. – №1. – С. 28– 32.

99