диссертации / 86

Кожа человека состоит из эпидермиса, дермы и гиподермы. Толщина эпидермиса 0,03–1,5 мм [1]. Эпидермис состоит из рогового, блестящего,

зернистого, шиповатого и базального слоя на ладонях и подошвах. В других участках кожи блестящий слой отсутствует. В состав базального слоя входят базальные кератиноциты, среди которых располагаются стволовые клетки,

меланоциты, клетки Меркеля (КМ) и клетки Лангерганса (КЛ). В цитоплазме меланосом иногда можно заметить включения — гранулы меланина,

фагоцитированные кератиноцитами из меланоцитов. Базальный слой — это ростковый слой, за счет которого происходит обновление эпидермиса.

Образующиеся при делении кератиноцитов дочерние клетки продвигаются в вышележащие слои. При помощи полудесмосом кератиноциты соединяются с базальной мембраной, а с КМ и между собой — посредством десмосом.

Меланоциты не соединяются с соседними клетками. В их цитоплазме большое количество рибосом и меланосом — структур овальной формы, состоящих из фибриллярного каркаса и пигментных гранул, заключенных в мембрану.

Меланоциты составляют 2–4% от общего числа клеток эпидермиса [17, 46, 57].

Толщина кожи от 0,5 до 5 мм. Базальной мембраной дерма отделяется от эпидермиса и состоит из двух слоев: сетчатого и сосочкового. Кожа способна к изоляции, процессингу и презентации антигена, развитию локального и системного иммунного ответа.

Иммунокомпетентные клетки кожи выполняют свою функцию как рециркулирующие клетки, а не как фиксированная ткань [35]. Иммунная система кожи состоит из следующих клеток: внутриэпителиальных лимфоцитов,

периваскулярных лимфоцитов в соединительнотканном слое дермы и клеток Лангерганса [21].

1.4.2. Морфология кожи человека при атопическом дерматите.

В очагах острого экссудативного характера обнаруживается спонгиоз и инфильтраты. В хронических очагах поражения выявляются гиперкератоз и паракератоз. В отдельных случаях выявляются нейтрофильные гранулоциты при

21

присоединении вторичной инфекции. Выявляются также расширенные капилляры в дерме и отек эндотелия периваскулярного характера. В дерме отмечается расширение капилляров с набуханием эндотелия, вокруг чего скапливаются фибробласты и лимфоидные клетки, а также гистиоциты. При лихенификации количество меланина увеличено [62, 30, 122]. Будучи генетически детерминированными наблюдающиеся морфофункциональные изменения в коже считаются последствием нейроэндокринных, иммунных и метаболических нарушений [27].

1.5.Основные принципы терапии атопического дерматита.

Внастоящее время для лечения АД рекомендовано применение топических кортикостероидов в комбинации со смягчающими средствами [135]. Не имеется четких доказательств преимущества использования топических стероидов дважды в день по сравнению с одноразовым нанесением; таким образом, в качестве начального этапа лечения оправдана однократная аппликация для всех пациентов

[109]. Побочные эффекты стероидов (телеангиэктазии, стрии и атрофия кожи) и "хронические" терапевтические мероприятия привели к необходимости разработки более совершенных наружных средств, которые не уступают по эффективности стероидам и не обладают нежелательными эффектами. Таковыми стали иммуномодуляторы с селективным иммуносупрессивным воздействием из класса макролидов — пимекролимус (Элидел), такролимус (Протопик), хорошо зарекомендовавшие себя в качестве топических средств для купирования обострения и поддерживающей терапии [91].

Режимные мероприятия должны быть направлены на сведение к минимуму или исключение воздействия факторов, которые провоцируют обострение:

негативные факторы окружающей среды, включая поллютанты, эмоциональный стресс [19, 26, 119], пищевые, контактные и ингаляционные аллергены, наличие очагов хронической инфекции, нарушение режима мытья (использование мыла и гелей, повышающих pH), колонизация золотистым стафилококком [85, 106, 135].

22

Рацион питания выбирают для каждого пациента индивидуально — на основе результатов аллергологического обследования и данных анамнеза. Постянных диет для детей не бывает [73]. Нет веских доказательств того, что соблюдение элиминационной диеты матерью в момент беременности и лактации, а также грудное вскармливание предотвращают развитие АД у ребенка с предрасположенностью к атопии [106, 135].

Обычно назначают пациентам АД элиминационную диету для устранения выявленных причинных аллергенов из рациона, в связи с тем, что больными часто указывается связь между употреплением конкретных продуктов и обострением АД [28].

Смягчающие и увлажняющие средства имеют глюкокортикоидсберегающим эффектом и входят в стандартную схему лечения АД, применяются для достижения и удерживания контроля над признаками болезни [106]. Смягчающие средства могут уменьшать кожный зуд и удерживают влагу в коже. Их нужно наносить часто — больше 2 раз в день, после каждого купания, даже когда отсутствуют симптомы болезни [91]. Кремы и мази эффективнее восстанавливают поврежденную гидролипидную пленку эпидермиса, чем лосьоны. Их действие продолжается 6 часов, в связи с этим необходимо часто наносить увлажняющие средства [85]. Каждый месяц нужно менять увлажняющие средства во избежание тахифилаксии [73].

Топические или так называемые местные глюкокортикоиды (МГК), препараты первой линии в лечении АД [135]. Кратковременное использование сильных МГК

(2-3 дня) также эффективно, как и длительное применение слабых МГК (7-8 дней)

[107, 109, 137]. В связи с побочными эффектами терапии МГК ограничивается возможность их долгого применения. Подавление гипоталамо-гипофизарной системы во время лечения топическими глюкокортикостероидами имеет связь с абсорбцией через кожу гормонов и нередко бывает у пациентов с тяжелым течением АД и в возрасте меньше 2 лет [120, 136]. Также эффективны местные антибиотики у больных АД с бактериальной инфекцией кожи. Антисептические

23

средства широко применяются в терапии АД, хотя их эффективность не доказана

[92].

Для купирования субъективных ощущений в виде зуда часто используются антигистаминные препараты, однако они не всегда эффективны из-за наличия ряда нежелательных явлений [75]. Системные антибиотики на время снижают колонизацию кожных покровов S.аuгеus, однако при отсутствии вторичной бактериальной инфекции антибактериальные препараты в терапии АД не эффективны [106].

В тяжелых случаях АД возникает необходимость системного применения кортикостероидов, иммуносупрессоров [26]. Для нормализации микробиоценоза важную роль играет санация очагов хронической инфекции желудочно-

кишечного тракта с приемом энтеросорбентов и дальнейшей заместительной терапией синбиотиками или пробиотиками [114]. При тяжелых формах АД является актуальным применение метотрексата, системных ГК, циклоспорина А.

Дипроспан считается очень эффективным парентеральным ГК при острых распространенных формах АД [29].

Такие лекарственные препараты, как биологические модуляторы иммунного ответа, системные ГК, иммуносупрессанты, вызывают целый ряд побочных эффектов. Вследствие этого все более широкое применение в терапии АД отводится различным спектрам ультрафиолета [77, 83].

В последнее время большой интерес уделяется разработке технологий восстановительной медицины, основанных на использовании естественных физических факторов в терапии болезней кожи. Фототерапия по-прежнему занимает основное место среди физиотерапевтических аппаратов, которые применяются в дерматологии [44, 55].

Патогенетическое воздействие разных видов фототерапии на регуляторные системы организма в совокупности с естественным влиянием на состояние кожи больного имеет важное значение в лечении кожных болезней. Во всех отношениях это относится и к атопическому дерматиту. Несмотря на то, что в последние годы появились работы, подтверждающие эффективность

24

использования различных видов фототерапии при АД [8, 121], данная проблема требует последующего изучения.

Особый интерес в современной физиотерапии представляют лазерные методики [22]. В последние десятилетия появился новый вид фототерапии с использованием длины волны 308 нм с применением ксенон-хлоридного эксимерного лазера. Рядом исследовательских работ доказана возможность влияния на модифицированную пролиферацию кератиноцитов, за исключением потенциального вредного облучения участков кожи, свободных от высыпаний

[72, 101].

Лечение больных АД с применением эксимерного лазерного с длиной волны

308 нм излучения является высокоэффективным современным методом, к

достоинствам которого можно отнести хорошую переносимость и низкий риск развития нежелательных явлений, отсутствие облучения участков здоровой кожи,

наименьший риск канцерогенеза вследствие относительно низкой суммарной дозы облучения и локального воздействия исключительно на пораженной коже.

Кроме того, этот метод не требует применения фотосенсибилизаторов и рекомендован при ограниченных формах АД [43].

1.6. Неинвазивные методы диагностики и оценки патоморфологических

изменений в коже на фоне лечения.

Несмотря на успехи в изучении АД, методов его диагностики и лечения,

остается много вопросов относительно оценки кожных проявлений и эффективности проводимой терапии.

В настоящее время в современной медицине проводятся активная разработка и внедрение в практику органосохраняющих неинвазивных методов исследования и диагностики структуры различных видов ткани в том числе и кожи. Примером такого метода служит морфологическая диагностика кожи путем лазерной сканирующей конфокальной микроскопии (КЛСМ) [92]. Другим перспективным неинвазивным методом диагностики является ультразвуковое исследование

(УЗИ) кожи. Каждый из данных методов дает возможность проводить

25

морфологическую оценку кожных покровов при патологических состояниях и в норме. Среди основных достоинств неинвазивных методов исследования перед традиционной биопсией выделяют возможность быстрого получения результатов и неоднократного обследования одного и того же пораженного участка кожи,

безопасность для специалиста и больного, безболезненность проведения исследования без повреждения кожи [126].

Ультразвуковое исследование является высокоинформативным, доступным и неинвазивным. Инновационные технологии современных аппаратов дают возможность получить качественное изображение структур, находящихся в эпидермисе и дерме, что позволяет применять их для оценки эффекта лечения хронических воспалительных дерматозов [124]. В ходе многочисленных исследований последних лет, посвященных изучению ультразвукового исследования кожи, было установлено, что данный метод позволяет качественно проводить измерение толщины и глубины инвазии опухолей и оценивать терапевтический эффект до, в процессе и после лечения воспалительных дерматозов [36, 39, 40, 95].

Ультразвуковое исследование считается также классическим методом диагностики, нашедшим свое использование в области дерматологии с помощью приборов, производящих частоты от 20 Гц и более. Данный метод исследование хорошо зарекомендовало себя при таких дерматозах, как псориаз, АД,

хроническая экзема, розовые и вульгарные угри, коллагенозы и др. [5, 7, 36, 38,

100, 101, 133].

Один из ярких примеров современных методов неинвазивного исследования морфологии кожи является лазерная сканирующая конфокальная микроскопия

(КЛСМ), с помощью которой можно детально изучить морфологию клеток абсолютно всех слоев кожи, а также оценить состояние капилляров дермы [89].

Из-за высокой разрешающей способности данного метода и неинвазивности методики КЛСМ часто называют методом прижизненной биопсии или диагностической альтернативой эксцизионной биопсии. КЛСМ дает возможность делать оптические детальнейшие срезы кожи с высокой контрастностью и

26

высоким разрешением изображения. С использованием КЛСМ можно выявлять атипичные области, подозрительные в отношении неопластических очагов

(актинический кератоз, плоскоклеточная карцинома, базалиома) [63, 66, 67, 97, 112, 125, 139], а также определить их границы, что полезно для оценки и определения границ опухолей, например злокачественной лентиго-меланомы [87],

склерозирующих инфильтративных базалиом. В ряде работ приводятся данные о необходимости пременения КЛСМ для быстрой определения границ опухоли при хирургических вмешательствах для для обследования и оценки эксцизионных образцов [63, 127].

КЛСМ успешно используется в качестве метода исследования и диагностики опухолей кожи, следует указать на ограничивающие факторы в его применении,

среди которых выделяют предельную глубину проникновения лазера,

препятствующую получению точных изображений ниже поверхностной дермы

[67].

За последние годы в дерматологии был накоплен большой опыт применения КЛСМ. В конце ХХ века рядом исследователей с помощью КЛСМ были выполнены работы по изучению различных воспалительных патологических состояний кожи: псориаза [99, 102], аллергического и простого контактного дерматита [74, 78, 98], системного склероза, фолликулита [108], простого герпеса

[96], дерматомикоза [110], бородавок [64], ангиомы [68], гиперплазии сальных желез [69]. КЛСМ может стать одним из главных неинвазивных методов диагностики в дерматологии, а также методов контроля лечения [93, 98, 99, 103,

104]. Следует отметить, что КЛСМ дает возможность точнее оценивать толщину слоев, в отличие от традиционной гистологии, так как дает оптические срезы в плоскости, параллельной поверхности кожи [70, 131].

Корнеометрия, пожалуй, один из наиболее известных методов диагностики воспалительных дерматозов [134], позволяет определять суммарное содержание воды в роговом слое. Данный метод используется как для диагностики патологии кожи, так и для оценки эффективности различных процедур, направленных на повышение степени гидратации поверхности кожи. Современная аппаратная

27

технология позволяет получить качественное изображение структур, которые находятся в конкретной близости к датчику, что позволяет применять их для диагностики и исследования кожи при разных патологиях.

Таким образом, согласно данным литературных источников, неинвазивные методы диагностики стоит рассматривать как перспективные для оценки и контроля эффективности применения эксимерного лазера с длиной волны 308 нм в качестве терапии ограниченных форм АД.

ГЛАВА II

СОБСТВЕННЫЕ МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

2.1. Характеристика группы наблюдаемых больных

Настоящая работа выполнялась на базе Университетской клинической больницы №2, кафедре кожных и венерических болезней им.В.А. Рахманова лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, клинике дерматовенерологии «Президентмед», лаборатории по изучению репаративных процессов в коже Научно-образовательного клинического центра иммунозависимых дерматозов Научно-исследовательского центра Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Под клинико-лабораторным наблюдением находилось 60 больных АД в возрасте от 18 до 60 лет. Основную группу обследованных больных составили больные с ограниченной формой АД с площадью поражения кожных покровов до 30%, которым проводилась терапия методом фототерапии УФБ-лучами с применением ксенон-хлоридного эксимерного лазера с длиной волны 308 нм. Для контроля за исследованием был составлен протокол наблюдения пациентов, в котором нашло отражение множество этиологических и патогенетических особенностей болезни. Методы обследования включали: клиническое обследование – сбор и оценка жалоб, сбор анамнеза, оценка дерматологического статуса, определение стандартных клинических индексов для измерения степени

28

тяжести и влияния заболевания на качество жизни – SCORAD (scoring atopic dermatitis) и ДИКЖ (дерматологический индекс качество жизни); лабораторно-

инструментальное обследование – определение клинических и биохимических параметров крови, корнеометрия, лазерная конфокальная микроскопия и ультразвуковое исследование in vivo кожи больных. Каждый пациент получал подробную информацию о проводимом исследовании и давал информированное согласие на участие в исследовании.

В зависимости от метода терапии больные были распределены на 2 группы:

основную и контрольную, каждая – из 30 пациентов. В качестве базовой терапии в обеих группах использовали минимальное общее медикаментозное воздействие

(антигистаминные, седативные препараты) и местная терапия (индифферентные и смягчающие мази).

Исследование проводилось в виде открытого рандомизированного контролируемого в соответствии с поставленной целью.

Применение данного метода дозволило проводить равномерное распределение пациентов по возрасту, продолжительности и тяжести заболевания (табл.1).

Таблица 1. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование.

29

Критерии включения:

Чтобы принять участие в нашем исследовании, пациент должен был

соответствовать следующим критериям:

установленный диагноз «Атопическогий дерматит» с площадью поражения кожных покровов до 30%;

возраст от 18 до 60 лет;

Критерии невключения:

несоответствие критериям включения;

нежелание пациента участвовать в исследовании по каким-либо причинам;

наличие у пациента сопутствующей соматической патологии в стадии обострения;

нарушения функции печени;

алкоголизм;

наркомания;

психические расстройства; беременность, кормление грудью;

злокачественные новообразования кожи в прошлом или в настоящий момент, а также случаи келоидных образований в анамнезе.

Критерии исключения:

желание пациента прекратить участие в исследовании;

несоблюдение пациентом режима, назначенной схемы обследования и лечения;

обнаружение непереносимости лечения;

беременность, развившаяся во время проведения исследования.

Основную группу наблюдения составили 30 больных с той же нозологией,

получавшие медикаментозное лечение без назначения глюкокортикостероидных средств и терапия с помощью фототерапии УФБ-лучами с применением ксенон-

хлоридного эксимерного лазера («XTRAC», США) с длиной волны 308 нм.

30