диссертации / 86
.pdfлихеноидными высыпаниями в сочетании с другими признаками атопии,
протекающее с наличием зуда различной степени интенсивности, имеющее возрастные особенности и характерную локализацию[58].
АД — одно из часто встречающихся кожных заболеваний, регистрирующееся абсолютно во всех странах, у лиц обоего пола и различных возрастных групп. АД
встречается у 1-4% детей и у 0,2–0,5% взрослых [10, 12].
С данной проблемой сталкивается 3–5 % населения земного шара, при этом в детской дерматологической практике около 90% обращений приходится на пациентов с теми или иными проявлениями ранних стадий заболевания [29]. В
настоящее время отмечается тенденция к прогрессирующему росту заболеваемости АД во всех возрастных группах. Согласно данным программы
ISAAC, в 155 медицинских центрах мира распространенность АД колеблется от 1
до 46% [138]. В Российской Федерации первичная заболеваемость АД в 2000 г.
находилась на уровне 240–250 больных на 100000 населения в год [33].
На развитие заболеваний аллергического характера значительное воздействие оказывают климатогеографические особенности, техногенный уровень,
экономическое благополучие страны и качество жизни населения [115].
Социально-поведенческие стороны жизни больного АД в сочетании с экономическими затратами, особенно в случае частых госпитализаций, ущемляют возможности больного к полноценной жизнедеятельности, что приводит к
снижению уровня качества жизни и социальной дезадаптации [140].
АД сопровождается симпатергической реакцией кожи (белый дермографизм) и
связан с особой наследственной формой аллергии, которая характеризуется
присутствием реагиновых антител класса IgE, — атопией [52].
Термин "атопия" впервые упоминается в 1923 г. американскими аллергологами
A.F. Coca и R.A. Cooke. Описывая необычный тип гиперчувствительности к
различным веществам окружающей среды, проявлявшийся только у людей и чаще встречавшийся в семьях без очевидной предшествовавшей сенсибилизации,
A.F. Coca и R.A. Cookе обратились за помощью к ученому Perry из
11
Колумбийского Университета. Он и предложил к использованию термин
«атопия», в переводе с греческого "atopos" - «чуждый» [84].
Под атопией подразумевают наследственную предрасположенность к развитию аллергических реакций в качестве ответа на присутствие определенных антигенов. Первым «атопиком», упомянутым в литературе, считают императора Октавия Августа, страдавшего сильным зудом и сезонным аллергическим ринитом. Внук Октавия, император Клавдий, тоже страдал от признаков риноконъюнктивита, а внучатый племянник, Британик, — от аллергии на эпителий лошади [128]. Данный термин широко используется в мире уже более 80
лет. В российской научной медицинской литературе на протяжении многих лет синонимом атопического дерматита служил термин "диффузный нейродермит". В
настоящее время многие авторы уже не поддерживают синонимичность этих терминов. Так, Ю.К. Скрипкин (1995) использует термин «нейродермит», относя АД к группе нейродерматозов, что отражает важную роль неврогенного фактора в патогенезе болезни [50]. На разных этапах развития дерматологии атопический дерматит регистрировался как конституциональная экзема, атопическая экзема,
лихен Видаля, детская экзема, пруриго Бенье, конституциональный нейродерматит, экссудативный экзематоид, эндогенная экзема, диффузный или диссеминированный нейродермит [6, 14, 23, 24, 27].
По мнению ряда авторов, такие заболевания, как детская экзема, почесуха,
экссудативный диатез, строфулюс и нейродермит были объединены в различные группы: аллергические зудящие дерматозы из-за скудности единой терминологии атопического дерматита, атопические дерматиты и эндогенная экзема [54].
В иностранной литературе термин "атопический дерматит" утвердился уже в тридцатых годах XX века, тогда как в русскоязычных источниках вплоть до конца прошлого столетия можно встретить понятие "диффузный нейродермит".
Многие специалисты упорно противились появлению термина "атопический дерматит", основываясь на устоявшихся взглядах на клинику диффузного,
диссеминированного нейродермита, название которого впервые использовали
L.Brocq и L. Jacquet в 1891 г. Но, несмотря на сложности и разногласия, в конце
12
XX века во всем мире не только дерматологи, но и врачи других специальностей приняли и ввели в широкое обращение термин "атопический дерматит" [13, 25].
1.2 Этиология и патогенез.
АД развивается на фоне генетической предрасположенности к аллергии и характеризуется гиперреактивным статусом с тенденцией сосудов к сужению,
свойствами иммунологической реактивности организма — гипериммуноглобулинемией со склонностью к иммунодефициту,
наследственными сбоями нейрогуморальной регуляции, генетически детерминированной энзимопатией [18]. Бесспорно, аллергические заболевания проявляются в результате полигенной наследственности, тем временем происходит активация генов цитокинов и других мало изученных генных производных [35, 61]. Давно показана роль наследственной отягощенности в развитии АД. Помимо этого, было обнаружено, что в случае наследования по материнской линии риск проявления атопии у потомства значительно выше. Были предприняты значимые шаги в раскрытии генов, предрасполагающих к АД только в начале ХХI века [129]. Весомость генетических факторов в развитии аллергических заболеваний подтверждается тем, что множество больных АД имеют семейный анамнез атопии. Отягощенный анамнез и семейное носительство отмечается в 75–80% случаев данного заболевания [48]. На сегодняшний день установлено, что когда у одного из родителей имеется АД, риск развития данного заболевания у детей в 40–50%, а когда у обоих родителей — до 60–80% [25].
В качестве триггерных факторов развития АД во время беременности выступают вирусные инфекции, нарушение матерью гипоаллергенной диеты,
гестозы, угроза прерывания [56].
Кроме того, к развитию аллергических реакций предрасполагает повышенная проницаемость слизистых оболочек и кожи, вследствие чего происходит поступление в организм аллергенов, а также реакция огранов и тканей на
13
образование медиаторов (склонность к инициации воспаления, способность ферментных систем инактивировать образующиеся медиаторы) [45].
Некоторые авторы [2, 3, 37] отмечают, что у пациентов с АД с детства сенсибилизированная слизистая оболочка желудка, в следствие чего создаются условия для размножения Helicobacter pylori. Из-за чего нарушаются пищеварения и происходит перманентная сенсибилизация организма. Другими исследователями [11] отмечается не достаточность ферментов пищеварительной системы у больных АД, в результате чего усугубляется течение заболевания, что приводит к развитию эндогенной интоксикации. При АД морфологические изменения в ткани, обусловленные IgE-опосредованными аллергическими реакциями, формируются в разных органах и системах: в коже, ЖКТ,
бронхолегочной системе, что объяснимо совокупностью эмбрионального зачатка этих систем, значимой плотностью эффекторных клеток (тучных,
плазматических) в тканях [15]. Этим можно объяснить тот факт, что у 40–80%
больных АД с возрастом проявления кожного заболевания стихают, но проявляется респираторная аллергия [41]. Немаловажной причиной роста заболеваемости считается укорочение периода грудного вскармливания детей [4].
При Наличии паразитарной инвазии у пациентов с АД, также отягощает течение данного заболевания. Продукты жизнедеятельности гельминтов и их токсины приводят к активации иммунокомпетентных клеток, чрезмерной продукции преимущественно IgE, а также к образованию циркулирующих иммунных комплексов и нарушению Т-клеточного звена иммунитета [59]. Очаги хронической инфекции, персистирующей в полости рта и носоглотке, приводят к образованию бактериальной сенсибилизации и обуславливают гиперпродукцию
IgE [3]. АД имеет ассоциацию с дисфункцией кожного барьера из-за повреждения генов, которые регулируют строение рогового слоя, понижением уровня керамидов, усилением трансэпидермальной потери влаги кожей и увеличением количества протеолитических эндогенных ферментов [88]. Использование моющих средств повышает pH кожи, активизируя эндогенные протеазы, что
14
приводит к последующему дефекту кожи. Кроме того, эпидермальный барьер повреждается экзогенными протеазами клеща домашней пыли и Staphylococcus aureus. Подобные изменения в эпидермисе приводят к увеличенной микробной колонизации и абсорбции аллергенов в коже [123]. Бытовые аллергены играют немаловажную роль в развитии и поддержании АД. Есть мнение что, прямой контакт клеша домашной пыли и его общий ингаляционный действие также приводят к обострению АД [42, 45].
В настоящее время этиология и патогенез АД остаются не до конца изученными, однако важнейшая роль в патогенезе данного заболевания принадлежит нарушениям иммунитета. Некоторые авторы отмечают, что в основе АД лежит дисфункция иммунной системы, приводящая к IgE-зависимой сенсибилизации с дальнейшим нарушением барьерной функций эпидермиса вследствие локального воспаления. Другие авторы предполагают, что первичным является нарушение барьерной функций кожи, обусловленное внутренним дефектом эпителиальных клеток, а иммунологические изменения появляются как следствие [90]. Есть суждение, что наследуется патологический характер функционирования разных систем организма — пищеварительной, иммунной,
нервной. [31, 27, 116, 130]. Пищевая сенсибилизация в патогенезе АД имеет важную роль. Облегчение тяжести течения АД после элиминирования из потребляемой пищи аллергенных продуктов (чаще всего — арахис, цитрусовые,
морепродукты, яйца, молоко, грибы, зерновые, бобовые и рыба) наблюдается более чем у 90% детей с тяжелым АД. Существенная роль в патогенезе данного заболенвания отводится врожденной, генетически опосредованной ферментопатии пищеварительной системы, которая проводит к развитию выраженной эндогенной интоксикации и утяжеляет течение болезни [48, 116].
Расстройство иммунной системы имеет большое значение в патогенезе АД.
Основная роль отводится активному иммунодефициту, проявляющемуся понижением киллерной и супрессорной активности Т–системы иммунитета,
дисбалансом продукции сывороточных иммуноглобулинов с повышением уровня
15
IgE, то, что объясняет наклонность организма к разным аллергическим реакциям и предрасположенность к вирусной и бактериальной инфекциям [34, 116].
Стресс также является немаловажным фактором, индуцирующим и поддерживающим аномальный процесс при АД. Более половины специалистов и большая часть пациентов считают стресс фактором, усугубляющим течение АД.
В то же время влияние стресса на состояние кожи разъясняется на основании психо–эндокринно–иммунологической модели АД. Эта идея базируется на тесной взаимосвязи эндокринной, иммунной, центральной нервной систем и кожи,
готовые проявлять обоюдное стабилизирующее воздействие друг на друга.
Безусловно, в норме стресс активизирует подъѐм уровня глюкокортикоидов в периферической крови, а они, в свою очередь, обладают противовоспалительным и иммуносупрессивным воздействием. Но, в то же время, у больных АД эта реакция существенно нарушена из-за понижения реактивности гипоталамо– гипофизарно–надпочечниковой системы [81]. Неспособность секретировать нужное количество кортикостероидов на фоне стресса у больных АД увеличивает вероятность дисфункции иммунной системы и проявление воспалительной реакции кожи. Повышенная секреция и синтез T-хелперов (Th) 1-ого и 2-ого типов цитокинов: IL-4, IL-5, IL-13, IFN-ɤ и других является одним из главных звеньев патогенеза АД [16, 71,76]. При этом каждый из секретируемых цитокинов определяет степень выраженности клинических проявлений болезни. В период обострения АД у пациентов в дермальных инфильтратах эритематозно-
сквамозных пораженной кожи преобладают Th 2-го типа (Th 2), а в период ремиссии в очагах лихенизации — Th 0 и Th 1. Основные принципы, приводящие к доминированию Th 2 в период обострения остаются смутными. В очагах поражения имеются дермальные инфильтраты, содержащие CD4+ (Th) и CD8+
(цитотоксические T-лимфоциты) субпопуляции Т-лимфоцитов, обнаруживаемые при гистологическом исследовании кожи больных АД [49, 117]. По единодушному мнению российских и иностранных ученых, в основе этиопатогенеза АД лежит генетическая предрасположенность к его формированию, которая в разные возрастные периоды жизни пациента
16
осуществляется через различные триггерные механизмы и причины. Данная склонность, вначале затрагивающая функционирование иммунной системы,
визуализируется в пониженной Т-супрессии, которая гарантирует активность Th,
обладающих способностью дифференцироваться при антигенном раздражении в сторону Th 2, что в итоге приводит к одному из главных симптомов атопии – гиперпродукции IgE–антител [28].
В наше время специфические и главные звенья патогенеза АД объединяют с генетически обусловленным нарушением функции иммунной системы и клеточной системы иммунитета в коже (в первую очередь Th и
антигенпредставляющих клеток). Этой дисфункцией разъясняют две значимые клинические особенности АД: гиперчувствительность кожи к разным антигенным стимулам; понижение резистентности кожного барьера к условно-патогенной и патогенной флоре с формированием вторичного инфицирования осложняющих атопические высыпания [53].
Не так давно была доказана роль Т-лимфоцитов в поддержании хронического воспаления при АД. Выявленные в инфильтратах кожи данные клетки усиливают продукцию интерлейкинов IL-2, IL-12 и интерферонов. Т-лимфоциты играют немаловажную роль в поздних фазах заболевания, что обусловливает длительное течение воспалительного процесса в дерме [51, 86].
Существенное участие в реализации иммунологической реактивности при атопическом дерматите принимают клетки Лангерганса (КЛ). У пациентов с АД имеет место повышенная экспрессия высокочувствительных рецепторов FcERI на антигенпредставляющих клетках, в результате чего на мембранах КЛ обнаруживается большое количество молекул IgE. Последние связываются с экзогенными аллергенами. Образующийся комплекс IgE—рецептор—атопен существенно облегчает последующее взаимодействие антигена с Т-лимфоцитами.
Из-за этого экспрессия высокочувствительных рецепторов PcEI на антигенпредставляющих клетках у пациентов с АД в дальнейшем обуславливает активное взаимодействие Т-лимфоцитов с минимальным количеством антигена
[47, 86].
17
Во время полной клинической ремиссии АД отмечается слабая эпидермальная гиперплазия и мало выраженная периваскулярная инфильтрация Т-лимфоцитами
[118], а при остром экзематозном поражении кожи обнаруживается спонгиоз эпидермиса. Антигенпрезентирующие клетки Лангергенса (КЛ) при АД выставляют IgE на поверхность клеточной мембраны в пораженной и, в меньшей степени, в интактной коже. Число эозинофилов и мастоцитов в различных стадиях дегрануляции нечасто изменяется при остром АД, но в лихенизированных очагах растет уровень IgE-несущих КЛ, эозинофилов и гранулированных мастоцитов. Воспалительная реакция кожи при АД активизирована провоспалительными хемокинами и цитокинами [111], такими как фактор некроза опухоли-α, IL-1, синтезирующиеся кератиноцитами,
мастоцитами, КЛ. Острый атопический дерматит характеризуется синтезом IL-4 и IL-13 Тh2-лимфоцитами, из-за чего растет уровень IgE [82]. В хронической же стадии продуцируется IL-5, что приводит к повышению числа эозинофилов [105].
Общая картина периферической крови характеризуется следующими особенностями: повышенное содержание антител класса IgE; эозинофилия;
подъем уровня освобождения гистамина из базофилов; сокращение популяций
CD8+ лимфоцитов и лимфоцитов с фенотипом Th1; рост экспрессии CD23
монокулярных клеток; активированное состояние макрофагов с повышением секреции простагландина (Pg) Е2, IL-10; увеличение популяций лимфоцитов и моноцитов с фенотипом Th2; снижение количества Тh1 клеток, секретирующих
IFN-ɤ; повышение сывороточного уровня рецепторов IL-2; повышение сывороточного уровня эозинофильного протеина [60].
1.3. Классификация и клиническая картина атопического дерматита.
Классификацию АД мы приводим из клинических рекомендаций по дерматовенерологии Российского общества дерматовенерологов, 2008 г. [32].
1. Возрастные периоды болезни:
• младенческий (до 2 лет);
18
•детский (от 2 до 13);
•подростковый и взрослый (от 13 лет до 20). 2. Клинико–морфологические формы:
•экссудативная;
•эритематозно–сквамозная;
•эритематозно–сквамозная с лихенификацией;
•лихеноидная;
•пруригинозная.
3. Стадии болезни:
•обострение;
•ремиссия.
4. Распространенность кожного процесса:
•ограниченный АД;
•распространенный АД;
•диффузный АД.
5. Степень тяжести течения заболевания:
•легкое;
•средней;
•тяжелое.
Клинические проявления АД чрезвычайно многообразны и зависят преимущественно от возраста, в котором появляется данная болезнь. Обычно атопический дерматит проявляется в детском возрасте, затем становится хроническим с рецидивами и ремиссиями (особенно в летнее время года). У детей высыпания носят экссудативный характер, у взрослых — эритематозно-
сквамозный с инфильтрацией и лихенизацией кожи [73]. К 30–40 годам у многих пациентов начинается спонтанное выздоровление или значительный регресс признаков АД [9, 48].
АД сопровождается зудом с разной интенсивности, из-за которого нередко появляются морфологические изменения на коже. В большинстве случаев, зуд кожи пациентов с АД отличается упорством, существуя длительное время и
19
причиняя пациентам страдания. У части больных зуд может быть приступообразным, возникающим под воздействием каких-либо внешних факторов (при волнении, приеме непереносимой пищи; усиливается ночью).
Для больных АД характерна повышенная генерализованная сухость кожных покровов, степень выраженности которой может быть различной — от незаметной сухости до истинного ихтиоза кожи.
При осмотре больных АД даже в периоды ремиссий часто можно отметить повышенную пигментацию кожи вокруг глаз. Периорбитальная пигментация придает лицу "землистый" оттенок, вследствие чего пациенты выглядят старше своего возраста. Белый дермографизм выявляется у большинства пациентов с АД.
Иногда дермографизм можно не обнаружить или он слабо выражен. Часто отмечаются акроцианоз, ливедо, гипергидроз ладоней в подростковом возрасте [9,
27, 48].
Командой Европейских ученных в 1993 году была изобретена унифицированная шкала симптомов АД "SCORing Atopic Dermatitis" для объективной оценки его тяжести, распространенности высыпаний и выраженности кожного зуда [20, 132].
По правилу ладони рассчитывается распространенность кожного процесса. 1 %
всей поверхности кожи больного АД равен площадь поверхности ладони.
С помощью шести признаков: сухость кожи, эритема, корки, отек,
лихенификация и экскориации, — определяется интенсивности клинических проявлений. Любой признак оценивается по шкале от 0 до 3 баллов, где 0 —
отсутствует, 1 — выражен слабо, 2 — умеренно выражен, 3 — сильно выражен.
Общая оценка рассчитывается по формуле: А/5 + 7В/2 + С. Сумма баллов по шкале SCORing Atopic Dermatitis может быть от 0 (поражения кожи нет) до 103 (в
наибольшей степени выраженные проявления АД).
1.4. Морфология кожи.
1.4.1. Морфология кожи человека в норме.
20