33. Противовирусные (герпетические инфекции, вич) химиотерапевтические препараты и индукторы интерферона. Механизмы их противовирусного действия.

Противовирусные препараты—лекарственные средства, предназначенные для лечения различных вирусных заболеваний:гриппа,герпеса,ВИЧ-инфекции и др. Могут использоваться впрофилактикезаражения некоторыми вирусами.

Антигерпетические

Идоксуридин (керицид, офтан) - выпускается в 0,1% глазных каплях. У препарата используется исключительно его местное действие. В организме больного идоксуридин фосфорилируется и превращается в свою активную форму - идоксуридинтрифосфат, который встраивается в вирусную и человеческую ДНК, вызывая ее повреждение.

Зидовудин(азидотимидин) - выпускается в капсулах по 0,1; 0,25.

В клетках зидовудин превращается в монофосфат тимидинкиназой, а затем в дифосфат тимидилаткиназой. Далее дифосфат превращается в активный зидовудинтрифосфат нуклеозиддифосфаткиназой. Образовавшееся соединение ингибирует обратную транскриптазу, что ведет к подавлению синтеза вирусной, и, в меньшей степени, человеческой ДНК. Кроме вышеописанного, зидовудин понижает активность клеточной ДНК - полимеразы, а зидовудинтрифосфат конкурентно ингибирует клеточную тимидилаткиназу. Именно с этим, по - видимому, связано цитотксическое действие и другие побочные эффекты зидовудина.

ВИЧ 1 и 2 типов

Саквинавир - выпускается в капсулах по 0,6. В клетках препарат обратимо связывается с активным центрои протеазы ВИЧ, блокируя процессы разрезания полипротеина Gag - Pol и созревания вируса.

Рибавирин (арвирон, виразол, девирс) - выпускается в капсулах, таблетках по 0,2; в ампулах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,1. Механизм действия связан с тем, что препарат препятствует синтезу гуаниновых нуклеотидов и вирусной мРНК после предварительной биотрансформации рибавирина в активный трифосфат. Это ведет к подавлению процессов синтеза нуклеиновых кислот вирусов, их транскрипции. У человека этот процесс может вызывать подавление иммунитета, в частности, понижение выработки цитокинов.

Индукторы интерферонов являются препаратами с комбинированным эффектом: этиотропным, направленным непосредственно на вирус-возбудитель, и иммуномодулирующим, то есть корригирующим нарушения системы иммунитета. Индукторы интерферонов представляют собой весьма разнородное по составу семейство высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, объединенных способностью вызывать в организме образование собственного эндогенного интерферона.

Они индуцируют синтез всех иммунологических классов интерферонов: α, β и γ в разных пропорциях. Все они хорошо сочетаются друг с другом, рекомбинантными ИФН-α, иммуномодуляторами и химиотерапевтическими средствами. Комбинированное применение с другими препаратами часто приводит к потенцированию эффектов индукторов интерферонов.

34. Ретровирусы. Классификация, особенности структуры и стратегии генома. Заболевания, вызывыемые ретровирусами.

Ретровирусы входят в

семейство Retroviridae, представленное двумя

подсемействами: Orthoretrovirinae и Spumaretrovirinae.

Cемейство Retroviridae объединяет 7 родов: Alpharetrovirus, Betaretrovirus, Deltaretrovirus, Epsilonretrovirus, Gammaretrovirus, Lentivirus и Simiispumavirus.

Патогенные для человека ретровирусы относятся к роду Lentivirus. Род Lentivirus объединяет 10 видов, в том числе вирусы иммунодефицита человека 1 и 2 (Human immunodeficiency virus 1, HIV-1 и Human immunodeficiency virus 2, HIV-2).

Структура ВИЧ. Вирус иммунодефицита человека является РНКсодержащим вирусом. Характерной особенностью ВИЧ является наличие фермента обратной транскриптазы или ревертазы (РНК-зависимой ДНК-полимеразы), обеспечивающей синтез двуцепочечной ДНК на матрице одноцепочечной РНК с последующей интеграцией ДНК в геном хозяйской клетки. Вирусная частица имеет сферическую форму диаметром 100-120 нм (рисунок 145).

(ЭТО К ВОПРОСУ НЕ ОТНОСИТСЯ!!!)Снаружи ВИЧ имеет суперкапсидную двухслойную липидную оболочку, пронизанную гликопротеиновыми комплексами (шипами). Всего в суперкапсиде вириона 72 шипа, напоминающих по форме гриб. Каждый грибоподобный гликопротеиновый комплекс состоит из трех молекул гликопротеина gр 120 (молекулярная масса 120 кДа) и трех молекул трансмембранного гликопротеина gр 41 (молекулярная масса 41 кДа). Гликопротеин gр 120 (белок “шляпки”) расположен на поверхности вириона и связан с гликопротеином gр 41 (белком “ножки”), который пронизывает липидную оболочку. Гликопротеин gр 120 служит для прикрепления вириона к рецептору CD4 и корецепторам или помощникам на поверхности инфицируемой клетки (например, CCR5 и CXCR-4). Вирусы, имеющие сродство к рецепторам макрофагов, называются М-тропными. Вирусы, имеющие сродство к рецепторам Т-клеток, называются Т-тропными. Гликопротеин gр 41 способствует слиянию суперкапсида с клеточной мембраной. В липидной мембране ВИЧ также находятся мембранные белки клеток-хозяев (в частности, ICAM-1, HLADR1, CD55 и др.), захваченные при формировании суперкапсидной оболочки вируса при выходе вирионов из инфицированной клетки.

Под суперкапсидной оболочкой располагается слой матриксного белка р17 толщиной 5-7 нм. Матриксный белок окружает нуклеокапсид.

Капсид имеет форму усеченного конуса и состоит из белка р24 молекулярной массы 24 кДа. Внутри капсида находится белково-нуклеиновый комплекс, состоящий из вирусного генома, ферментов (обратной транскриптазы, протеазы и интегразы) и белка р7. Геном ВИЧ представлен двумя молекулами однонитевой плюс-РНК. Ферменты участвуют в процессах репродукции ВИЧ внутри инфицированной клетки. В частности, обратная транскриптаза (РНКзависимая ДНК-полимераза) участвует в синтезе ДНК на матрице РНК; интеграза катализирует встраивание образованной ДНК в хромосому клетки-хозяина; протеаза расщепляет синтезируемые полипротеины на структурные белки. Справа и слева РНК-геном имеет длинные концевые повторы (LTR - long terminal repeat), которые управляют продукцией дочерних вирионов и активируются как белками вируса, так и белками инфицированной клетки. Нуклеокапсидный белок р7 служит для связи капсида с геномом. В капсиде находится также молекула затравочной РНК (тРНК lys).

Матриксный белок р17 окружает внутреннюю структуру вириона – нуклеокапсид или сердцевину (англ. – core), которая объединяет капсидный белок р24, две молекулы геномной РНК и ферменты (обратная транскриптаза, интеграза и протеаза). Внутри нуклеокапсида находится геном вируса в виде двух цепочек РНК, связанных белками р7 и р9, а также ферменты и затравочная тРНК.

Геном.

Геном ВИЧ представлен двухнитевой (+) РНК.

Геном ВИЧ состоит из 9 генов, которые представлены:

тремя структурными генами (gag, pоl, env), характерными для всех ретровирусов – env (от англ. envelope – оболочка) отвечает за продукцию белков внешней оболочки, pоl (от англ. polymerase

полимераза) – ревертазы (обратной транскриптазы) и gag (от англ. group specific antigens – группоспецифический антиген) – ядерных структур;

тремя регуляторными генами (tat, rev, nef) – ген tat обеспечивает усиление репликации вируса, rev избирательно активирует синтез структурных белков, nef замедляет транскрипцию вирусных геномов, обеспечивая равновесие между вирусом и организмом;

тремя дополнительными генами (vpu, vpr, vif) – vpr регулирует жизненный цикл вируса, vif

отвечает за способность ВИЧ к инфицированию, vpu – за сборку вирусных частиц.

Все эти гены содержат информацию, необходимую для продукции белков, которые управляют способностью вируса инфицировать клетку, реплицироваться и вызывать заболевания.

Тип симметрии нуклеокапсида – кубический.

Стратегия (как я понимаю):