4006232

4006232-Desc-ru var ctx = "/emtp"; The translation is almost like a human translation. The translation is understandable and actionable, with all critical information accurately transferred. Most parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable, with most critical information accurately transferred. Some parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable to some extent, with some critical information accurately transferred. The translation is not entirely understandable and actionable, with some critical information accurately transferred, but with significant stylistic or grammatical errors. The translation is absolutely not comprehensible or little information is accurately transferred. Please first refresh the page with "CTRL-F5". (Click on the translated text to submit corrections)

Patent Translate Powered by EPO and Google

French

German

  Albanian

Bulgarian

Croatian

Czech

Danish

Dutch

Estonian

Finnish

Greek

Hungarian

Icelandic

Italian

Latvian

Lithuanian

Macedonian

Norwegian

Polish

Portuguese

Romanian

Serbian

Slovak

Slovene

Spanish

Swedish

Turkish

  Chinese

Japanese

Korean

Russian

      PDF (only translation) PDF (original and translation)

Please help us to improve the translation quality. Your opinion on this translation: Human translation

Very good

Good

Acceptable

Rather bad

Very bad

Your reason for this translation: Overall information

Patent search

Patent examination

FAQ Help Legal notice Contact УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ US4006232A[]

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ BACKGROUND OF THE INVENTION 1.

Область изобретения Field of the Invention Сердечные аритмии представляют собой нарушения генерации импульсов в сердце млекопитающих. Cardiac arrhythmias are disorders of impulse generation in the mammalian heart. Хотя физиологические механизмы этих нарушений до конца не изучены, считается, что они возникают в результате нарушений нормальной деятельности кардиостимулятора, нарушений проводящих волокон сердца или сочетания первого и второго факторов. Сердечные аритмии, имеющие клиническое значение у человека, включают: (А) преждевременные сокращения (экстрасистолы), возникающие в аномальных очагах в предсердиях или желудочках, (В) пароксизмальную наджелудочковую тахикардию, (С) трепетание предсердий, (D) мерцательную аритмию. , (E) желудочковая тахикардия и (F) фибрилляция желудочков. Эти аритмии можно индуцировать у экспериментальных животных для изучения физиологических механизмов, вовлеченных в такие аритмии, или для скрининга новых антиаритмических средств. Although the physiological mechanisms of these disorders are not completely understood, they are believed to result from disruptions of normal cardiac pacemaker activity, disturbances in the cardiac conductive fibers, or a combination of the former and latter factors. Cardiac arrhythmias of clinical significance in man include: (A) premature contractions (extra -systoles) having their origin in abnormal focal points in the atria or ventricles, (B) paroxysmal supraventricular tachycardia, (C) atrial flutter, (D) atrial fibrillation, (E) ventricular tachycardia, and (F) ventricular fibrillation. These arrhythmias can be induced in experimental animals to study physiological mechanisms involved in such arrhythmias or to screen new antiarrhythmic agents. Клинически аритмии лечат введением различных препаратов, хотя в настоящее время основными препаратами являются хинидин и прокаинамид. Хинидин представляет собой d-изомер хинина, тогда как прокаинамид представляет собой п-амино-N-(2-диэтиламино-этил)-бензамид. Оба препарата требуют крайней осторожности при приеме и считаются относительно опасными. Однако при сопоставлении их эффективности с их опасностью первое уравновешивает. Из-за таких ограничений доступных в настоящее время антиаритмических препаратов были предприняты попытки найти более безопасные заменители. Открытие антиаритмической активности гидантоина открыло новые подходы к созданию новых соединений, обладающих такой активностью. Для общего обсуждения этой области, к которой относится настоящее изобретение, см. Г. К. Мое и Дж. А. Альбилдсков, «Антиаритмические препараты», в: Фармакологические основы терапии, Л. С. Гудман и А. Гилман, редакторы, 4-е издание, Компания MacMillan, Нью-Йорк, глава 32 (1970). Arrhythmias are treated clinically by administration of a variety of drugs, although quinidine and procainamide are current mainstays. Quinidine is the d-isomer of quinine while procainamide is p-amino N-(2 -diethylamino-ethyl)-benzamide. Both drugs require extreme care in administration and are considered relatively dangerous. In weighing their efficacy over their danger, however, the former is countervailing. Because of such limitations in currently available antiarrhythmic drugs, there have been efforts to discover safer substitutes. The discovery of the antiarrhythmic activity of hydantoin opened new approaches in the design of new compounds exhibiting such activity. For a general discussion of this field, to which the instant invention pertains, refer to -- G. K. Moe and J. A. Albildskov, "Antiarrhythmic Drugs," in: The Pharmacological Basis of Therapeutics, L. S. Goodman and A. Gilman, Editors, 4th Edition, The MacMillan Company, New York, Chapter 32 (1970). 2.

Описание предшествующего уровня техники Description of the Prior Art патент США. 2409754 (1954) раскрывает синтез и структуру дифенилгидантоина, или 5,5-дифенил-2,4-имидазолидиндиона, который представлен формулой I: ##STR1## Дифенилгидантоин (далее именуемый DPH) использовался первоначально. при лечении эпилепсии, но позже было обнаружено, что он имеет важные антиаритмические свойства. U.S. Pat. No. 2,409,754 (1954) discloses the synthesis and structures of diphenylhydantoin, or 5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione, which is represented by Formula I: ##STR1## Diphenylhydantoin (hereafter referred to as DPH) was utilized initially in the treatment of epilepsy, but was discovered later to have important antiarrhythmic applications. Особый интерес для ученых и клиницистов представляло то, что фармакодинамика DPH отличается от хинидина и новокаинамида, и что DPH не проявляет опасных свойств своих предшественников. Было обнаружено, что DPH специфически противодействует желудочковым аритмиям, вызванным наперстянкой. Воздействуя на сердце, ДПГ угнетает желудочковый автоматизм, усиливает атриовентрикулярную узловую проводимость и сокращает эффективный рефрактерный период. Однако DPH не лишен неблагоприятных побочных эффектов: головокружения, тошноты, рвоты, нистигма и атаксии. Большие дозы могут вызвать атриовентрикулярную блокаду, брадикардию или даже остановку сердца. Обзор современного статуса DPH как антиаритмического средства см. в L. S. Dreifus and Y. Watanabe, Amer. Heart J., 80: 709-713 (1970). Of particular interest to scientists and clinicians was that the pharmacodynamics of DPH differed from quinidine and procainamide, and that DPH did not exhibit the dangerous properties of its precursors. DPH was found specifically to antagonize ventricular arrhythmias induced by digitalis. In its action on the heart, DPH depresses ventricular automaticity, enhances atrio-ventricular nodal conduction, and reduces the effective refractory period. DPH, however, is not without untoward side effects: dizziness, nausea, emesis, nystigmus, and ataxia. Large doses may produce atrio-ventricular blockage, bradycardia, or even cardiac arrest. For a review of the current status of DPH as an antiarrhythmic agent, see -- L. S. Dreifus and Y. Watanabe, Amer. Heart J., 80: 709-713 (1970). Было предпринято несколько попыток улучшить активность и устранить побочные эффекты DPH. Хенце и Избелл (J. Amer. хим. Soc., 76: 4152-4156 [1954] описали двенадцать 5-(замещенных фенил)- и 5,5-ди(замещенных фенил)гидантоинов. Из этих соединений только 5-(4-аминофенил)-5-фенилгидантоин проявлял активность, но только в пределах 50% DPH. There have been several attempts to improve the activity and to eliminate the side effects of DPH. Henze and Isbell (J. Amer. Chem. Soc., 76: 4152-4156 [1954] described twelve 5-(substituted-phenyl)- and 5,5-di(substituted-phenyl)-hydantoins. Of these compounds, only 5-(4-aminophenyl)-5-phenylhydantoin displayed activity, but only to the extent of 50% of DPH. В. Чити и П. Кьярини (11. Фармако, науч. Ed., 13: 579-589 [1958]) синтезировали семнадцать производных DPH, следующие три из которых являются репрезентативными: W. Chiti and P. Chiarini (11. Farmaco, Sci. Ed., 13: 579-589 [1958]) synthesized seventeen derivatives of DPH, the following three of which are representative: А. 3-(3-диэтиламинопропил)-5,5-дифенилгидантоин, ##STR2## A. 3-(3-diethylaminopropyl)-5,5-diphenylhydantoin, ##STR2## B. 3-[3(1-пиперидил)пропил]-5,5-дифенилгидантоин, ##STR3## B. 3-[3(1-piperidyl)propyl]-5,5-diphenylhydantoin, ##STR3## C. 3-(3-морфолинопропил)-5,5-дифенилгидантоин, ##STR4## Chiti и Chiarini не сообщили, проявляет ли какое-либо из их семнадцати соединений антиаритмическую активность. C. 3-(3-morpholinopropyl)-5,5-diphenylhydantoin, ##STR4## Chiti and Chiarini did not disclose whether any of their seventeen compounds exhibited antiarrhythmic activity. Соединения по данному изобретению более эффективны в отношении антиаритмической активности и вызывают меньшую сердечную депрессию, чем DPH или производные II, III и IV. The compounds of this invention are more effective in antiarrhythmic activity and cause less cardiac depression than DPH or derivatives II, III, and IV. РЕЗЮМЕ SUMMARY Настоящее изобретение относится к соединениям формулы ##STR5## и их фармакологически приемлемым, нетоксичным кислотно-аддитивным солям. Символы R@1, R@2, R@3 и R@4 в формуле V определяются следующим образом: This invention relates to compounds of the formula ##STR5## and pharmacologically acceptable, nontoxic acid addition salts thereof. The symbols R@1, R@2, R@3, and R@4 in Formula V are defined as follows: R1 и R2 могут представлять собой водород, галоген, низший алкил с 1-3 атомами углерода, низший алкокси с 1-3 атомами углерода, амино или нитро и могут находиться в орто-, мета- или пара-положении. фенильных фрагментов; R@1 and R@2 may be hydrogen, halogeno, loweralkyl of 1 to 3 carbon atoms, loweralkoxy of 1 to 3 carbon atoms, amino, or nitro, and may be located at the ortho-, meta-, or para-position of the phenyl moieties; R3 может представлять собой метилен, этилен, триметилен, 2-гидрокситриметилен, тетраметилен или 2-гидрокситетраметилен; а также R@3 may be methylene, ethylene, trimethylene, 2-hydroxy-trimethylene, tetramethylene, or 2-hydroxy-tetramethylene; and R4 может представлять собой 4-фенил-1-пиперидил, 4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидил, 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридил, 4-фенил-1-пиперазинил, низший алкиламино или от 1 до 4 атомов углерода и динизший алкиламино от 2 до 8 атомов углерода. R@4 may be 4-phenyl-1-piperidyl, 4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl, 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 4-phenyl-1-piperazinyl, loweralkyl amino of 1 to 4 carbon atoms, and diloweralkylamino of 2 to 8 carbon atoms. Соединения, обозначенные буквой V, синтезируют по методу Гофмана (Bull. соц. Chim., pp 15-17 [1950]): ##STR6## В VI и VII R@1, R@2, R@3 и R@4 имеют то же значение, что и в V, а J либо хлор, либо бром. Исходный материал VI получают в соответствии со способом, описанным H. Henze и A. Isbell (J. Am. Chem. Soc., 76: 4152-4156 [1954]) или путем синтеза, описанного J. Melton и H. Henze (J. Am. Chem. Soc., 69: 2018-2020 [1947]) Соединения, представленные VII, получают методами, хорошо известными в органической химии. Compounds represented by V are synthesized by the method of Hoffmann (Bull. Soc. Chim., pp 15-17 [1950]): ##STR6## In VI and VII, R@1, R@2, R@3, and R@4 have the same meaning as defined in V, and J is either chlorine or bromine. The starting material, VI, is prepared according to the method disclosed by H. Henze and A. Isbell (J. Am. Chem. Soc., 76: 4152-4156 [1954]) or by the synthesis described by J. Melton and H. Henze (J. Am. Chem. Soc., 69: 2018-2020 [1947]) Compounds represented by VII are prepared by methods well known in organic chemistry. Альтернативный синтез включает: (1) реакцию замещенного амина VIII с образованием соответствующего производного мочевины IX; и (2) взаимодействие производного мочевины IX с бензилом или замещенным бензилом X: Детали этого альтернативного синтеза и исходные вещества VIII и X описаны H. Hatt et al. ( Дж. Хим. Soc., pp. 93-96 [1936]) и W. Dunnavant и F. James (J. Am. Chem. Soc., 78: 2740-2743 [1956]). An alternate synthesis involves: (1) reaction of a substituted amine, VIII, to form a corresponding derivative of urea, IX; and (2) reaction of the urea derivative, IX, with benzil or substituted-benzil, X: ##STR7## Details of this alternate synthesis and the starting materials VIII and X are described by H. Hatt et al. ( J. Chem. Soc., pp 93-96 [1936]) and by W. Dunnavant and F. James (J. Am. Chem. Soc., 78: 2740-2743 [1956]). Фармакологически приемлемые, нетоксичные кислотно-аддитивные соли соединения V получают стандартными способами. Предпочтительно используют соляную, малеиновую или щавелевую кислоты. Pharmacologically acceptable, nontoxic acid addition salts of V are prepared by standard methods. Preferably hydrochloric, maleic, or oxalic acids are utilized. Следующие соединения являются репрезентативными для V:1. 3-[3-(4-фенил-1-пиперазинил)пропил]-5,5-дифенилгидантоина малеат (MA 1586);2. 3-[3-(4-фенил-1-пиперидил)пропил]-5,5-дифенилгидантоин (MA 1598);3. 3-[2-(4-фенил-1-пиперидил)этил]-5,5-дифенилгидантоина гидрохлорид (TR 2906);4. гидрохлорид 5,5-дифенил-3-[2-(4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)этил]гидантоина (TR 2913);5. гидрохлорид 5,5-дифенил-3-[3-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидил)пропил]гидантоина (TR 2916);6. 3-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропил)-5,5-дифенилгидантоин гидрохлорид (TR 2921);7. гидрохлорид 5,5-дифенил-3-[2-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидил)этил]гидантоина (TR 2951);8. 3-[3-(4-фенил-1-пиперидил)пропил]-5,5-ди(4-хлорфенил)гидантоин гидрохлорид (TR 2984);9. 3-[3-(4-фенил-1-пиперидил)пропил]-5-(4-метоксифенил)-5-фенилгидантоин гидрохлорид (TR 2986);10. 3-[3-(4-фенил-1-пиперидил)пропил]-5,5-ди(4-метоксифенил)гидантоина гидрохлорид (TR 2986);11. 3-[3-(4-фенил-1-пиперидил)пропил]-5-(4-бромфенил)-5-фенилгидантоин гидрохлорид (TR 2987);12 3-[3-(4-фенил-1-пиперидил)пропил ]-5-фенил-5-(4-толил)гидантоина малеат (TR 2993);13. 3-[3-(4-фенил-1-пиперидил)пропил]-5,5-ди(4-толил)гидантоин (TR 3001);14. 3-[3-(4-фенил-1-пиперидил)пропил]-5-(4-нитрофенил)-5-фенилгидантоин (TR 3012);15. 3-[3-(4-фенил-1-пиперидил)пропил]-5-(4-аминофенил)-5-фенилгидантоин (TR 3021);16. 5,5-дифенил-3-[2-гидрокси-3-(4-фенил-1-пиперидил)пропил]гидантоина оксалат (TR 3104);17. 5,5-ди-(4-толил)-3-[2-гидрокси-3-(трет-бутиламино)пропил]гидантоина гемиоксалат (TR 3130); и 18. 3-[3-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидил)пропил]-5,5-ди-(4-толил)гидантоин (TR 3163). The following compounds are representative of V:1. 3-[3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propyl]-5,5-diphenyl-hydantoin maleate (MA 1586);2. 3-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)propyl]-5,5-diphenyl-hydantoin (MA 1598);3. 3-[2-(4-phenyl-1-piperidyl)ethyl]-5,5-diphenyl-hydantoin hydrochloride (TR 2906);4. 5,5-diphenyl-3-[2-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl) ethyl]hydantoin hydrochloride (TR 2913);5. 5,5-diphenyl-3-[3-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl) propyl]hydantoin hydrochloride (TR 2916);6. 3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropyl)-5,5-diphenyl-hydantoin hydrochloride (TR 2921);7. 5,5-diphenyl-3-[2-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl) ethyl]hydantoin hydrochloride (TR 2951);8. 3-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)propyl]-5,5-di(4-chlorophenyl)hydantoin hydrochloride (TR 2984);9. 3-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)propyl]-5-(4-methoxyphenyl)-5-phenylhydantoin hydrochloride (TR 2986);10. 3-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)propyl]-5,5-di(4-methoxyphenyl)hydantoin hydrochloride (TR 2986);11. 3-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)propyl]-5-(4-bromophenyl)-5-phenylhydantoin hydrochloride (TR 2987);12 3-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)propyl]-5-phenyl-5-(4-tolyl)hydantoin maleate (TR 2993);13. 3-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)propyl]-5,5-di(4-tolyl)hydantoin (TR 3001);14. 3-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)propyl]-5-(4-nitrophenyl)-5-phenylhydantoin (TR 3012);15. 3-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)propyl]-5-(4-aminophenyl)-5-phenylhydantoin (TR 3021);16. 5,5-diphenyl-3-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)propyl]-hydantoin oxalate (TR 3104);17. 5,5-di-(4-tolyl)-3-[2-hydroxy-3-(t-butylamino)propyl]-hydantoin hemioxalate (TR 3130); and18. 3-[3-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)propyl]-5,5-di-(4-tolyl)hydantoin (TR 3163). Соединения, имеющие формулу V, более эффективны для лечения сердечных аритмий и вызывают значительно меньшую сердечную депрессию, чем дифенилгидантоин или производные дифенилгидантоина предшествующего уровня техники II, III и IV (см. «Описание предшествующего уровня техники» выше). Подробности фармакологии соединений, перечисленных выше, можно найти в примерах 19 и 20 в следующем разделе «Описание предпочтительных вариантов осуществления». Compounds having formula V are more effective for the treatment of cardiac arrhythmias and cause considerably less cardiac depression than diphenylhydantoin or the prior art diphenylhydantoin derivatives II, III, and IV (Cf. "Description of the Prior Art", above). Details of the pharmacology of the compounds listed above are found in Examples 19 and 20 in the following section, "Description of the Preferred Embodiments". Настоящее изобретение также относится к способу лечения человека или другого млекопитающего, страдающего сердечной аритмией, который включает введение указанному человеку или другому млекопитающему эффективного количества соединения формулы V или его нетоксичного фармакологически приемлемого кислого раствора соли. Указанные соединения можно вводить перорально, ректально, внутривенно, парентерально, внутримышечно, внутрибрюшинно или другими путями введения. Под «эффективным количеством» подразумевают дозу, которая требуется для коррекции аритмии до нормального или близкого к нормальному сердечного ритма и для поддержания такого ритма. Это количество может находиться в диапазоне от 5 до 500 мг в день в зависимости от тяжести сердечной аритмии и от веса человека или другого млекопитающего, которому вводят соединения. This invention also pertains to a method of treating a human or other mammal having a cardiac arrhythmia which comprises administering to said human or other mammal an effective amount of a compound of formula V or a nontoxic pharmacologically acceptable acid solution salt thereof. Said compounds may be administered orally, rectally, intravenously, parenterally, intramuscularly, intraperitoneally or by other routes of administration. By an "effective amount" is meant a dose which is required to correct the arrhythmia to normal or near-normal cardiac rhythm and to maintain such rhythm. This amount may range from 5 to 500 mg per day, depending on the severity of the cardiac arrhythmia and upon the weight of the human or other mammal to whom or which the compounds are administered. ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ВОПЛОЩЕНИЯ DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS ПРИМЕР 1 EXAMPLE 1 3

-[3-(4-фенил-1-пиперазинил)пропил]-5,5-дифенилгидантоина малеат (MA 1856). -[3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propyl]-5,5-diphenylhydantoin maleate (MA 1856). 5

К раствору 2,3 г (0,1 моля) натрия в 300 мл безводного этанола прибавляли 25,2 г (0,1 моль) 5,5-дифенилгидантоина и кипятили суспензию в течение получаса. К суспензии медленно добавляли 4-фенил-1-(3-хлорпропил)пиперазин (23,9 г, 0,1 моль) и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 16 часов. ,5-diphenylhydantoin, 25.2 g (0.1 mole), was added to a solution of 2.3 g (0.1 mole) of sodium in 300 ml of anhydrous ethanol and the suspension was heated under reflux for half an hour. 4-phenyl-1-(3-chloropropyl)piperazine, (23.9 g, 0.1 mole) slowly was added to the suspension and the mixture was heated under reflux with stirring for 16 hours. Растворитель удаляли в вакууме, концентрат суспендировали в воде и экстрагировали свободное основание хлороформом. The solvent was removed in vacuo, the concentrate was suspended in water, and the free base was extracted with chloroform. Высушенные экстракты концентрировали в вакууме до масла. Масло растворяли в горячем метаноле и добавляли 14 г (0,12 моля) малеиновой кислоты. Горячий раствор фильтровали и фильтрат охлаждали. Полученное твердое вещество собирали и перекристаллизовывали из водно-метанольного раствора. The dried extracts were concentrated in vacuo to an oil. The oil was dissolved in hot methanol and 14 g (0.12 mole) of maleic acid was added. The hot solution was filtered and the filtrate was cooled. The resulting solid was collected and recrystallized from an aqueous-methanol solution. Выход: 32 г (56,2%); Т.пл., 212-213,5o (разл.). Yield: 32 g (56.2%); m.p., 212 DEG-213.5 DEG (dec.). Рассчитано для C28 H30 N4 O2@. C4H4O4: С, 67,37; Н, 5,96; Н, 9,82. Найдено: С 67,85; Н, 6,28; Н, 9,90. Calculated for C28 H30 N4 O2@. C4 H4 O4 : C, 67.37; H, 5.96; N, 9.82. Found: C, 67.85; H, 6.28; N, 9.90. ПРИМЕР 2 EXAMPLE 2 Получение 3-[3-(4-фенил-1-пиперидил)пропил]-5,5-дифенилгидантоина (МА 1598). Preparation of 3-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)propyl]-5,5-diphenylhydantoin (MA 1598). 25.2 г (0,1 моль) 5,5-дифенилгидантоина прибавляли к раствору 2,3 г (0,1 моль) натрия в 350 мл безводного этанола и суспензию нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение получаса. Добавляли 4-фенил-1-(3-хлорпропилпиперидин, 23,8 г (0,1 моль) и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 часов. Растворитель удаляли в вакууме, концентрат суспендировали в воде и экстрагировали хлороформом. Высушенные экстракты концентрировали в вакууме до твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из раствора вода-метанол-ДМФА. 25.2 g (0.1 mole) of 5,5-diphenylhydantoin was added to a solution of 2.3 g (0.1 mole) of sodium in 350 ml of anhydrous ethanol, and the suspension was heated under reflux with stirring for half an hour. 4-phenyl-1-(3-chloropropyl piperidine, 23.8 g (0.1 mole) was added, and the mixture was heated under reflux with stirring for 18 hours. The solvent was removed in vacuo and the concentrate was suspended in water and extracted with chloroform. The dried extracts were concentrated in vacuo to a solid. The solid was recrystallised from an aqueous-methanol-DMF solution. Выход: 38 г (84%); Т.пл., 162-163°С. Yield: 38 g (84%); m.p., 162 DEG-163 DEG. Рассчитано для C29H31N3O2: N 9,27. Найдено: Н, 9.30. Calculated for C29 H31 N3 O2 : N, 9.27. Found: N, 9.30. Смесь свободного основания (38 г, 0,084 моля) и малеиновой кислоты (0,1 моля) растворяли в горячем метаноле-воде, фильтровали и охлаждали. Полученное твердое вещество собирали и перекристаллизовывали из водно-метанольного раствора. A mixture of the free base (38 g, 0.084 mole) and maleic acid (0.1 mole) was dissolved in hot methanol -water, filtered and cooled. The resulting solid was collected and recrystallized from an aqueous-methanol solution. Выход: 30,7 г (64,3%); Т.пл., 223,5-224,5o (разл.). Yield: 30.7 g (64.3%); m.p., 223.5-224.5 DEG (dec.). Рассчитано для C29 H31 N3 O2@. C4H4O4: С 69,60; Н, 6,15; Н, 7,38. Найдено: С 69,31; Н, 6,18; Н, 7,57. Calculated for C29 H31 N3 O2@. C4 H4 O4 : C, 69.60; H, 6.15; N, 7.38. Found: C, 69.31; H, 6.18; N, 7.57. ПРИМЕР 3 EXAMPLE 3 3-[2-(4-фенил-1-пиперидил)этил]-5,5-дифенилгидантоин гидрохлорид (TR 2906). 3-[2-(4-phenyl-1-piperidyl)ethyl]-5,5-diphenylhydantoin hydrochloride (TR 2906). 5,5-дифенилгидантоин (12,5 г, 0,05 моля) добавляли к этоксиду натрия (0,1 моля) в 350 мл безводного этанола. Смесь нагревали до кипения и 1-(2-хлорэтил)-4-фенилпиперидин@. Добавляли HCl (13 г, 0,05 моль). Смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 16 часов, фильтровали и разбавляли водой с образованием твердого вещества белого цвета. 5,5-diphenylhydantoin (12.5 g, 0.05 mole) was added to sodium ethoxide (0.1 mole) in 350 ml of anhydrous ethanol. The mixture was heated to boiling and 1-(2-chloroethyl)-4-phenylpiperidine @. HCl (13 g, 0.05 mole) was added. The mixture was refluxed with stirring for 16 hours, filtered, and diluted with H2 O to form a white solid. Выход: 11,5 г (52,3%); т.пл., 175-7oC. Yield: 11.5 g (52.3%); m.p., 175-7 DEG. Рассчитано для C28H29N3O2: C 76,52; Н, 6,65; Н, 9,56. Найдено: С, 76,00; Н, 6,72; Н, 9.25. Calculated for C28 H29 N3 O2 : C, 76.52; H, 6.65; N, 9.56. Found: C, 76.00; H, 6.72; N, 9.25. Свободное основание (11,5 г, 0,026 моль) превращали в соль HCl с помощью HCl/2-пропанола, концентрировали и кристаллизовали в ацетоне. Твердое вещество дважды перекристаллизовывали из 2-пропанол-эфира и снова из метанол-эфира. The free base (11.5 g, 0.026 mole) was converted to the HCl salt with HClg/2-propanol, concentrated and crsytallized in acetone. The solid was recrystallized twice from 2-propanol-ether and again from methanol-ether. Выход: 6,5 г (52%); Т.пл., 193°-4° (разл.). Yield: 6.5 g (52%); m.p., 193 DEG-4 DEG (dec.). Рассчитано для C28 H29 N3 O2@. HCl: С, 70,65; Н, 6,34; Н, 8,82. Найдено: С 71,31; Н, 6,23; Н, 8,82. Calculated for C28 H29 N3 O2@. HCl: C, 70.65; H, 6.34; N, 8.82. Found: C, 71.31; H, 6.23; N, 8.82. ПРИМЕР 4 EXAMPLE 4 5,5-дифенил-3-[2-(4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридил)этил]гидантоин гидрохлорид (TR 2913). 5,5-diphenyl-3-[2-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)ethyl]hydantoin hydrochloride (TR 2913). 5,5-дифенилгидантоин (12,5 г, 0,05 моля) добавляли к этоксиду натрия (0,1 моля) в 350 мл безводного этанола. Смесь нагревали до кипения и 1-(2-хлорэтил)-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин@. Добавляли HBr (16 г, 0,05 моль). Смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 16 часов, фильтровали и разбавляли водой с образованием твердого вещества белого цвета. 5,5-diphenylhydantoin (12.5 g, 0.05 mole) was added to sodium ethoxide (0.1 mole) in 350 ml of anhydrous ethanol. The mixture was heated to boiling and 1-(2-chloroethyl)-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine @. HBr (16 g, 0.05 mole) was added. The mixture was refluxed with stirring for 16 hours, filtered and diluted with H2 O to form a white solid. Выход: 14 г (64%); Т.пл., 211-3°С. Yield: 14 g (64%); m.p., 211 DEG-3 DEG. Рассчитано для C28H29N3O2: C 76,82; Н, 6,22; Н, 9,61. Найдено: С 77,12; Н, 6,32; Н, 9.34. Calculated for C28 H29 N3 O2 : C, 76.82; H, 6.22; N, 9.61. Found: C, 77.12; H, 6.32; N, 9.34. Свободное основание (10 г, 0,032 моля) превращали в хлористоводородную соль метанолом и НСlg/2-пропанолом, фильтровали и разбавляли этилацетатом. The free base (10 g, 0.032 mole) was converted to the hydrochloride salt with methanol and Hclg/2-propanol, filtered and diluted with ethylacetate. Выход: 7,3 г (48,2%); Т.пл., 230°-2° (разл.). Yield: 7.3 g (48.2%); m.p., 230 DEG-2 DEG (dec.). Рассчитано для C28 H27 N3 O2@. HCl: С, 70,95; Н, 5,95; Н, 8,86. Найдено: С 70,96; Н, 5,98; Н, 8,78. Calculated for C28 H27 N3 O2@. HCl: C, 70.95; H, 5.95; N, 8.86. Found: C, 70.96; H, 5.98; N, 8.78. ПРИМЕР 5 EXAMPLE 5 5,5-дифенил-3-[3-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидил)пропил]гидантоин гидрохлорид (TR 2916). 5,5-diphenyl-3-[3-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)propyl]hydantoin hydrochloride (TR 2916). А. N-3(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидил)пропилмочевина. KOH (5,6 г) и KCNO (8,1 г) в H2O добавляли к раствору 1-(3-аминопропил)-4-гидрокси-4-фенилпиперидина@. 2HCl (30,7 г, 0,1 моль) в H2O. Смесь перемешивали в течение часа и концентрировали в вакууме досуха. Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси 2-пропанол-Скелли "В". Выход: 10 г (36%); Т.пл., 162°-3°. A. N-3(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)propyl urea. KOH (5.6 g) and KCNO (8.1 g) in H2 O were added to a solution of 1 (3-aminopropyl)-4-hydroxy-4-phenylpiperidine @. 2HCl (30.7 g, 0.1 mole) in H2 O. The mixture was stirred for an hour and concentrated in vacuo to dryness. The solid was recrystallized from 2-propanol-Skelly "B". Yield: 10 g, (36%); m.p., 162 DEG-3 DEG. Рассчитано для C15H23N3O2: C 65,00; Ч, 8,30; Н, 15.16. Найдено: С 64,86; Н, 8,51; Н, 14,86. Calculated for C15 H23 N3 O2 : C, 65.00; H, 8.30; N, 15.16. Found: C, 64.86; H, 8.51; N, 14.86. Б. Смесь N-3-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидил)пропилмочевины (10 г, 0,036 моль), бензила (3,8 г, 0,018 моль), 50 мл этанола и 11 мл 66 % КОН нагревали до образования раствора и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор подкисляли конц. HCl и конц. Концентрат растворяли в горячем водном этаноле, фильтровали и подщелачивали разбавленным раствором Na2CO3. Неочищенное твердое вещество перекристаллизовывали из водного МеОН. B. A mixture of N-3-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)propyl urea (10 g, 0.036 mole), benzil (3.8 g, 0.018 mole), 50 ml of ethanol and 11 cc of 66% KOH was warmed to form a solution and let stand at room temperature for 1 hour. The solution was acidified with conc. HCl and concentrated. The concentrate was dissolved in hot aqueous ethanol, filtered and basified with dilute Na2 CO3 solution. The crude solid was recrystallized from aqueous MeOH. Выход: 7 г (41%); Т.пл., 174-5°С. Yield: 7 g (41%); m.p., 174 DEG-5 DEG. Рассчитано для C29H31N3O3: C 74,18; Н, 6,64; Н, 8,95. Найдено: С 75,68; Н, 6,70; Н, 8,96. Calculated for C29 H31 N3 O3 : C, 74.18; H, 6.64; N, 8.95. Found: C, 75.68; H, 6.70; N, 8.96. Свободное основание (7 г, 0,015 моль) превращали в соль HCl с помощью HCl/2-пропанол-этилацетат и перекристаллизовывали из смеси этанол-эфир. The free base (7 g, 0.015 mole) was converted to the HCl salt with HCl/2-propanol-ethylacetate and recrystallized from ethanol-ether. Выход: 6,5 г (86%); Т.пл., 213°-4° (разл.). Yield: 6.5 g (86%); m.p., 213 DEG-4 DEG (dec.). Рассчитано для C29 H31 N3 O3@. HCl: С, 68,83; Н, 6,36; Н, 8.30. Найдено: С 68,92; Н, 6,38; Н, 8.30. Calculated for C29 H31 N3 O3@. HCl: C, 68.83; H, 6.36; N, 8.30. Found: C, 68.92; H, 6.38; N, 8.30. ПРИМЕР 6 EXAMPLE 6 3-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропил)-5,5-дифенилгидантоин гидрохлорид (TR 2921). 3-(3-t-butylamino-2-hydroxypropyl)-5,5-diphenylhydantoin hydrochloride (TR 2921). 5,5-дифенилгидантоин (12,6 г, 0,05 моля) добавляли к этоксиду натрия (0,05 моля) в горячем безводном этаноле. К этому горячему раствору добавляли эпихлоргидрин (6 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов, концентрировали и разбавляли H2O. Смесь экстрагировали CHCl3, экстракты сушили (MgSo4) и концентрировали досуха. Концентрат и 40 мл t-BuNH2 в метаноле кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов и концентрировали досуха. Концентрат кристаллизовали из бензола-скелли "Б" и перекристаллизовывали из бензола. 5,5-diphenylhydantoin (12.6 g, 0.05 mole) was added to sodium ethoxide (0.05 mole) in hot anhydrous ethanol. Epichlorohydrin (6 g) was added to this hot solution and the mixture was refluxed for 3 hours, concentrated and diluted with H2 O. The mixture was extracted with CHCl3 and the extracts were dried (MgSo4) and concentrated to dryness. The concentrate and 40 ml of t-BuNH2 in methanol were refluxed for 2 hours and concentrated to dryness. The concentrate was crystallized from benzene-Skelly "B" and recrystallized from benzene. Выход: 10 г (52,5%); Т.пл., 159-160°С. Yield: 10 g (52.5%); m.p., 159 DEG-160 DEG. Рассчитано для C22H27N3O2: C 69,27; Ч, 7.13. Найдено: С 69,76; Ч, 7.32. Calculated for C22 H27 N3 O2 : C, 69.27; H, 7.13. Found: C, 69.76; H, 7.32. Свободное основание (10 г, 0,026 моль) превращали в соль HCl с помощью смеси HCl/2-пропанол и твердое вещество перекристаллизовывали из смеси метанол-этилацетат. The free base (10 g, 0.026 mole) was converted to the HCl salt with HClg/2-propanol and the solid was recrystallized from methanol-ethylacetate. Выход: 6,5 г (59,6%); Т.пл., 281°-3° (разл.). Yield: 6.5 g, (59.6%); m.p., 281 DEG-3 DEG (dec.). Рассчитано для C22 H27 N3 O3@. HCl: С, 63,20; Н, 6,75; Н, 10.05. Найдено: С 63,34; Н, 6,69; Н, 10.16. Calculated for C22 H27 N3 O3@. HCl: C, 63.20; H, 6.75; N, 10.05. Found: C, 63.34; H, 6.69; N, 10.16. ПРИМЕР 7 EXAMPLE 7 5,5-дифенил-3-[2-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидил)этил]гидантоин гидрохлорид (TR 2921). 5,5-diphenyl-3-[2-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)ethyl]hydantoin hydrochloride (TR 2921). Конц. HCl (6,5 г) добавляли к 1-(2-аминоэтил)-4-гидрокси-4-фенилпиперидину (13,4 г, 0,076 моль) и KCNO (6 г, 0,074 моль) в небольшом количестве H2O. перемешивают в течение 1 часа и концентрируют досуха. Концентрат кипятили в безводном этаноле в течение 1 часа и концентрировали досуха: nu.max@CHCl.spsp.3 1670 см–1. Концентрат и бензил (7,6 г) в 100 мл этанола обрабатывали 22 мл 66% КОН и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Раствор подкисляли конц. HCl и твердое вещество растворяли добавлением теплого водного метанола. Раствор подщелачивали разбавленным NaHCO3, твердое вещество собирали и перекристаллизовывали из водного раствора диметилформамида-метанола и снова из водного раствора диоксана. Conc. HCl (6.5 g) was added to 1-(2-aminoethyl)-4-hydroxy-4-phenylpiperidine (13.4 g, 0.076 mole) and KCNO (6 g, 0.074 mole) in a small amount of H2 O. The mixture was stirred for 1 hour and concentrated to dryness. The concentrate was boiled in anhydrous ethanol for 1 hour and concentrated to dryness: .nu.max@CHCl.spsp.3 1670 cm. The concentrate and benzil (7.6 g) in 100 ml of ethanol were treated with 22 ml of 66% KOH and stirred at room temperature for 2 hours. The solution was acidified with conc. HCl and the solid was dissolved by addition of warm aqueous methanol. The solution was made basic with dilute NaHCO3 and the solid was collected and recrystallized from aqueous dimethylformamide-methanol and again from aqueous-Dioxane. Выход: 11 г (31,8%); Т.пл., 214-5°С. Yield: 11 g (31.8%); m.p., 214 DEG-5 DEG. Рассчитано для C28 H29 N3 O3; С, 73,83; Н, 6,41; Н, 9.22. Найдено: С 74,14; Н, 6,52; Н, 9.30. Calculated for C28 H29 N3 O3 ; C, 73.83; H, 6.41; N, 9.22. Found: C, 74.14; H, 6.52; N, 9.30. Свободное основание (10 г, 0,022 моль) в смеси метанол-этилацетат превращали в соль HCl с помощью HCl/2-пропанола и эфира. Соль перекристаллизовывали из смеси 2-пропанолметанол-эфир. The free base (10 g, 0.022 mole) in methanol-ethylacetate was converted to the HCl salt with HClg /2-propanol and ether. The salt was recrystallized from 2-propanolmethanol-ether. Выход: 6,6 г (61%); Т.пл., 241°-2° (разл.). Yield: 6.6 g (61%); m.p., 241 DEG-2 DEG (dec.). Рассчитано для C28 H29 N3 O3@. HCl: С, 68,36; Н, 6,15; Н, 8,54. Найдено: С 68,41; Н, 6,18; Н, 8,47. Calculated for C28 H29 N3 O3@. HCl: C, 68.36; H, 6.15; H, 8.54. Found: C, 68.41; H, 6.18; N, 8.47. ПРИМЕР 8 EXAMPLE 8 3-[3-(4-фенил-1-пиперидил)пропил]-5,5-ди(4-хлорфенил)гидантоин гидрохлорид (TR 2984). 3-[3-(4-phenyl-1-piperidyl)propyl]-5,5-di(4-chlorophenyl)hydantoin hydrochloride (TR 2984). 5,5-ди(4-хлорфенил)гидантоин (8 г, 0,025 моль) добавляли к этоксиду натрия (0,05 моль) в 300 мл теплого безводного этанола. 1-(3-хлорпропил)-4-фенилпиперидин @. Добавляли HCl (6,8 г, 0,025 моль) и смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 часов, фильтровали и разбавляли H2O. Твердое вещество перекристаллизовывали из водного раствора метанола-диметилформамида и снова из водного этанола. 5,5-di(4-chlorophenyl)hydantoin (8 g, 0.025 mole) was added to sodium ethoxide (0.05 mole) in 300 ml of warm anhydrous ethanol. 1-(3-chloropropyl)-4-phenylpiperidine @. HCl (6.8 g, 0.025 mole) was added and the mixture was refluxed with stirring for 18 hours, filtered and diluted with H2 O. The solid was recrystallized from aqueous methanol-dimethylformamide and again from aqueous ethanol. Выход: 10,0 г (76,5%); Т.пл., 191°-2°. Yield: 10.0 g (76.5%); m.p., 191 DEG-2 DEG. Рассчитано для C29H20Cl2N3O2: C 66,67; Н, 5,60; Н, 8.04. Найдено: С 66,46; Н, 5,60; Н, 7,96. Calculated for C29 H20 Cl2 N3 O2 : C, 66.67; H, 5.60; N, 8.04. Found: C, 66.46; H, 5.60; N, 7.96. Свободное основание (10 г, 0,019 моль) в горячем безводном этаноле превращали в соль HCl с помощью HCl/2-пропанола и эфира. Солевой пыж перекристаллизовывали из смеси 2-пропанолметанол-эфир. The free base (10 g, 0.019 mole) in hot anhydrous ethanol was converted to the HCl salt with HCl/2-propanol and ether. The salt wad recrystallized from 2-propanolmethanol-ether.