Вопрос 43. Сердечные гликозиды. Источники получения. Особенности строения. Основные влияния на сердце и их механизмы. Показания к применению.
Сердечные гликозиды - это вещества растительного происхождения, которые оказывают выраженное кардиотоническое действие. Они повышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее экономную и эффективную деятельность сердца.
В медицинской практике применяют препараты сердечных гликозидов, получаемые из следующих растений:
наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea) - дигитоксин
наперстянки шерстистой (Digitalis lanata) - дигоксин, целанид (ланатозид С, изоланид)
строфанта Комбѐ (Strophanthus Kombé) - строфантин К1
ландыша (Convallaria) – коргликон
горицвета (Adonis vernalis) - настой травы горицвета.
Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона или генина) и сахаров (гликона). Основой агликона является стероидная (циклопентанпергидрофенантреновая) структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщенным лактоновым кольцом. Гликон может быть представлен разными сахарами: D-глюкозой, D-цимарозой, D-рамнозой и др. Число сахаров в молекуле варьирует от 1 до 4.
Иногда к сахаристой части присоединен остаток уксусной кислоты. Кардиотонический эффект связывают с агликоном. От сахаристой части зависят растворимость гликозидов и их фиксация в тканях, влияет также на активность и токсичность соединений.
Сердечные гликозиды легко подвергаются гидролизу (энзиматическому, кислотному, щелочному). В самих растениях имеются ферменты, гидролизующие сердечные гликозиды. Этим объясняется возможность гидролитического расщепления первичных гликозидов в самом лекарственном сырье в период его хранения или подготовки к обработке. Для предупреждения этого процесса ферменты можно ингибировать.
Основным свойством сердечных гликозидов является их избирательное действие на сердце. Главную роль в фармакотерапевтическом эффекте сердечных гликозидов играет усиление систолы (кардиотоническое действие, положительное инотропное действие), связанное с прямым влиянием препаратов на миокард. Систолическое сокращение становится более энергичным и быстрым.
При сердечной недостаточности сердечные гликозиды заметно увеличивают ударный и минутный объем сердца. Важно, что работа сердца повышается без увеличения потребления им кислорода (на единицу работы).
Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов связан с их ингибирующим влиянием на Nа+ ,К+ -АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов. Это приводит к нарушению тока Na+ и К+. В итоге содержание К+ внутри кардиомиоцитов снижается, а Na+ - повышается. При этом разница между внутри- и внеклеточной концентрацией Na+ уменьшается, что понижает трансмембранный Na+/Са2+ -обмен. Это снижает интенсивность выведения Са2+, что способствует увеличению его содержания в саркоплазме и накоплению в саркоплазматическом ретикулуме. Это стимулирует поступление извне дополнительных количеств Са2+ в кардиомиоциты через кальциевые L-каналы. Потенциал действия вызывает повышенное высвобождение Са2+ из саркоплазматического ретикулума. При этом увеличивается содержание свободных ионов Са2+ в саркоплазме, что и обеспечивает кардиотонический эффект. Ионы Са2+ взаимодействуют с тропониновым комплексом и устраняют его тормозное влияние на сократительные белки миокарда. Происходит взаимодействие актина с миозином, что проявляется быстрым и сильным сокращением миокарда.
Работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хронотропное действие) и удлинения диастолы. Это создает наиболее экономный режим работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), благоприятствующими восстановлению энергетических ресурсов в миокарде.
Сердечные гликозиды, оказывая прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блуждающий нерв, снижают скорость проведения возбуждения (отрицательное дромотропное действие). Рефрактерный период предсердно-желудочкового (атриовентрикулярного) узла и предсердно-желудочкового пучка (пучок Гиса) увеличивается. Интервал Р-Q становится более продолжительным. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызывать предсердно-желудочковый блок.
Предполагаемый механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов. а -в - этапы действия сердечных гликозидов; минус - угнетающее действие; (↑) - повышение содержания ионов; (↓) - снижение содержания ионов.
Показания к применению сердечных гликозидов:
Как средство скорой помощи при острой сердечной недостаточности (лучше всего назначать внутривенно быстро действующие СГ – строфантин и коргликон).
При хронической сердечной недостаточности (целесообразнее назначать длительно действующие СГ – дигитоксин, дигоксин, целанид).
СГ назначают при некоторых видах предсердных нарушений ритма (как средства второго выбора при суправентрикулярной тахикардии, мерцательной и пароксизмальной тахикардии, а также при трепетании предсердий). В данном случае используется влияние сердечных гликозидов на проводящую систему, в результате снижается скорость проведения импульса через АВ-узел.
С профилактической целью СГ применяют в стадии компенсации у больных с пороком сердца перед предстоящей обширной хирургической операцией, перед родами и т.д.
Вопрос 44.
Сердечные гликозиды. Фармакокинетика препаратов наперстянки, строфанта и ландыша. Принципы дозировки. Правила выписывания рецептов и отпуска препаратов. Признаки дигиталисной интоксикации и ее лечение.
строфантин практически не всасывается из кишечника;
дигоксин и целанид всасывается на 30%;
дигитоксин - всасывается на 100%.
Различия в интенсивности всасывания сердечных гликозидов из ЖКТ определяют выбор пути введения этих препаратов в организм:
полярные сердечные гликозиды вводят только парентерально (строфантин, ландыш);
неполярные сердечные гликозиды назначают внутрь (дигитоксин, дигоксин, лантозид);
относительно полярные - энтерально и парентерально.
В плазме крови препараты этой группы могут быть связанными с альбуминами или циркулировать в свободном состоянии. Полярные гликозиды практически не связаны с белками плазмы, а неполярные почти целиком связаны с ними (дигитоксин, например, связывается с белками на 97%).
Связанная фракция гликозидов в ткани не поступает, но ее величина может быть ниже обычной при снижении содержания белка в плазме крови (заболевания печени, почек), при наличии в крови эндогенных (свободные жирные кислоты) или экзогенных (бутадион, сульфаниламиды и др) средств.
Полярные сердечные гликозиды не проникают в соединительную ткань, поэтому концентрация строфантина, дигоксина в крови повышена у лиц с ожирением, а также у пожилых людей (поддерживающая доза должна быть значительно меньшей).
Свободная фракция сердечных гликозидов поступает почти во все ткани, но особенно в миокард, печень, почки, скелетные мышцы, головной мозг. Особенно интенсивно препараты накапливаются в миокарде. Основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарств.
Кардиотропный эффект наступает вслед за созданием в миокарде необходимых концентраций сердечных гликозидов. Скорость развития эффекта зависит как от легкости проникновения действующих веществ через клеточные мембраны, так и от связывания с белками плазмы крови. Эффект строфантина развивается через 5-10 минут после введения, дигоксина - через 30-40 минут (при внутривенном введении). После приема через рот эффект дигоксина отмечается через 1, 5 -2 часа, а дигитоксина - через 1-1,5 часа.
Длительность эффекта препаратов определяется также и скоростью их элиминации. Полярные гликозиды выводятся в основном почками в неизмененном виде, а неполярные подвергаются биотрансформации в печени.
За сутки из организма элиминирует не вся доза сердечного гликозида:
строфантина и конваллятоксина - 45-60%
дигоксина и целанида - 30-33%;
дигитоксина (в начале лечения) - 7-9%.
Большая часть введенной дозы (различный объем у разных гликозидов) остается в организме, что и является причиной их кумуляции - накопления в организме при повторных введениях. При этом, чем продолжительнее действуют сердечные гликозиды, тем значительнее кумуляция (материальная кумуляция, то есть накопление самого сердечного гликозида в организме). Наиболее выраженная кумуляция отмечена при использовании дигитоксина, что связано с медленно протекающими процессами инактивации и выведения дигитоксина из организма (период полувыведения равен 160 часов).
Сердечные гликозиды в ЖКТ связываются адсорбирующими, вяжущими, антацидными средствами. Максимальная биодоступность наблюдается при пониженной моторике ЖКТ, а при гиперацидных состояниях и отеке слизистых происходит снижение всасывания препаратов.