Вопрос №34.

Противоэпилептические и противопаркинсонические средства. Классификация. Механизм действия. Фармакологическая характеристика. Применение. Побочные эффекты. Правила выписывания рецептов и отпуска препаратов.

Применение противоэпилептические средств: для предупреждения или уменьшения (по интенсивности и частоте) судорог или соответствующих им эквивалентов (потеря или нарушение сознания, поведенческие и вегетативные расстройства и др.), наблюдаемых при периодически возникающих приступах различных форм эпилепсии.

Механизм действия: снижение веществами возбудимости нейронов эпилептогенного очага, но у многих противоэпилептических средств преобладает также угнетающее влияние на распространение патологической импульсации. Угнетение межнейронной передачи возбуждения связано как с подавлением процесса возбуждения нейронов, так и с усилением тормозных влияний.

Классификация форм эпилепсии:

• Большие судорожные припадки (генерализованные тонико-клонические судороги с потерей сознания, которые через несколько минут сменяются общим угнетением ЦНС)

• Малые приступы эпилепсии (характеризуются очень кратковременной утратой сознания)

• Миоклонусэпилепсия (Проявляется кратковременными судорожными подергиваниями мышц без утраты сознания)

• Фокальная (парциальная) эпилепсия (проявляется приступами расстройств поведения, неосознанными немотивированными поступками, о которых больной не помнит, судороги при этой форме не возникают)

«Эпилептический статус» - длительные приступы или приступы, следующие один за другим с малыми интервалами.

Требования к противоэпилептическим средствам:

1. Средства должны обладать высокой активностью и большой продолжительностью действия.

2. Хорошая всасываемость из желудочно-кишечного тракта

3. Они должны быть эффективны при разных формах эпилепсии, что важно при лечении смешанных форм.

4. Отсутствие седативного, снотворного и других побочных эффектов неаллергической и аллергической природы, так как такие вещества принимают регулярно в течение многих месяцев и лет.

5. При использовании не должны возникать кумуляция, привыкание и лекарственная зависимость.

6. Препараты должны быть с малой токсичностью и большой широтой терапевтического действия.

Классификация препаратов по форме эпилепсии:

1. Генерализованные формы эпилепсии

1. Большие судорожные припадки: натрия вальпроат, ламотриджин, дифенин, карбамазепин, фенобарбитал

2. Эпилептический статус: диазепам, клоназепам, дифенин-натрий, лоразепам, средства для наркоза

3. Малые приступы эпилепсии: этосуксимид, клоназепам, триметин, натрия вальпроат, ламотриджин, миоклонус-эпилепсия

2. Фокальные (парциальные) формы: карбамазепин, ламотриджин, клоназепам, тиагабин, натрия вальпроат, фенобарбитал

Классификация по принципу действия:

1. Средства, блокирующие натриевые каналы: дифенин, ламотриджин, топирамат, карбамазепин, натрия вальпроат

2. Средства, блокирующие кальциевые каналы Т-типа: этосуксимид, триметин, натрия вальпроат

3. Средства, активирующие ГАМК-ергическую систему:

   1. Средства, повышающие аффинитет ГАМК к -рецепторам: бензодиазепины, фенобарбитал (диазепам, лоразепам, клоназепам), топирамат

   2. Средства, способствующие образованию ГАМК и препятствующие ее инактивации: натрия вальпроат

   3. Средства, препятствующие инактивации ГАМК: вигабатрин

   4. Средства, блокирующие нейрональный и глиальный захват ГАМК: тиагабин

4. Средства, понижающие активность глутаматергической системы:

   1. Средства, уменьшающие высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний: ламотриджин

   2. Средства, блокирующие глутаматные (АМPА) рецепторы: топирамат

Фенобарбитал – производное барбитуровой кислоты. Оказывает выраженное снотворное действие. Для лечения эпилепсии используют в субгипнотических дозах.

Механизм действия: активация ГАМК-ергической системы. Воздействуя на барбитуратный рецептор -рецепторного комплекса, он повышает эффект ГАМК. Активность фенобарбитала при эпилепсии связана с угнетающим влиянием на возбудимость нейронов эпилептогенного очага, а также на распространение нервных импульсов.

Побочные эффекты: седативное, а иногда и снотворное действие. У фенобарбитала выражена способность к кумуляции. При длительном его применении есть возможность развития привыкания и лекарственной зависимости.

Дифенин – производное гидантоина.

Механизм действия: блокирует натриевые каналы, пролонгирует время их инактивации и тем самым препятствует генерации и распространению высокочастотных разрядов, что предупреждает развитие судорог. Общего угнетающего действия на ЦНС не оказывает (в отличие от фенобарбитала), в терапевтических дозах не вызывает сонливости, отсутствует седативный эффект.

Побочные эффекты: может кумулировать (в значительно меньшей степени, чем фенобарбитал), могут наблюдаться нарушения нейрогенного происхождения (головокружение, атаксия, тремор, нистагм, диплопия). Нередко гиперпластический гингивит (разрастание слизистой оболочки десен). Вследствие раздражающего действия может вызывать тошноту и рвоту.

Карбамазепин – производное дибензазепина. Применяют при фокальной эпилепсии (в основном), при больших судорожных припадках, смешанных формах эпилепсии.

Механизм действия: противосудорожная активность связана с блоком натриевых каналов. Противоэпилептический эффект сочетается с благоприятным психотропным действием (после приема карбамазепина у больных улучшается настроение).

Побочные эффекты: диспепсические расстройства, головная боль, головокружение, сонливость, нарушение аккомодации. Не рекомендуют назначать водителям транспорта, т.к. препарат угнетает психомоторные реакции.

Клоназепам – производное бензодиазепина. При малых приступах и других формах эпилепсии.

Механизм действия: Противосудорожное действие объясняется повышением тормозных эффектов ГАМК. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов -рецепторного комплекса повышается чувствительность -рецепторов к ГАМК. При повышении чувствительности увеличивается частота открытия хлорных каналов, в результате большее число отрицательно заряженных ионов хлора поступают внутрь нейрона, что приводит к гиперполяризации нейрональной мембраны и усилению тормозных эффектов.

Побочные эффекты: усталость, головокружение, нарушение координации движений, мышечную слабость, депрессивные состояния, нарушения мышления и поведения.

Диазепам является препаратом выбора при всех видах эпилептического статуса. Препарат вводят внутривенно, иногда ректально. К недостаткам относят кратковременное действие, высокий риск угнетения дыхания, возникновение артериальной гипотензии.

ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Применение: для лечения болезни Паркинсона, а также при паркинсонизме различного происхождения. Болезнь Паркинсона представляет собой хроническое нейродегенеративное заболевание, основой которого является поражение пигментсодержащих дофаминергических нейронов плотной части черной субстанции головного мозга. Наиболее частые проявления этой патологии:

• ригидность (резко повышенный тонус мышц),

• тремор (постоянное непроизвольное дрожание),

• гипокинезия (скованность движений).

• изменение походки и позы

• психические нарушения, страдает умственная деятельность.

Основная задача фармакотерапии паркинсонизма - устранение дефицита дофамина в соответствующих ядрах. Воспользоваться самим дофамином невозможно, т.к. он практически не проникает через ГЭБ. Поэтому используют предшественник дофамина L-ДОФА, который проходит через тканевые барьеры и затем в нейронах под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин. Также можно воспользоваться веществами, которые оказывают прямое стимулирующее влияние на дофаминовые рецепторы.

Классификация по принципу действия:

1. Вещества, активирующие дофаминергические влияния:

   1. Предшественник дофамина: леводопа

   2. Средства, стимулирующие дофаминовые рецепторы (дофаминомиметики): бромокриптин, ропинирол

   3. Ингибиторы моноаминоксидазы В: селегилин

2. Вещества, угнетающие глутаматергические влияния: мидантан

3. Вещества, угнетающие холинергические влияния: циклодол

Леводопа (L-ДОФА) – левовращающий изомер диоксифенилаланина, который является предшественником дофамина.

Механизм действия: Проникает через ГЭБ и затем в нейроны, где превращается в дофамин. Накапливаясь в базальных ганглиях, дофамин устраняет или ослабляет проявления паркинсонизма. Особенно выражено влияет леводопа на гипокинезию, менее - на ригидность, еще меньше - на тремор. Действие развивается через 1 неделю и более и достигает максимума примерно через 1 месяц. Дозу увеличивают постепенно. Лечение проводят длительно, так как это заместительная терапия (восполняется недостаток дофамина).

Побочные эффекты: нарушение аппетита, тошнота, рвота, сердечные аритмии, психические расстройства, двигательные нарушения. Все эти осложнения обратимы и могут быть нивелированы снижением дозы. Многие побочные эффекты связаны с образованием дофамина в периферических тканях, что можно уменьшить, комбинируя леводопу с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксилазы. Наиболее эффективна леводопа в течение 2-5 лет. Постепенно развивается привыкание.

Бромокриптин (парлодел) – стимулятор дофаминовых рецепторов, полусинтетическое производное алкалоида спорыньи эргокриптина (производное лизергиновой кислоты).

Механизм действия: Является агонистом дофаминовых -рецепторов. Принимается внутрь. Как правило, применяют в комбинации с леводопой.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия. При длительном применении возможны психические нарушения, дискинезия, непереносимость этилового спирта, запор.

Селегилин (депренил) – избирательный необратимо действующий ингибитор фермента МАО-В. Обычно его применяют в сочетании с леводопой.

Мидантан – противопаркинсоническое веществам, устраняющее глутаматергические влияния.

Механизм действия: блокирует глутаматные NMDA-рецепторы и снижает стимулирующее влияние кортикальных глутаматных нейронов, превалирующее на фоне недостаточности дофамина. Это уменьшает клинические проявления болезни Паркинсона. Кроме того, мидантан обладает нейропротекторным эффектом в отношении нейронов черной субстанции. Применяют мидантан при лечении болезни Паркинсона и симптоматическом паркинсонизме (постэнцефалитическом или цереброваскулярном), особенно в случаях, когда леводопа противопоказана. Улучшение наступает через 1-2 сут. и более; максимальный эффект наблюдается через несколько дней, иногда недель.

Побочные эффекты: иногда бессонница, галлюцинации, ортостатическая гипотензия, диспепсические расстройства, головная боль.

Циклодол – центральный холиноблокатор.

Механизм действия: оказывает как центральное, так и периферическое м-холиноблокирующее действие. Влияние на ЦНС способствует уменьшению или устранению двигательных нарушений, связанных с поражением экстрапирамидной системы. Циклодол наиболее эффективно уменьшает тремор и в меньшей степени - ригидность, мало влияя на гипокинезию. Назначают препарат внутрь.

Побочные эффекты: При длительном применении развивается привыкание. Угнетение периферических м-холинорецепторов является причиной сухости слизистой оболочки полости рта, тахикардии, нарушения аккомодации, снижения тонуса мышц кишечника.

Вопрос №35. Нейролептики. Классификация. Механизм действия. Фармакологическая характеристика. Показания к применению. Побочные эффекты. Правила выписывания рецептов и отпуска препаратов.

Антипсихотические средства (нейролептики) оказывают антипсихотическое (устранении продуктивной симптоматики психозов – бреда, галлюцинаций и задержке дальнейшего развития заболевания) и седативное действие (общее успокоение, снижение беспокойства, тревоги). Наиболее часто психозы возникают у больных шизофренией. Шизофрения — хроническое заболевание, протекающее с психотическими симптомами и характеризующееся потерей связи с реальностью, галлюцинациями, бредом, нарушениями мышления и жизнедеятельности человека в профессиональной и социальной сферах. Кроме того, они могут быть полезны в комплексе лечения лекарственной зависимости, вызванной опиоидными анальгетиками и этиловым спиртом.

Механизм действия: блокада постсинаптических дофаминовых -рецепторов мезолимбической системы. С блокадой этих рецепторов связывают устранение позитивной симптоматики психозов (бреда, галлюцинаций). С влиянием на дофаминергическую систему связан типичный для антипсихотических средств побочный эффект – экстрапирамидные нарушения (симптомы лекарственного паркинсонизма). Некоторые нейролептики блокируют серотониновые 5- -рецепторы, что дает способность уменьшать выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией. Седативное действие связывают с блокадой центральных гистаминовых -рецепторов и α-адренорецепторов.

Классификация:

1. «Типичные» средства:

• Производные фенотиазина:

• Алифатические производные: аминазин.

• Пиперазиновые производные: трифтазин

• Пиперидиновые производные: тиоридазин

  • Производные тиоксантена: хлорпротиксен

  • Производные бутирофенона: галоперидол

2. «Атипичные» средства:

• Бензамиды: сульпирид

• Производные бензодиазепина: клозапин

Основное различие: для «типичных» препаратов характерен побочный эффект нарушение функции экстрапирамидной системы, для «атипичных» этот эффект наблюдается относительно редко и выражен в небольшой степени.

Типичные

Аминазин – производное фенотиазина. Препарат оказывает выраженное влияние на ЦНС, на периферическую иннервацию, исполнительные органы и обмен веществ. Для аминазина характерны антипсихотическое и седативное действие. В больших дозах он вызывает гипнотический эффект (поверхностный сон). Способен потенцировать действие ряда нейротропных препаратов - средств для наркоза, снотворных наркотического типа, опиоидных анальгетиков. Снижает АД.

Механизм действия: Антипсихотическое действие препарата связано с его способностью устранять бред и галлюцинации у больных шизофренией и другими психозами, что реализуется путем блокады постсинаптических -рецепторов в мезолимбической системе. Седативное действие связано с угнетающим влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола мозга вследствие блокады ɑ-адренорецепторов и проявляется общим успокоением, устранением аффективных реакций, понижением двигательной активности. При местном действии он вызывает выраженное раздражение, которое сменяется анестезией. У аминазина имеется отчетливая противогистаминная активность (блокирует гистаминовые Н1- рецепторы.

Применение: Вводят энтерально и парентерально. Длительность терапевтического эффекта при однократном введении составляет приблизительно 6 ч. В вену аминазин (с учетом его раздражающего действия) вводят медленно.

Побочные эффекты: При длительном применении развивается привыкание, антипсихотическое действие при этом не изменяется. Общая вялость, апатия, сонливость, сухость в полости рта, дискомфорт в области сердца, подложечной области; гипотензия, ортостатический коллапс. Иногда застойная желтуха.

Трифтазин – соединени, у которого в боковой цепочке имеется пиперазиновый цикл. Он характеризуется более избирательным (чем аминазин) антипсихотическим влиянием и менее выраженным седативным эффектом. Отличается от аминазина более слабым гипотензивным, адреноблокирующим и миорелаксирующим действием. Чаще возникают экстрапирамидные расстройства.

Побочные эффекты: экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм)

Хлорпротиксен (труксал) –производное тиоксантена. По химическому строению схож с аминазином. По выраженности антипсихотического действия хлорпротиксен уступает фенотиазиновым производным. Вызывает выраженный седативный эффект, имеет противорвотные свойства, усиливает действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. В небольшой степени угнетает α-адренорецепторы. Главным отличием хлорпротиксена от аминазина является наличие у хлорпротиксена слабой антидепрессивной активности.

Побочные эффекты: аналогичны эффектам аминазина, однако он значительно реже вызывает фотосенсибилизацию и пигментацию кожи.

Галоперидол (галофен) – производное бутирофенона. Действие его наступает быстро и продолжается длительное время. Высокая антипсихотическая активность галоперидола сочетается с умеренным седативным эффектом. Потенцирует действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. В отличие от фенотиазинов галоперидол не укорачивает фазу «быстрого» сна.

Механизм психотропного действия: блокада дофаминовых рецепторов, центральным α-адреноблокирующим действием, а также нарушение нейронального захвата и депонирования норадреналина.

Побочные эффекты: нарушения со стороны экстрапирамидной системы. Могут быть кожные реакции. Редко лейкопения. При передозировке появляются тревога, страх, бессонница.