Вопрос 46.

Нитроглицерин и органические нитраты. Механизм действия. Сравнительная характеристика препаратов. Особенности применения. Побочные эффекты. Правила выписывания рецептов и отпуска препаратов.

Нитроглицерин – средство, применяемое при стенокардии, относится к группе препаратов, понижающих потребность миокарда в кислороде и повышающих доставку кислорода. Является представителем группы органических нитратов (эфир азотной кислоты и глицерина).

Механизм действия: Нитроглицерин действует подобно эндотелиальному релаксирующему фактору (NO). В организме из нитроглицерина (и других нитратов) высвобождается окись азота, из которой образуются S-нитрозотиолы. Эти соединения активируют растворимую цитозольную гуанилатциклазу. Фермент вызывает снижение содержания цитозольных свободных ионов Ca²⁺, что приводит к релаксации гладких мышц сосудов, а следовательно, к снижению венозного и артериального давления. Венозный возврат и сопротивление тока крови будут уменьшаться и в итоге понизится пред- и пост-нагрузка на сердце. Всё это приведёт к уменьшению работы сердца и его потребности в кислороде.

Порядок чувствительности сосудов к нитроглицерину: вены > артерии > артериолы и капиллярные сфинктеры.

Эффекты: антиангинальный, коронародилатирующий, улучшает кровоснабжение ишемизированного участка миокарда, расширяет сосуды мозга, внутренних органов, сетчатки (спазмолитик миотропного действия), уменьшает тонус гладких мышц внутренних органов (пищеварительного тракта, бронхиол и др.).

Для купирования приступов стенокардии применяют препараты, которые вводят сублингвально (обеспечивают быстрый эффект). Действие развивается через 1-2 мин и продолжается около 30 мин. Нитроглицерин попадает в системный кровоток, минуя печень, и поэтому не подвергается метаболизму при первом прохождении через печень. Применяемые ЛФ:

• капсулы с 1% масляным раствором нитроглицерина в дозе 0,0005 и 0,001 г;

• таблетки нитроглицерина по 0,0005 г;

• аэрозоль для сублингвального применения: Нитроспрей-ICN, Нитролингвал-спрей;

• 1% Спиртовой раствор нитроглицерина (применяют по 1-2 капли на сахар).

• Имеется ЛФ нитроглицерина в ампулах для в/в капельного введения, которую используют по экстренным показаниям при неэффективности других препаратов (а также при инфаркте миокарда, если нет выраженной гипотензии).

Для предупреждения приступов стенокардии применяют:

• таблетки (Нитрограну-лонг, Нитронг, Сустак-форте и др.) пролонгированного действия (микрокапсулированные) для приема внутрь. Действие начинается через 10-20 мин и продолжается порядка 6 ч. Таблетки содержат более высокие дозы нитроглицерина, чем препараты для сублингвального введения (не менее 0,005 г), т. к. при приеме внутрь вещество подвергается метаболизму при первом прохождении через печень.

• трансдермальную терапевтическую систему – специальный пластырь (Нитроперкутен ТТС, Депонит), который наклеивают на здоровый участок кожи на 10-12 ч (1 см² пластыря выделяет в сутки 0,0005 г нитроглицерина). Нитроглицерин всасывается через кожу и начинает действовать в среднем через 30 мин.

• дозированную 2% мазь нитроглицерина (Нитро-мазь, Нитробид и др.). Эффект наступает через 30-40 мин и продолжается до 5 ч.

• буккальные пролонгированные формы - плёнки для наклеивания на десну, содержащие 0,001 и 0,002 г нитроглицерина (Тринитролонг). Нитроглицерин быстро всасывается через слизистую оболочку (действие начинается через 2 мин и продолжается около 4 ч).

Побочные эффекты нитроглицерина: сильная головная боль, гипотензия, рефлекторная тахикардия, головокружение, возможны покраснение лица, ощущение жара. При длительном непрерывном приеме нитроглицерина к нему развивается толерантность (привыкание), выражающееся в уменьшении продолжительности и выраженности лечебного эффекта. Уменьшаются также побочные эффекты (в первую очередь головная боль). При резком прекращении приема нитроглицерина возможно развитие синдрома отмены, который может проявляться приступами стенокардии.

Органические нитраты длительного действия.

Их эффективность несколько меньше, чем пролонгированных препаратов нитроглицерина. Для нитросорбида и изосорбида мононитрата выпускаются и таблетки пролонгированного действия:

• изосорбида динитрат (Нитросорбид, Изокет, Изокард; пролонгированные формы: Изокет ретард, Кардикет и др.);

• изосорбида мононитрат (Изомонат, Моночинкве, Оликард; пролонгированные формы: Эфокс лонг, Моночинкве ретард, Оликард ретард и др.);

• пентаэритритил тетранитрат (Нитропентон, Эринит, Пенталонг и др.).

Изосорбида динитрат по строению и действию сходен с нитроглицерином, он быстро всасывается при сублингвальном введении, действие развивается через 2-5 мин, при введении внутрь — через 15-40 мин. Биодоступность препарата составляет 60% при сублингвальном приеме и 20% – при приёме внутрь. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита изосорбида-5-мононитрата. Продолжительность действия при приеме обычных таблеток внутрь – 4-6 ч, пролонгированных – 8-12 ч, при сублингвальном приёме – 1-2 ч. Выпускаются препараты изосорбида динитрата для в/в введения и накожного применения (ТТС – Нисоперкутен).

Изосорбида мононитрат (изосорбида-5-мононитрат) является основным метаболитом изосорбида динитрата, обладает более высокой биодоступностью и имеет более продолжительный период полуэлиминации. Антиангинальный эффект после приема препарата внутрь продолжается до 12 ч и более.

Применение: для профилактики приступов стенокардии, а также при лечении хронической сердечной недостаточности, реже – для купирования приступов стенокардии.

Побочные эффекты этих препаратов (головная боль, гипотензия, рефлекторная тахикардия, головокружение) выражены в меньшей степени, чем у нитроглицерина. При длительном применении возникает привыкание, которое может быть перекрестным.

Вопрос 47.

Антиангинальные средства, обладающие коронароактивным действием, антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы. Механизм действия. Фармакологическая характеристика. Побочные эффекты. Правила выписывания рецептов и отпуска препаратов.

При лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе стенокардии, используются блокаторы кальциевых каналов L-типа, которые различаются по химической структуре, по местам связывания в каналах и по специфичности в отношении сердца и сосудов.

Нифедипин, амлодипин, фелодипин (производные 1,4-дигидропиридина – имеют большую тропность к L-каналам гладкомышечных клеток сосудов):

• блокируют кальциевые каналы L-типа в коронарных и периферических сосудах, уменьшают ток кальция внутрь ГМК сосудов: а) расширяются коронарные сосуды и увеличивается коронарный кровоток — повышается доставка 0₂ к миокарду (антиангинальный эффект); б) снижается сопротивление периферических артерий и постнагрузка на сердце.

• Расширение артериальных сосудов и снижение ОПС приводят к снижению системного АД (антигипертензивный эффект);

Применение: лечение стенокардии, а также артериальной гипертензии.

Побочные эфф-ты: головная боль, рефлекторная тахикардия, отека, иногда кожные высыпания, лихорадка.

Верапамил, галлопамил (производные фенилалкиламина – более тропны к L-каналам карциомиоцитов) и Дилтиазем (производные бензотиазепина – одинаково тропны к Ca-каналам L-типа кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов):

• блокируют кальциевые каналы кардиомиоцитов: снижается сила сокращений (отрицат. инотропный эфф-т, который будет больше у Верапамила, чем у Дилтиазема) и ЧСС (отрицат. хронотропный эффект) => уменьшается работа сердца и понижается потребность миокарда в 0₂;

• блокируют кальциевые каналы ГМК сосудов: а) расширяются коронарные сосуды и увеличивается коронарный кровоток — повышается доставка 0₂ к миокарду; б) снижается сопротивление периферических артерий и постнагрузка на сердце;

• блокируют Ca-каналы в синоатриальном и атриовентрикулярном узлах (антиаритмический эффект), что приводит к снижению автоматизма синусного узла и автоматизма и проводимости АВ-узла (отрицат. дромотропный эффект).

• Расширение артериальных сосудов и снижение ОПС, сердечного выброса приводят к снижению системного АД (антигипертензивный эффект).

Применение (Верапамил, Дилтиазем): при вазоспастической стенокардии, стенокардии напряжения, а также при суправентрикулярных аритмиях, Дилтиазем – и при артериальной гипертензии.

Побочные эффекты: гипотензия, усиление сердечной нед-ти, атриовентрикулярная блокада, тошнота, рвота, головокружение, слабость, аллергические р-ции.

β-адреноблокаторы – средства, которые устраняют возникший при стенокаржии дисбаланс между потребностью 0₂ в и его доставкой за счёт снижения потребности миокарда в 0₂.

Антиангинальный эффект их связан с блоком β-адренорецепторов сердца и устранением адренергических влияний (медиаторы норадреналин и циркулирующий в крови адреналин не могут связаться с рецептором). Это проявляется в уменьшении частоты и силы сердечных сокращений. Работа сердца уменьшается => падает потребность миокарда в 0₂.

Гипотензивный эффект β-адреноблокаторов (расширение сосудов и снижение ОПС) также способствует разгрузке сердца. Коронарное кровообращение при этом не улучшается.

β-адреноблокаторы перераспределяют коронарный кровоток в пользу ишемизированных участков миокарда (это связано с их способностью суживать просвет неповрежденных атеросклерозом коронарных сосудов);

β-Адреноблокаторы используются для лечения стенокардии напряжения и противопоказаны при вазоспастической стенокардии.

β-адреноблокаторы классифицируют на:

• Неселективные, т. е. блокаторы β₁- и β₂-адренорецепторов,

– Без внутренней симпатомиметической активности (Пропранолол, Надолол, Тимолол);

– С внутренней симпатомиметической активностью:

*без вазодилатирующей активности (Бопиндолол, Окспренолол );

*с вазодилатирующей активностью (Пиндолол).

• Кардиоселективные, т. е. блокируют преимущественно β₁-адренорецепторы, не оказывая значительного влияния на β₂-адренорецепторы:

– Без внутренней симпатомиметической активности

*без вазодилатирующей активности (Атенолол, Бисопролол, Метопролол);

*с вазодилатирующей активностью (Небиволол, Целипролол);

– С внутренней симпатомиметической активностью (Ацебутолол).

Пропранолол (антиангинальное, гипотензивное и антиаритмическое средство) вызывает эффекты, связанные с блокадой β₁-адренорецепторов (уменьшение силы и частоты сердечных сокращений, угнетение атриовентрикулярной проводимости, снижение автоматизма атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье) и β₂-адренорецепторов (сужение кровеносных сосудов, повышение тонуса бронхов, повышение сократительной активности миометрия).

Показания к применению: ГБ, стенокардия напряжения, аритмии (предсердные тахиаритмии и желудочковые экстрасистолии).

Препараты с внутренней симпатомиметической активностью:

• в меньшей степени снижают сократительную активность миокарда, ЧСС и АД;

• в меньшей степени влияют на липидный и углеводный обмен;

• лучше переносятся пациентами с заболеваниями ЦНС.

Кардиоселективные препараты в меньшей степени повышают тонус бронхов и периферических сосудов и мало влияют на действие гипогликемических средств. Атенолол, Бисопролол (Кон-кор) оказывают пролонгированное действие (назначаются 1 раз в сутки).

Показания к применению: те же, что и у неселективных.

Препараты с вазодилатирующей активностью:

• вазодилатирующая активность обусловлена наличием дополнительных механизмов действия:

*Небиволол – β₁-блокатор и стимулятор синтеза NO;

*Целипролол – β₁-блокатор и β₂-агонист;

• более эффективны у больных с артериальной гипертензией;

• более безопасны для больных с обструктивными заболеваниями дыхательных путей и облитерирующими заболеваниями артерий.

Побочные эффекты β-адреноблокаторов как антиангинальных средств:

снижение ЧСС и атриовентрикулярной проводимости, артериальная гипотензия,

для неселективных препаратов – бронхоспазм, спазм периферических сосудов, что может провоцировать обострения и ухудшать течение бронхиальной астмы, обструктивного бронхита, облитерирующих заболеваний артерий – эндартериита, атеросклероза и др. При резком прекращении приёма β-адреноблокаторов возникает синдром отмены, проявляющийся в учащении и утяжелении приступов стенокардии.

Комбинированное применение β-адреноблокаторов с нитратами считается целесообразным, так как при этом достигается выраженный антиангинальный эффект с уменьшением побочных эффектов как β-адреноблокаторов, так и нитратов.