2. Миорелаксанты деполяризующего действия

На примере Суксаметония (дитилин) – это удвоенная молекула АЦХ

Механизм действия: взаимодействует с Нм-холинорецепторами, локализованными на концевой пластинке скелет. мышц, стимулируя их, подобно АЦХ вызывает деполяризацию постсинапт. мембраны.

Мышечные волокна сокращаются, что проявляеся в виде отдельных поергиваний скелетных мышц – фасцикуляций. В отличие от АЦХ гидролизуется только холинэстеразой крови (АХЭ в синаптической щели не разрушает его).

В результате развивается стойкая деполяризация концевой пластинки скелет.мышц (деполяризационный блок), что приводит к миорелаксации.

Выделившийся АЦХ будет только усиливать деполяризацию мембраны, поэтому АХЭ средства не уменьшают действия суксаметония + блокируют холинэстразу крови, что препятствует разрушению суксаметония

Показания: используют при интубации трахеи, эндоскопических операциях,

при кратковременных операциях, для устранения тонических судорог при столбняке

Побочные эффекты: послеоперационные мышечные боли, апноэ, гипертензия.

Гиперкалиемия – выход К⁺ при деполяризации и связанная с этим аритмия и возможная остановка сердца.

Брадикардия и повышение секреции слюнных желез, связанная с наличием у суксаметония М-холиномиметического действия.

Гипертермия, связанная с повышенным выбросом Ca²⁺ из саркоплазматического ретикулума

Вопрос 23 Фармакология адренергической передачи. Классификация, распределение адренорецепторов и эффекты, возникающие при их активации. Классификация адренергических средств.

К адренергическим средствам относятся:

• Адреномиметики – средства, стимулирующие адренорецепторы

• Адреноблокаторы – средства, блокирующие адренорецепторы

• Симпатомиметики – средства, ↑ выделение медиатора

• Симпатолитики – средства, ↓ выделение медиатора

Адренергические синапсы локализованы в органах, получающих симпатическую иннервацию. Особенность в том, что аксоны ганглионарных клеток симпат. системы в находятся в непосредственной близости от эффекторных органов, они разветвляются с обр. большой сети адренергических волокон с множеством варикозных утолщений (они участвуют в образовании синаптич. контактов с клетками эффектор. органов, в них есть везикулы, заполненные норадреналином)

Норадреналин – синтезируется из тирозина, который проникает в варикозные утолщения путем активного транспорта. В цитоплазме адренергических нейронов он превращается в дофамин, а уже в везикулах он превращается в норадреналин.

Под влиянием неврного импульса норадреналин выделяется в синаптическую щель и воздействует на адренергические рецепторы.

• 80% выделившегося норадреналина подвергается обратному нейрональному захвату пресинаптическими окончаниями

• Часть расщепляется МАО (моноаминоксидазой)

• Экстранейрональный захват – транспорт норадреналина в эффекторные клетки (кл. гладкой мускулатуры, нейроглию, миокард) при помощи активного транспорта. Там норадреналин метаболизируется под действием КОМТ (катехол-орто-метилтрансферазой)

Эффекты, возникающие при возбуждении адренорецепторов:

рецептор	эффекты
α1-адренорецепторы	Мидриаз (расширение зрачка) Сокращение гладких мышц сосудов – сужение сосудов кожи и почек, рост АД Сужение просвета бронхов Снижение тонуса и моторики ЖКТ, сужение сфинктеров Снижение секреции инсулина Повышение тонуса и сократимости матки
α2-адренорецепторы	↑ агрегации тромбоцитов Сужение сосудов Снижение тонуса и моторики ЖКТ
β1-адренорецепторы	Тахикардия, ↑сократимости ЮГА-клетки почки - ↑ секреции ренина
β2-адренорецепторы	↓ агрегации тромбоцитов Расширение сосудов Расширение просвета бронхов Повышение секреции инсулина Активация гликогенолиза
β3-адренорецепторы	В жировом депо – липолиз

Вопрос 24

Средства, возбуждающие адренорецепторы. Классификация. Механизм действия. Фармакологическая характеристика. Показания к применению. Побочные эффекты. Правила выписывания рецептов и отпуска препаратов.

Средства, стимулирующие адренергические синапсы:

1. Адреномиметики – средства, непосредственно стимулирующие адренорецепторы.

2. Симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия) – средства, которые повышают выделение медиатора.  Действуют пресинаптический, способствуя накоплению медиатора в синаптической щели.

Адреномиметики подразделяют на:

• α-адреномиметики (средства, преимущественно стимулирующие α-а.р.);

• β-адреномиметики (средства, преимущественно стимулирующие β-а.р.);

• а-, β- адреномиметики (средства, стимулирующие α- и β-адренорецепторы).

α1-адреномиметики

α1-адренорецепторы локализованы в постсинаптической мембране эффекторных клеток, получающих симпатическую иннервацию: гладкомышечных клеток сосудов, радиальной мышцы радужки, сфинктера мочевого пузыря, простатической части уретры, предстательной железы.

*Фенилэфрин (мезатон). Стимулирует α1-а.р. Т.к. не является катехоламином, то

не инактивируется КОМТ, потому оказывает более продолжительное действие.

Основные фарм. эффекты:

Сужение сосудов и повышение АД. При повышении АД происходит стимуляция барорецепторов дуги аорты, что приводит к рефлекторной брадикардии

Рефлекторно повышается активность центра блуждающего центра, что увеличивает его тормозное влияние на ЧСС

Расширение зрачка без паралича аккомодации, снижение ВГД

Показания к применению:

• Для повышения АД при гипотензии (в/в, в/м, п/к)

• Для расширения зрачка в виде глазных капель

• Для снижения ВГД при глаукоме

• В комбинации с блокаторами Н1-рецепторов при рините для снятия отека

• Добавляют в р-ры местных анестетиков (для сужения сосудов)

Побочные эффекты:

• Чрезмерное повышение АД

• Головная боль, головокружение

• Рефлекторная брадикардия

• Ишемия тканей вследствие сужения периф. сосудов

• Нарушение мочеиспускания

α2-адреномиметики

α2-Адренорецепторы находятся в сосудах в основном вне синапсов, а также на пресинаптической мембране варикозных утолщений.

• Стимуляция внесинаптических α2-адренорецепторов приводит к сокращению гладких мышц и сужению кровеносных сосудов.

• Стимуляция пресинаптических α2-адренорецепторов вызывает уменьшение выделения норадреналина из варикозных утолщений

*Нафазолин (нафтизин/санорин и т.д) – производное имидазолина

Механизм действия: стимулируя α2-а.р., уменьшает уровень цАМФ и активность цАМФ-зависимой протеинкиназы А в гладкомышечных клетках. В результате повышается активность киназы, фосфорилирующей легкие цепи миозина, что облегчает его взаимодействие с актином => сокращение гладких мышц сосудов

При снижении активности протеинкиназы повышается активность фосфоламбана, который угнетает Ca²⁺-АТФазу (она переносит Ca²⁺- из клетки в саркоплазматич. ретикулум). В результате повышается конц. Ca²⁺, что также способствует сокращению мышц.

Стимуляция внесинаптических α2-а.р вызывает уменьшение выделение норадриналина (отрицат. обратная связь), в результате чего: ↑ агрегация тромбоцитов, снижается тонус и моторика ЖКТ, гипотензия.

Основное фарм. действие: сосудосуживающее; вызывает более длит. сужение периферических сосудов, чем мезатон. При сужении сосудов слизистой носа происходит снижение отечности и улучшение оттока из околоносовых пазух

Показания: при ринитах, при раздражении глаз, вызванных аллергическими агентами или физич. факторами

Побочные эффекты: при длит. применении (более 5 сут.) развивается тахифилаксия и сосудосуживающий эффект снижается. После отмены препарата может возникнуть эффект последействия (заложенность носа в следствие рикошетной возодилатации). Повышение АД.

*Клонидин стимулирует α2-а.р. нейронов солитарного тракта продолговатого мозга, что приводит к повышению активности центра блуждающего нерва => снижается ЧСС, уменьшаются симпатические влияния => расширяются сосуды, уменьшается секреция ренина почками. Стимулируя пресинаптич. рецепторы – снижается выделение норадреналина.

Фарм. эффекты: снижение АД, болеутоляющее, седативное, уменьшает секрецию внутриглазной жидкости

Показания: гипертензия, высокое ВГД

Побочные эф.: сухость во рту, брадикардия, сонливость, заторможенность, запор

β1-Адреномиметики

β1-а.р. преимущественно локализованы в сердце в мембране кардиомиоцитов.

Механизм действия: стимулируя β1-а.р. приводит к увеличению уровня цАМФ,

повышению активности Пк А, которая фосфорилирует Ca²⁺-каналы и поступлению

Са²⁺ в кардиомиоциты.

Увеличение Са²⁺ повышает автоматизм сердца и ЧСС. Воздействие на ЮГ-клетки почек увеличивает секрецию ренина – повышается образование ангиотензина II => повышение АД

*Добутамин – механизм действия см. выше

Основной фарм. эффект: увеличивает силу сокращения сердца (в меньшей степеи повышает ЧСС).

Показания: острая сердечная недостаточность.

Побочные эффекты: тахикардия, аритмия, повышение работы сердца и повышение потребления О2 (при инфаркте – может увеличиться его зона)

*Допамин – препарат дофамина

Действует аналогично, + стимулирует дофаминовые рецепторы, что вызывает расширение сосудов внутр. органов => это препятствует развитию ишемии при кардиогенном шоке

β2-Адреномиметики

Внесинаптические β2-адренорецепторы в основном находятся в мембранах гладкомышечных клеток бронхов, матки, кровеносных сосудов.

Механизм действия: при стимуляции тих рецепторов опосредованно происходит повышение уровня цАМФ и активация ПК А.

ПК А угнетает киназу легких цепей миозина, нарушается их фосфорилирование – не происходит сокращения. Протеинкиназа также угнетает фосфоламбин (ингибитор) – Ca²⁺-АТФаза в итоге транспортирует Ca²⁺ в саркоплазматический ретикулумЮ что приводит к снижению сократит. активности гладких мышц.

При стимуляции этих рецепторов происходит расслабление гладких мышц бронхов, снижается тонус и сократительная активность миометрия, расширяются кровеносные сосуды. Запускается процесс гликогенолиза – повышение сахара в крови – усиливается секреция инсулина

*Сальбутамол, фенотерол, салметерол, формотерол, гексопреналин

Механизм действия см. выше

Основные фарм. эффекты: снижение тонуса бронхов, снижение тонуса и сократит активности миометрия, расширение кровесносных сосудов

Показания: купирование приступов бронхиальной астмы – сальбутамол, фенотерол (ингаляционно).

Для предупреждения приступа – салметерол, формотерол (обладают более длительным действием)

Фенотерол, гексопреналин – при угрозе выкидыша, для предупреждения преждевременных родов (не проникают через плаценту, в отличие от сальбутамола)

Побочные эффекты: снижение АД вследствие расширения сосудов, тахикардия (на фоне снижения АД), повышения уровня глюкозы, задержка мочеиспускания, запор

α-, β- Адреномиметики

*Норэпинефрин (норадреналин) – стимулирует все адренорецепторы, только

β2-а.р. малочувствительны к нему

Осн. фарм. эффекты:

• Выраженное, но не продолжительное повышение АД

(стимуляция барорецепторов – рефлекторная брадикардия)

• Повышает силу сердечных сокращений, ударного объема

Показания: состояния, сопровождающиеся снижением АД

Побочные эффекты: аритмия, головная боль, нарушение дыхания

*Эпинефрин (адреналин): также стимулирует все а.р., но β-а.р. имеют к нему большую чувствительность.

Фарм. эффекты:

• В зависимости от дозы – снижает, повышает или не изменяет АД.

Чаще (при введении в средних дозах) – повышение АД, сужение сосудов

• Повышает силу сокращений и ЧСС

• Стимуляция липолиза

• Расширяет зрачки и снижает ВГД

• Расслабляет мышцы бронхов

• Стимулирует гликогенолиз = гипергликемия

• Снижает тонус и моторику ЖКТ

Показания:

• Анафилактический шок (т.к.

• Для купирования приступов бронх. астмы

• При остановке сердца (иглой в полость ЛЖ)

• Вместе с местными анестетиками (для снижения всасывания)

• Для снижения ВГД

• Для остановки кровотечения (смоченные тампоны)

Побочные эффекты:

• При повышении АД возможно кровоизлияние в мозг

• Аритмия

• Проникая через ГЭБ, может вызвать беспокойство, страх тошноту, рвоту, головную боль, головокружение