Вопрос 104 Противоопухолевые средства: алкилирующие и антиметаболиты. Классификация. Механизм действия. Фармакологическая характеристика. Показания к применению. Побочные эффекты.
Рак (cancer) – опухоль эпителиального происхождения
Саркома – опухоль мезенхимального происхождения
Заболевания, характеризующиеся нарушениями в механизмах контроля за пролиферацией и дифференциацией клеток, проявляющиеся неконтролируемой пролиферацией и потерей специфических функций, способностью прорастания в окружающие ткани и метастазированием.
Противоопухолевые (антибластомные) средства – это лекарственные вещества, задерживающие развитие истинных опухолей (рак, саркома и др.) и гемобластозов (лейкозы и др.).
В качестве противобластомных средств в медицинской практике используют ЛВ различного происхождения (синтетические препараты, антибиотики, гормоны, ферменты).
К сожалению, имеющиеся противоопухолевые средства недостаточно совершенны и, как правило, обеспечивают только ремиссию и лишь при некоторых опухолевых заболеваниях (например, при хорионэпителиоме матки, остром лимфолейкозе у детей, лимфогранулематозе (болезнь Ходжкина), злокачественных опухолях яичка, раке кожи без метастазов) можно добиться полного излечения.
Классификация:
Цитотоксические средства.
Гормональные и антигормональные средства.
Цитокины.
Ферменты.
Радиоактивные изотопы.
Цитостатики по их происхождению и механизму можно подразделить на:
Алкилирующие соединения.
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Препараты растительного происхождения
1. Алкилирующие соединения – ЛС, способные образовывать ковалентные связи своих алкильных радикалов с гетероциклическими атомами пуринов и пиримидинов и, особенно, азотом гуанина в положении 7.
Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит к нарушениям ее матричных функций в процессе репликации и транскрипции и, в конечном итоге, к митотическим блокам и гибели опухолевых клеток.
Все алкилирующие средства являются циклонеспецифичными, т.е. способны повреждать опухолевые клетки в различные фазы из жизненного цикла. Особенно выраженным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам. Большинство алкилирующих средств хорошо всасываются в ЖКТ, но из-за сильного местнораздражающего действия многие из них вводятся внутривенно.
Классификация алкилирующих противоопухолевых средств:
Хлорэтиламины: эмбихин, сарколизин, допан, хлорбутин, *циклофосфан, ифосфамид, проспидин
Этиленимины: тиофосфамид
Производное метанеульфоновой кислоты: миелосан
Производные нитрозомочевины: нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, нимустин
Триазины и метилгидразины: дакарбазин, прокарбазин, темозоламид
Соединения платины: *цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин
Механизм действия: на примере хлорэтиламинов – в растворах и биологических жидкостях они отщепляют ионы хлора. При этом образуется электрофильный карбониевый ион, который переходит в этиленимоний (в). Последний также образует функционально активный карбониевый ион (г), взаимодействующий, согласно имеющимся представлениям, с нуклеофильными структурами ДНК (с гуанином, фосфатными, аминосульфгидрильными группами и др.). Таким образом, происходит алкилирование субстрата.
Взаимодействие алкилирующих веществ с ДНК, в т.ч. поперечное связывание молекул ДНК, нарушает ее стабильность, вязкость и впоследствии целостность => приводит к резкому угнетению жизнедеятельности клеток. Их способность к делению подавляется, многие клетки гибнут. Алкилирующие средства действуют на клетки в интерфазе.
*Циклофосфан – производное хлорэтиламинов.
Сам циклофосфан не оказывает цитотоксического действия, он явл. пролекарством – из него в печени обр. активные метаболиты (фосфамид и акролеин), которые и обеспечивают противоопухолевый эффект.
Показания: при гемобластозах (в том числе при остром лимфолейкозе), множественной миеломе. Также его применяют при раке яичников, молочной железы, мелкоклеточном раке легкого. Вводят парентерально и энтерально.
*Тиофосфамид (тиотэп) – используется в мед. практике наиболее часто. Показания: истинных опухолях (рак яичников, молочной железы) и при гемобластозах (хронический лейкоз, лимфогранулематоз, лимфосаркоматоз и ретикулосаркоматоз).
*Миелосан – производное метансульфоновой кислоты.
Показания: при обострениях хронического миелолейкоза. Вводят его внутрь.
*Кармустин и ломустин – производное нитрозомочевины.
Показания: при опухолях мозга, болезни Ходжкина и других лимфомах. Из побочных явлений при применении производных нитрозомочевины отмечаются тошнота, рвота, флебиты, угнетение кроветворения. Последнее особенно выражено при длительном приеме препаратов.
*Цисплатин (платинол) – препарат Pt. Активен только в цис-конфигурации Механизм объясняют способностью Pt проникать в клетку и взаимодействовать с ДНК, образуя поперечные связи, что нарушает ее функционирование.
Вводят цисплатин внутривенно (при приеме внутрь он неэффективен). Большая его часть связывается с белками плазмы крови. Через гематоэнцефалический барьер препарат проникает плохо. Частично выделяется почками.
Показания: основном в сочетании с другими противобластомными препаратами при злокачественных опухолях яичка, немелкоклеточном раке легких, раке яичников, мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы, шеи, раке эндометрия, при лимфомах.
Побочные эффекты: ЛП обладает выраженной токсичностью. Поражает канальцы почек, может снижать слух, вызывать тошноту, рвоту, лейкопению, тромбоцитопению, нарушения со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем; возможны аллергические реакции.