Вопрос 23 Токсикодинамика. Виды рецепторов. Рецепторная теория токсического действия.

Токсикодинамика – раздел токсикологии, в рамках которого изучается и рассматривается механизм токсического действия, закономерности развития и проявления различных форм токсического процесса.

Рецептор токсичности – химически активная группировка, в норме участвующая в метаболизме клетки, к которой способны присоединяться молекула ксенобиотика.

Рецепторами в данном случае могут являться аминокислоты, нуклеиновые кислоты, пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды, витамины, а также наиболее реакционноспособные функциональные группы органических соединений – сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные, аминогруппы, которые играют жизненно важную роль в метаболизме клетки

Яд + рецептор ↔ [яд+рецептор]

Сродство яда к рецептору, а значит его токсичность тем больше, чем меньше скорость диссоциации комплекса [яд+рецептор].

Согласно теории рецепторов токсичности условием проявления биологического (токсического) действия веществ является связь молекулы вещества со специфическим для него местом на клеточной мембране или с соответствующей микроструктурой клетки, т.е. рецептором

Мишени токсичности – специфические или неспецифические рецепторы, кот.

могут быть локализованы:

• В области клеточной мембраны (активные центры G-белков, ионные каналы, липиды)

• Во внутриклет. пространстве (цитоплазматические, митохондр., ядерные рецепторы)

• Вне клетки (в роли рецептора мб участок медиатора или гормона. Опиатный R-участок гормона B-липотрофин)

Типы связей с рецептором: ковалентная (тиоловые яды - As, Hg, Sb), ионная, водородная, ван-дер-ваальсова (многие наркотические в-ва)

Вопрос 24 Токсикодинамика. Факторы, влияющие на распределение ксенобиотиков в организме человека

После резорбции в кровь вещество в соответствии с градиентом концентрации распределяется по всем органам и тканям.

Распределение –динамический процесс, его направленность во многом определяется соотношением содержания ксенобиотика во внешней среде, на месте аппликации, в крови и тканях.

В осн. вещества распределяются в организме неравномерно. Неодинаково время пребывания ксенобиотиков в различных органах и тканях. Некоторые избирательно накапливаются в том или ином органе, ткани (ботулотоксин избирательно связывается с нервными окончаниями холинэргических нервных волокон, свинец, стронций - в костях и т.д.).

На процесс перехода токсикантов из крови в ткани (и наоборот) влияют следующие структурно-функциональные особенности органов:

1. Свойства стенок их капиллярного русла (проницаемость). Водорастворимое вещество, циркулирующее в крови, не диффундирует в ткани, если радиус молекулы превышает радиус пор стенки капилляров. Как правило, это случается с высокомолекулярными соединениями: токсикантами белковой природы.

2. Степень вазкуляризации и интенсивность кровоснабжения органов (мозг, легкие, печень, почки и др. снабжаются лучше). Количество диффундирующего из крови в ткань вещества определяется суммарной площадью капиллярного русла ткани. Для различных органов и тканей площадь капиллярного русла также не одинакова

3. Свойства клеток, формирующих орган, и особенно клеточных мембран (паренхиматозные органы больше подвержены токсическому действию). Водорастворимые соед. могут попасть в клетки лишь через поры клеточных мембран. Размер пор клеточных мембран значительно меньше пор стенок капилляров, поэтому среди водорастворимых веществ можно выделить такие, которые проходят через стенки капилляров, но не проникают внутрь клеток, накапливаясь в экстрацеллюляроном пространстве тканей (например, SCN^-).

4. Степень сродства молекулярных элементов тканей к токсикантам. Например, свинец и стронций в костях тропны к гидроксиапатиту

5. Относительная растворимость в системе масло/вода. Вещества, хорошо растворимые в жирах, прежде всего, накапливаются в жировой ткани и тканях, богатых липидами (ЦНС, сама жировая ткань). Эта закономерность хорошо прослеживается для многих ЛП (например, производных барбитуровой кислоты), пестицидов и экополютантов (полигалогенированные ароматические углеводороды и т.д.).

6. Связывание с белками крови. Токсикант, попавший в кровоток, может вступать во взаимодействие с белками и клетками крови, при этом изменяются его токсикокинетические характеристики.

7. Связывание клетками крови. Фиксация веществ на поверхности эритроцитов отчасти обусловлена наличием отрицательного заряда на внешней поверхности мембраны. Он формируется многочисленными связанными с мембраной молекулами мукополисахаридов. Положительно заряженные вещества, особенно содержащие четвертичный атом азота в молекуле (алкалоиды и т.д.), активно взаимодействуют с поверхностью эритроцитов.

8. Депонирование. Депонирование имеет три основные причины: активный захват клетками ксенобиотика с последующим его удержанием, высокое химическое сродство вещества к определенным биомолекулам, значительная растворимость ксенобиотика в липидах.