6.2. Основные гормоны человека

Гормоны гипофиза.

Гормоны передней доли гипофиза. Железистая ткань передней доли продуцирует:

• гормон роста (ГР), или соматотропин, который воздействует на все ткани организма, повышая их анаболическую активность (т.е. процессы синтеза компонентов тканей организма и увеличения энергетических запасов).

• меланоцит-стимулирующий гормон (МСГ), усиливающий выработку пигмента некоторыми клетками кожи (меланоцитами и меланофорами);

• тиреотропный гормон (ТТГ), стимулирующий синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе;

• фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ), относящиеся к гонадотропинам: их действие направлено на половые железы.

• пролактин, обозначаемый иногда как ПРЛ, - гормон, стимулирующий формирование молочных желез и лактацию.

Гормоны задней доли гипофиза - вазопрессин и окситоцин. Оба гормона продуцируются в гипоталамусе, но сохраняются и высвобождаются в задней доле гипофиза, лежащей книзу от гипоталамуса. Вазопрессин поддерживает тонус кровеносных сосудов и является антидиуретическим гормоном, влияющим на водный обмен. Окситоцин вызывает сокращение матки и обладает свойством «отпускать» молоко после родов.

Тиреоидные и паратиреоидные гормоны

Щитовидная железа расположена на шее и состоит из двух долей, соединенных узким перешейком. Четыре паращитовидных железы обычно расположены парами - на задней и боковой поверхности каждой доли щитовидной железы, хотя иногда одна или две могут быть несколько смещены.

Главными гормонами, секретируемыми нормальной щитовидной железой, являются тироксин (Т₄) и трийодтиронин (Т₃). Попадая в кровоток, они связываются - прочно, но обратимо - со специфическими белками плазмы. Т₄ связывается сильнее, чем Т₃, и не так быстро высвобождается, а потому он действует медленнее, но продолжительнее. Тиреоидные гормоны стимулируют белковый синтез и распад питательных веществ с высвобождением тепла и энергии, что проявляется повышенным потреблением кислорода. Эти гормоны влияют также на метаболизм углеводов и, наряду с другими гормонами, регулируют скорость мобилизации свободных жирных кислот из жировой ткани. Короче говоря, тиреоидные гормоны оказывают стимулирующее действие на обменные процессы. Повышенная продукция тиреоидных гормонов вызывает тиреотоксикоз, а при их недостаточности возникает гипотиреоз, или микседема.

Другим соединением, найденным в щитовидной железе, является длительно действующий тиреоидный стимулятор. Он представляет собой гаммаглобулин и, вероятно, вызывает гипертиреоидное состояние.

Гормон паращитовидных желез называют паратиреоидным, или паратгормоном; он поддерживает постоянство уровня кальция в крови: при его снижении паратгормон высвобождается и активирует переход кальция из костей в кровь до тех пор, пока содержание кальция в крови не вернется к норме. Другой гормон - кальцитонин - оказывает противоположное действие и выделяется при повышенном уровне кальция в крови. Раньше полагали, что кальцитонин секретируется паращитовидными железами, теперь же показано, что он вырабатывается в щитовидной железе. Повышенная продукция паратгормона вызывает заболевание костей, камни в почках, обызвествление почечных канальцев, причем возможно сочетание этих нарушений. Недостаточность паратгормона сопровождается значительным снижением уровня кальция в крови и проявляется повышенной нервномышечной возбудимостью, спазмами и судорогами.

Гормоны надпочечников

Надпочечники - небольшие образования, расположенные над каждой почкой. Они состоят из внешнего слоя, называемого корой, и внутренней части - мозгового слоя. Обе части имеют свои собственные функции, а у некоторых низших животных это совершенно раздельные структуры. Каждая из двух частей надпочечников играет важную роль как в нормальном состоянии, так и при заболеваниях. Например, один из гормонов мозгового слоя - адреналин - необходим для выживания, так как обеспечивает реакцию на внезапную опасность. При ее возникновении адреналин выбрасывается в кровь и мобилизует запасы углеводов для быстрого высвобождения энергии, увеличивает мышечную силу, вызывает расширение зрачков и сужение периферических кровеносных сосудов. Таким образом, направляются резервные силы для «бегства или борьбы», а кроме того снижаются кровопотери благодаря сужению сосудов и быстрому свертыванию крови. Адреналин стимулирует также секрецию АКТГ (т.е. гипоталамо-гипофизарную ось). АКТГ, в свою очередь, стимулирует выброс корой надпочечников кортизола, в результате чего увеличивается превращение белков в глюкозу, необходимую для восполнения в печени и мышцах запасов гликогена, использованных при реакции тревоги.

Кора надпочечников секретирует три основные группы гормонов: минералокортикоиды, глюкокортикоиды и половые стероиды (андрогены и эстрогены). Минералокортикоиды это альдостерон и дезоксикортикостерон. Их действие связано преимущественно с поддержанием солевого баланса. Глюкокортикоиды влияют на обмен углеводов, белков, жиров, а также на иммунологические защитные механизмы. Наиболее важные из глюкокортикоидов - кортизол и кортикостерон. Половые стероиды, играющие вспомогательную роль, подобны тем, что синтезируются в гонадах; это дегидроэпиандростерон сульфат, D⁴-андростендион, дегидроэпиандростерон и некоторые эстрогены.

Избыток кортизола приводит к серьезному нарушению метаболизма, вызывая гиперглюконеогенез, т.е. чрезмерное превращение белков в углеводы. Это состояние, известное как синдром Кушинга, характеризуется потерей мышечной массы, сниженной углеводной толерантностью, т.е. сниженным поступление глюкозы из крови в ткани (что проявляется аномальным увеличением концентрации сахара в крови при его поступлении с пищей), а также деминерализацией костей.

Гипофункция (сниженная активность) надпочечников встречается в острой или хронической форме. Причиной гипофункции бывает тяжелая, быстро развивающаяся бактериальная инфекция: она может повредить надпочечник и привести к глубокому шоку. В хронической форме болезнь развивается вследствие частичного разрушения надпочечника (например, растущей опухолью или туберкулезным процессом) либо продукции аутоантител. Это состояние, известное как аддисонова болезнь, характеризуется сильной слабостью, похуданием, низким кровяным давлением, желудочно-кишечными расстройствами, повышенной потребностью в соли и пигментацией кожи. Аддисонова болезнь, описанная в 1855 Т.Аддисоном, стала первым распознанным эндокринным заболеванием.

Адреналин и норадреналин - два основных гормона, секретируемых мозговым слоем надпочечников. Адреналин считается метаболическим гормоном из-за его влияния на углеводные запасы и мобилизацию жиров. Норадреналин - вазоконстриктор, т.е. он сужает кровеносные сосуды и повышает кровяное давление. Мозговой слой надпочечников тесно связан с нервной системой; так, норадреналин высвобождается симпатическими нервами и действует как нейрогормон.

Избыточная секреция гормонов мозгового слоя надпочечников (медуллярных гормонов) возникает при некоторых опухолях. Симптомы зависят от того, какой из двух гормонов, адреналин или норадреналин, образуется в большем количестве, но чаще всего наблюдаются внезапные приступы приливов, потливости, тревоги, сердцебиения, а также головная боль и артериальная гипертония.

Гастрин - семнадцатичленный пептид (гептадекапептид), выделяемый слизистой входной части желудка. Его первичная структура расшифрована и он получен синтетически.

Гастрин стимулирует секрецию желудочного сока. Его активность пре­вышает в этом отношении активность ранее известного стимулятора сокоотделения - гистамина (см. стр. 336) в 500 раз. Выяснено, что гастрин действует возбуждающим образом почти исключительно на образование соляной кислоты и лишь в небольшой мере повышает выработку пепсина. Он способствует также выделению секрета поджелудочной железой и усиливает тонус и сокращение мышц желудка и тонкого кишечника. Указанная специфическая гормональная активность гастрика связана почти исключительное наличием в его молекуле С-концевого тетрапептида (14-17-й остатки). В связи с этим, а также с аналогичными данными, полученными при изучении в этом аспекте других пептидных гормонов и ферментов, огромный интерес представляет выяснение назначения остальной части молекулы, не участвующей непосредственно в осуществлении гормональной или биокаталитической функции.

Глюкагон - двадцатидевятичленный пептид, синтезирующийся в в а-клетках оетровковой части поджелудочной железы. Первое упоминание об этом гормоне восходит к 1923 г., когда И. Мурлин с сотр. обнаружил его присутствие в препаратах инсулина. В 1953 г. Ф. Штрауб получил глюкагон в виде гомогенного кристаллического препарата, а несколько позже была выяснена его первичная структура.

Избыточное выделение глкжагона поджелудочной железой или искусственное введение его в организм животных и человека приводит к кратковременному повышению содержания глюкозы в крови (гипергликемия). Это его действие, объясняется тем, что глюкагон способствует превращению неактивной формы фосфорилазы печени в активную. Он ускоряет процесс соединения двух ее неактивных фрагментов (фосфорилаза В) в активный мультимер (фосфорилаза А). Есть основания полагать, что глюкагон при этом соединяется с субъединицами фосфорилазы, изменяя их третичную структуру в направлении, оптимальном для становления эпимолекулы. В результате под действием фосфорилазы Д усиливается распад гликогена в печени и возрастает содержание глюкозы (в виде глюкозо-1-фосфата) в крови. Естественно, что запасы гликогена в печени при этом сокращаются, а процесс гликогенолиза в организме усиливается. Таким образом, глюкагон способствует деструкции углеводов.

Инсулин - белок, вырабатываемый в р-клетках поджелудочной железы. Его строение детально изучено. Инсулин был первым белком, у которого Сенджером была выяснена первичная структура.

Впервые наличие в железе гормона, влияющего на углеводный обмен, был отмечено Мерингом и Миньковским в 1899 г. Тремя годами позже Соболев установил, что источником инсулина в поджелудочной железе служит островковая часть ее, в связи с чем в 1909 г. этот гормон, не будучи еще индивидуализирован, получил наименование - инсулин (от лат. инсула - остров). К 1926 г. были разработаны способы его выделения в высокоочищенном состоянии, в том числе в виде кристаллических препаратов, содержащих 0,36% цинка.

Молекулярный вес кристаллического инсулина" равен 36 тыс. Его молекула представляет собой мулътимер, составленный из трех протомеров и двух атомов цинка. Последние, вероятно, взаимодействуют с имидазольными ядрами радикалов гистидина и способствуют агрегации субъединиц. Распадаясь, мультимер дает три субъединицы с молекулярным весом 12 тыс. каждая. В свою очередь при ферментативном или осторожном химическом восстановлении каждая субъединица расщепляется на две равные части сМ = 6000. Строение упомянутого структурного элемента молекулы инсулина рассмотрено выше (см. стр. 70). Все перечисленные выше модификации инсулина - структурный элемент с М = 6000, субъединица с М = 12 тыс. и мультимер с М = 36 тыс.- обладают полной гормональной активностью. Поэтому часто молекулу инсулина отождествляют с последним структурным элементом, обладающим полной биологической активностью (М = 6000). Дальнейшее фрагментирование молекулы инсулина (с М = 6000) на цепь А (из 21 аминокислотного остатка) и цепь В (из 30 аминокислотных остатков) ведет к утрате гормональных свойств.

Инсулины, выделенные из поджелудочной железы различных животных, почти идентичны по первичной структуре.

Таким образом, видовая специфичность инсулинов, как и многих других пептидных гормонов, определяется специфической первичной структурой ограниченных участков полипептидной цепи.

При недостаточном уровне биосинтеза инсулина в поджелудочной железе человека (в норме ежесуточно синтезируется 2 мг инсулина) развивается характерное заболевание, известное под именем диабета, или сахарного мочеизнурения. При этом повышается содержание глюкозы в крови (гипергликемия) и растет выведение глюкозы с мочой (глюкозурия). Одно­временно развиваются различные вторичные явления - падает содержание гликогена в мышцах, замедляется биосинтез пептидов, белков и жиров, нарушается минеральный обмен и т. п. Введение инсулина вызывает про­тивоположный эффект: понижение содержания глюкозы в крови, повышение запасов гликогена в мышцах, усиление анаболических процессов, .нормализацию минерального обмена и т. д. Все перечисленные выше явления представляют результат изменения под воздействием инсулина проницаемости для глюкозы клеточных оболочек и внутриклеточных мембран. Повышая уровень проникновения глюкозы внутрь клетки и субклеточных частиц, инсулин усиливает возможности ее использования в тех или иных тканях, будь то биосинтез из нее гликогена или дихотомический или апотомический ее распад. Таким образом, инсулин усиливает обмен углеводов и в этом смысле является синергистом глюкагона.

Адренокортикотропный гормон (АКТГ) - тридцати-девятичленный пептид, продуцируемый передней долей гипофиза. Он открыт в 1928 г., но лишь немногим менее чем через три десятилетия (1955- 1956 гг.) удалось расшифровать первичную структуру сначала АКТГ овцы, а затем свиньи. В настоящее время известна также первичная структура АКТГ быка и человека.

Как показал Гофман, видовая специфичность АКТГ обусловлена из­менением чередования аминокислотных остатков в позициях 25-32. Участок молекулы АКТГ между 1-м и 13-м аминокислотными остатками несет активный центр гормона. Между 14-20-м аминокислотными остатками располагается якорная площадка гормона (15-18-й остатки, т. е. - лиз - лиз - арг - арг -). Пептидная группировка из девятнадцати аминокислотных остатков (позиции 21-39) может быть удалена без каких-либо последствий для активности гормона.

АКТГ оказывает разностороннее действие: повышает активность фос-форилазы, липазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, усиливает синтез белков и рибонуклеиновых (ядерной и цитошгазматической) кислот и др. Однако главная его функция в организме сводится к регуляции интенсивности и объема биосинтеза кортикостероидов надпочечными железами. В свою очередь падение в крови концентрации кортикостероидов ниже определенного уровня стимулирует выработку АКТГ в передней доле гипофиза. Известно также, что АКТГ стимулирует главным образом биосинтез глюкокортикостероидов изменяя, таким образом, соотношение между различными кортикостероидами, продуцируемыми надпочечными железами.

Есть основания полагать, что АКТГ, с одной стороны, ускоряет биосинтез кортикостероидов, обеспечивая более высокий уровень в организме НАДФ.Н₂, необходимого для новообразования полициклических полиизопреноидов. С другой стороны, и это более вероятно, АКТГ стимулирует биосинтез быстрообмениваемого белка, функционирующего в качестве регулятора биосинтеза кортикостеридов.

Меланоцитостимулирующий гормон (МСГ) - во-семнадцатичленный пептид (октадекапептид), образуемый средним (а у ряда видов, например у свиньи, задним) отделом гипофиза животных. Хотя у человека средний отдел гипофиза не выражен, тем не менее МСГ гипофизом синтезируется и представляет собой двадцатидвухчленный пептид, очень похожий на МСГ животных.

Хотя сведения о существовании в среднем отделе гипофиза меланоци-тостимулирующего гормона относятся к 1932 г, впервые МСГ был получен в 1955 г. из задней доли гипофиза свиньи Поратом, разработавшим детальный метод выделения гипофизарных пептидов. Он был назван а-МСГ. В том же году был выделен, тоже из задней доли гипофиза, сходный с ним МСГ, обозначенный как Р-МСГ. Так как при испытании первого и второго (при введении МСГ лягушке увеличиваются меланоциты, т. е. клетки, несущие темный пигмент -меланин, и кожа темнеет) р-МСГ оказался в 10 раз активнее а-МСГ, и последний позже был идентифицирован как обломок молекулы АКТГ, впоследствии всем МСГ, выделенным из гипофиза других животных и человека, присваивали название р-МСГ.

р-МСГ крупного рогатого скота во 2-м положении вместо остатка глу-таминовой кислоты содержит остаток серина, а р-МСГ человека - добавочный тетрапептид (ала - глу - лиз - лиз -), присоединенный к аминному концу молекулы, а- и (5-МСГ свиньи синтезированы. Кроме того, получено около двух десятков аналогов МСГ.

Механизм действия р-МСГ на меланоциты у низших позвоночных в на стоящее время рассматривают с точки зрения влияния р-МСГ на переход гранул, содержащих меланин, из состояния геля в состояние золя. Это сопровождается распределением пигмента в клетке и потемнением ее. Смысл изменения степени потемнения покровов у низших позвоночных сводится к адаптации их к окружающим условиям. Роль МСГ-гормона у высших позвоночных неясна. Длительное введение его сопровождается гютемне нием кожи и усилением синтеза меланина. У млекопитающих при продол жительных инъекциях МСГ понижается уровень кальция в крови, воз растает содержание жира, нарушается проницаемость капилляров и уча щается сердечный ритм. Характерны ли перечисленные явления при фи зиологических концентрациях МСГ, неизвестно. '

Паратгормон - белок, синтезируемый паращитовидными железами. Впервые на гормональные свойства кислого экстракта из паращи-товидных желез указал Коллип (1925 г.). Однако в индивидуальном состоянии паратгормон получен сравнительно недавно благодаря усилиям Аур-баха и Расмуссена (1959-1964 гг.). Он оказался белком с М = 9000, состоящим из 84 аминокислотных остатков.

Удаление четырех С-концевых аминокислот (№ 81-84, т. е. - ала -вал - лей - глутн) не сказывается сколько-нибудь серьезно на биоло гической активности паратгормона. Однако четыре следующих аминокислот ных остатка (№ 77-80, т. е. - мет - глу - сер - фен -) очень важны для осуществления гормональной функции.

Паратгормон регулирует содержание катионов кальция и анионов фос­форной и лимонной кислот в крови. При длительном дефиците солей кальция в пище или при нарушении всасывания солей кальция в кишечнике содержание их в крови понижается. Это ведет к повышению синтеза и выделения паращитовиднътми железами гормона, который мобилизует соли кальция (в виде цитратов и фосфатов) из костной ткани. Поддержание нормального уровня Са"⁺ в крови достигается также усилением под влиянием паратгормона экскреции фосфатов почками, в результате чего замедляется отложение фосфата кальция в костях.

Так как перенос ионов через мембраны, согласно современным пред­ставлениям, сопряжен с обменом энергии в митохондриях, в последнее время изучено влияние паратгормона на деятельность митохондрий. Обнаружено при работе с изолированными митохондриями, что паратгормон стимулирует отдачу ими ионов кальция, поглощение ими ионов магния, фосфата, сульфата и др., окисление в них глутаминовой и янтарной кислот и гидролиз АТФ. Предполагается, что точкой приложения действия паратгормона на митохондрии является макроэргическое соединение, образующееся сопряженно с реакциями окисления в этих субклеточных частицах. Указанный макроэрг не имеет отношения к окислительному осфорилированию, но, по-видимому, энергетически обеспечивает перенос ненов через мембраны.

Тиреотропин - белок, выделяемый передней долей гипофиза. Он представляет собой гликопротеид с М = 30 тыс' При недостатке тиреотропина (гипофункция гипофиза) ослабляется деятельность щитовидной железы, она уменьшается в размерах, а содержание в крови выделяемого ею гормона-тироксина сокращается вдвое.

Таким образом, тиреотропин стимулирует деятельность щитовидной железы. В свою очередь выделение тиреотропина регулируется по принципу обратной связи гормонами щитовидной железы. Следовательно, деятельность двух упомянутых желез внутренней секреции тонко координирована.

Введение избытка тиреоглобулина вызывает множественные сдвиги в обмене веществ: через 15-30 мин повышается секреция гормонов щитовидной железы и усиливается поглощение ею йода, необходимого для синтеза указанных гормонов повышается поглощение кислорода щитовидной железой, возрастает окисление глюкозы, активируются обмен фосфолипидов и новообразование РНК. Поэтому есть основания считать, что механизм действия тиреотропина сводится к повышению проницаемости для ряда веществ оболочек клеток, составляющих щитовидную железу. Как следствие этого, в последней ускоряется ряд процессов, в том числе и биосинтез гормонов.

Гормон роста (или соматотропный гормон - СТГ) - белок, секретируемый передней долей гипофиза позвоночных животных. Наличие его в экстрактах из гипофиза было отмечено еще в 1921 г., однако лишь через два десятилетия (1944 г.) он был получен в виде очищенного препарата, а через несколько лет после этого (1948 г.) - в кристаллическом состоянии.

В зависимости от вида животного молекулярный вес кристаллического препарата гормона роста колеблется от 25 тыс. до 46 тыс. Так, у СТГ обезьяны он равен 25400, а у СТГ крупного рогатого скота - 46 тыс. Молекулярный вес СТГ человека равен 27 тыс. В гипофизе человека содержится от 3,7 до 6,0 мг СТГ. Обладая молекулярным весом, равным 27 тыс., он представлен одной полипептидной цепочкой из 240 аминокислотных остатков. Содержание СТГ в крови человека в норме колеблется в широких пределах - от 0-3 мкг/мл после ночного голодания до 100 мкг/мл после приема сахара.

Гормон роста обладает ярко выраженным анаболическим действием и влияет на все клетки организма, повышая в них уровень биосинтетических процессов. Он усиливает биосинтез белков, ДНК, РНК и гликогена, но способствует мобилизации жиров из жировых депо и ускоряет распад высших жирных кислот и глюкозы. СТГ улучшает функции почечных канальцев и нормализует минеральный и водный обмен организма. Разумеется, все это способствует росту организма, но в конечном счете действие СТГ гораздо шире, нежели только регуляция роста.

Исследования на молекулярном уровне, проведенные в последние годы, показали, что СТГ стимулирует деятельность РНК - полимераз и поли-рибосомного аппарата клетки. Как свидетельствуют опыты с меченым фос фором., самым ранним эффектом действия гормона роста является синтез в ядрах клеток предшественников информационной и рибосомальной РНК-Вместе с тем велико его влияние и на проницаемость клеточных стенок, так как фонд внутриклеточных аминокислот в присутствии СТГ значительно возрастает, что способствует новообразованию белков.