2.9. Ацетилхолин
Ацетилхолин (лат. Acetylcholinum) — биогенный амин, относящийся к веществам, образующимся в организме (рис. 40, табл. 24). Синонимы названия: acetylchlolinum chloratum, acecoline, citocholine, miochol и др.
Ацетилхолин является четвертичным моноаммониевым соединением. Это химически нестойкое вещество, которое в организме при участии специфического фермента холинэстеразы (ацетилхолинэстеразы) легко разрушается с образованием холина и уксусной кислоты.
А Б
Рис. 40. Строение ацетилхолина: А) химическая формула; Б) вид молекулы
Таблица 24
Свойства ацетилхолина
Общие |
|
Сокращения |
ACh |
Химическая формула |
C7H16NO2 |
Молярная масса |
146.21 г/моль |
Классификация |
|
Рег. номер CAS |
51-84-3 |
SMILES |
O=C(OCC[N+](C)(C)C)C |
Биохимия
Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нейронов. Образуется он из холина и ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) при участии цитоплазматического энзима холинацетилазы (холинацетилтрансферазы). Депонируется ацетилхолин в синаптических пузырьках (везикулах). В каждом из них находится несколько тысяч молекул ацетилхолина. Нервные импульсы вызывают высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель, после чего он взаимодействует с холинорецепторами.
По имеющимся данным, холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (α, α, β, γ, δ), окружающих ионный (натриевый) канал и проходящих через всю толщу липидной мембраны. Две молекулы ацетилхолина взаимодействуют с двумя α-субъединицами, что приводит к открыванию ионного канала и деполяризации постсинаптической мембраны.
Виды холинорецепторов
Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствительностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так называемых
мускариночувствительных холинорецепторов — м-холинорецепторы (мускарин — алкалоид из ряда ядовитых грибов, например мухоморов) и
никотиночувствительных холинорецепторов — н-холинорецепторы (никотин — алкалоид из листьев табака).
М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС — в коре головного мозга, ретикулярной формации). Установлена гетерогенность м-холинорецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувствительности к фармакологическим веществам.
Выделяют следующие виды м-холинорецепторов:
м1-холинорецепторы в ЦНС и в вегетативных ганглиях (однако последние локализуются вне синапсов);
м2-холинорецепторы — основной подтип м-холинорецепторов в сердце; некоторые пресинаптические м2-холинорецепторы снижают высвобождение ацетилхолина;
м3-холинорепепторы — в гладких мышцах, в большинстве экзокринных желез;
м4-холинорецепторы — в сердце, стенке легочных альвеол, ЦНС;
м5-холинорецепторы — в ЦНС, в слюнных железах, радужной оболочке, в мононуклеарных клетках крови).
Воздействие на холинорецепторы
Основные эффекты известных фармакологических веществ, влияющих на м-холинорецепторы, связаны с их взаимодействием с постсинаптическими м2- и м3-холинорецепторами.
Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.). Чувствительность к веществам разных н-холинорецепторов неодинакова. Так, н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (н-холинорецепторы нейронального типа) существенно отличаются от н-холинорецепторов скелетных мышц (н-холинорецепторы мышечного типа). Этим объясняется возможность избирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими препаратами) или нервно-мышечной передачи (курареподобными препаратами).
В регуляции высвобождения ацетилхолина в нейроэффекторных синапсах принимают участие пресинаптические холино- и адренорецепторы. Их возбуждение угнетает высвобождение ацетилхолина.
Взаимодействуя с н-холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетилхолин повышает проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации постсинаптической мембраны. Первоначально это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Затем местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки. При стимуляции м-холинорецепторов в передаче сигнала важную роль играют G-белки и вторичные мессенджеры (циклический аденозинмонофосфат – цАМФ; 1,2-диацилглицерол; инозитол(1,4,5)трифосфат).
Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой (например, в нервно-мышечных синапсах или, как в вегетативных ганглиях, диффундирует из синаптической щели). Холин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве (50 %) захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в цитоплазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.
Биологическая роль
Периферическое мускариноподобное действие ацетилхолина проявляется в замедлении сердечных сокращений, расширении периферических кровеносных сосудов и понижении артериального давления, усилении перистальтики желудка и кишечника, сокращении мускулатуры бронхов, матки, желчного и мочевого пузыря, усилении секреции пищеварительных, бронхиальных, потовых и слёзных желез, миоз. Миотический эффект связан с усилением сокращения круговой мышцы радужной оболочки, которая иннервируется постганглионарными холинергическими волокнами глазодвигательного нерва. Одновременно в результате сокращения ресничной мышцы и расслабления цинновой связки ресничного пояска наступает спазм аккомодации.
Сужение зрачка, обусловленное действием ацетилхолина, сопровождается обычно понижением внутриглазного давления. Этот эффект частично объясняется тем, что при сужении зрачка и уплощении радужной оболочки расширяется шлеммов канал (венозный синус склеры) и фонтановы пространства (пространства радужно-роговичного угла), что обеспечивает лучший отток жидкости из внутренних сред глаза. Не исключено, что в понижении внутриглазного давления принимают участие и другие механизмы. В связи со способностью снижать внутриглазное давление вещества, действующие подобно ацетилхолину (холиномиметики, антихолинэстеразные препараты), имеют широкое применение для лечения глаукомы. Следует учитывать, что при введении этих препаратов в конъюктивальный мешок они всасываются в кровь и, оказывая резорбтивное действие, могут вызвать характерные для этих препаратов побочные явления. Следует также иметь в виду, что длительное (в течение ряда лет) применение миотических веществ может иногда привести к развитию стойкого (необратимого) миоза, образованию задних петехий и другим осложнениям, а длительное применение в качестве миотиков антихолинэстеразных препаратов может способствовать развитию катаракты.
Ацетилхолину принадлежит также важная роль как медиатору ЦНС. Он участвует в передаче импульсов в разных отделах мозга, при этом малые концентрации облегчают, а большие — тормозят синаптическую передачу. Изменения в обмене ацетилхолина могут привести к нарушению функций мозга. Недостаток его во многом определяет клиническую картину такого опасного нейродегенеративного заболевания, как болезнь Альцгеймера. Некоторые центральнодействующие антагонисты ацетилхолина являются психотропными препаратами. Передозировка антагонистов ацетилхолина может вызвать нарушения высшей нервной деятельности (оказывать галлюциногенный эффект и др.).
Применение
Для применения в медицинской практике и для экспериментальных исследований выпускается ацетилхолин-хлорид (лат. Acetylcholini chloridum). Как лекарственное средство ацетилхолин-хлорид широкого применения не имеет.
При приёме внутрь ацетилхолин неэффективен, так как он быстро гидролизуется. При парентеральном введении оказывает быстрый, резкий, но непродолжительный эффект. Как и другие четвертичные соединения, ацетилхолин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает существенного влияния на ЦНС. Иногда пользуются ацетилхолином как сосудорасширяющим средством при спазмах периферических сосудов (эндартериит, перемежающаяся хромота, трофические расстройства в культях и т. д.), при спазмах артерий сетчатки. В редких случаях вводят ацетилхолин при атонии кишечника и мочевого пузыря. Ацетилхолин применяют также иногда для облегчения рентгенологической диагностики ахалазии пищевода.
Опасность применения при лечении
При применении ацетилхолина следует учитывать, что он вызывает сужение венечных сосудов сердца. При передозировке могут наблюдаться резкое понижение артериального давления с брадикардией и нарушениями сердечного ритма, профузный пот, миоз, усиление перистальтики кишечника и другие явления. В этих случаях следует немедленно ввести в вену или под кожу 1 мл 0,1 % раствора атропина (при необходимости повторно) или другой холинолитический препарат.
Участие в процессах жизнедеятельности
Образующийся в организме (эндогенный) ацетилхолин играет важную роль в процессах жизнедеятельности: он принимает участие в передаче нервного возбуждения в ЦНС, вегетативных узлах, окончаниях парасимпатических и двигательных нервов. Ацетилхолин связан с функциями памяти. Снижение ацетилхолина при болезне Альцгеймера приводит к ослаблению памяти у пациентов. Ацетилхолин играет важную роль в засыпании и пробуждении. Пробуждение происходит при увеличении активности холинергических нейронов в базальных ядрах переднего мозга и стволе головного мозга.
Физиологические свойства
Ацетилхолин является химическим передатчиком (медиатором) нервного возбуждения; окончания нервных волокон, для которых он служит медиатором, называются холинергическими, а рецепторы, взаимодействующие с ним, называют холинорецепторами. Холинорецептор (по современной зарубежной терминологии — «холиноцептор») является сложной белковой макромолекулой (нуклеопротеидом), локализованной на внешней стороне постсинаптической мембраны. При этом холинорецептор постганглионарных холинергических нервов (сердца, гладких мышц, желез) обозначают как м-холинорецепторы (мускариночувствительные), а расположенные в области ганглионарных синапсов и в соматических нервномышечных синапсах — как Н-холинорецепторы (никотиночувствительнные). Такое деление связано с особенностями реакций, возникающих при взаимодействии ацетилхолина с этими биохимическими системами: мускариноподобных в первом случае и никотиноподобных — во втором; м- и н-холинорецепторы находятся также в разных отделах ЦНС.
По современным данным, мускариночувствительные рецепторы делят на М1-, М2- и М3-рецепторы, которые по-разному распределяются в органах и разнородны по физиологическому значению.
Ацетилхолин не оказывает строгого избирательного действия на разновидности холинорецепторов. В той или дру-гой степени он действует на м- и н-холинорецепторы и на подгруппы М-холинорецепторов. Периферическое никотиноподобное действие ацетилхолина связано с его участием в передаче нервных импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные в вегетативных узлах, а также с двигательных нервов на поперечнополосатую мускулатуру. В малых дозах он является физиологическим передатчиком нервного возбуждения, в больших дозах может вызвать стойкую деполяризацию в области синапсов и блокировать передачу возбуждения.
Вещества, воздействующие на холинергические синапсы
Химические (в том числе фармакологические) вещества могут воздействовать на разные процессы, имеющие отношение к синаптической передаче:
синтез ацетилхолина;
высвобождение медиатора (например, карбахолин усиливает выделение ацетилхолина на уровне пресинаптических окончаний, а также ботулиновый токсин, препятствующий высвобождению медиатора);
взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами;
энзиматический гидролиз ацетилхолина;
захват пресинаптическими окончаниями холина, образующегося при гидролизе ацетилхолина (например, гемихолиний, который угнетает нейрональный захват — транспорт холина через пресинаптическую мембрану).
Вещества, влияющие на холинорецепторы, могут оказывать стимулирующий (холиномиметический) или угнетающий (холиноблокирующий) эффект. Основой классификации таких средств является направленность их действия на определенные холинорецепторы. Исходя из этого принципа, препараты, влияющие на холинергические синапсы, могут быть систематизированы следующим образом:
Средства, влияющие на м- и н-холинорецепторы
М,н-холиномиметики
ацетилхолин
карбахолин
М,н-холиноблокаторы
циклодол
Антихолинэстеразные средства
физостигмина салицилат
прозерин
галантамина гидробромид
армин
Средства, влияющие на м-холинорецепторы
М-холиномиметики (мускариномиметические средства)
пилокарпина гидрохлорид
ацеклидин
М-холиноблокаторы (антихолинергические, атропиноподобные средства)
атропина сульфат
метацин
платифиллина гидротартрат
ипратропия бромид
скополамина гидробромид
Средства, влияющие на н-холинорецепторы
Н-холиномиметики (никотиномиметические средства)
цититон
лобелина гидрохлорид
Блокаторы н-холинорецепторов или связанных с ними ионных каналов
Ганглиоблокирующие средства
бензогексоний
пентамин
гигроний
пирилен
арфонад
Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)
тубокурарина хлорид
панкурония бромид
пипекурония бромид
векурония бромид
Противопоказания
Ацетилхолин противопоказан при бронхиальной астме, стенокардии, атеросклерозе, органических заболеваниях сердца, эпилепсии.