1. Определение опухоли

Опухоль, новообразование, бластома (от греч. blasto — росток) — пат. процесс, характеризуемый безудержным размножением клеток, при этом нарушения роста и дифференцировки клеток обусловлены изменениями их генетического аппарата.

Основные свойства:

• автономный, или бесконтрольный, рост.

• атипизм клетки (структуры, обмена, функции, антигенной структуры, размножения и дифференцировки): Анаплазия — дедифференцировка клеток, приобретение ими эмбриональных свойств. Но! Вместе с тем опухолевые клетки имеют достаточно высокую ультраструктурную организацию и тенденцию к специфической дифференцировке. «Катаплазия» приобретение опухолевой клеткой особых свойств.

Опухоль возникает в любой ткани, любом органе.

2. Молекулярно-генетические механизмы канцерогенеза. Роль протоонкогенов, генов-супрессоров опухолевого роста, генов, регулирующих апоптоз, и генов-репараторов.

Молекулярные механизмы канцерогенеза.

Мишени канцерогенных агентов:

• протоонкогены, регуляторы пролиферации и дифференцировки клеток;

• гены - супрессоры опухолей (антионкогены), ингибирующие пролиферацию клеток

• гены, участвующие в апоптозе клеток;

• гены, отвечающие за репарацию ДНК;

• гены-мутаторы;

Канцерогенез — длительный процесс накопления генетических повреждений.

I этап— инициация (трансформация) — приобретение исходно норм. клеткой способности беспредельно размножаться: является результатом стойких изменений в геноме клетки, т. е. мутации одного из генов, регулирующих клеточное размножение.

• Инициирующие факторы: канцерогены, вызывающие повреждения ДНК.

На сегодня установлено, что в ДНК норм.клеток имеется участок гомологичный по нуклеотидному составу онкогену вирусов. В норм. клетках клеточный аналог вирусного онкогена неактивен и назван протоонкогеном. В опухолевых клетках он активен и называется клеточным онкогеном.

Механизмы активации протоонкогенов:

1) Включение (вставка) промотора. Промотор — это участок ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, инициируя транскрипцию онкогена. Проявлению активирующего действия промотора способствует его расположение рядом с протоонкогеном (в непосредственной близости). В роли промоторов для протоонкогенов могут выступать ДНК-копии определенных участков онкорнавирусов, а также транспозоны («прыгающие гены»),

2) Амплификация, т. е. увеличение числа копий протоонкогенов, которые в норме обладают небольшой активностью. В итоге общая активность протоонкогенов значительно возрастает -> опухолевой трансформации клетки;

3) Транслокация протоонкогенов. Установлено, что перемещение протоонкогена в локус с функционирующим промотором превращает его в клеточный онкоген;

4) Мутации протоонкогенов. Введение в геном клетки хотя бы одной копии клеточного онкогена (мутация) сопровождается активацией протоонкогенов.

Вслед за превращением протоонкогенов в активные клеточные онкогены начинается экспрессия активных клеточных онкогенов. Она проявляется в увеличении синтеза онкобелков или в синтезе структурно измененных онкобелков. Затем начинается превращение (трансформация) нормальной клетки в опухолевую клетку благодаря следующим механизмам. Онкобелки:

• соединяются с рецепторами факторов роста и образуют комплексы, постоянно генерирующие сигналы к делению клеток;

• повышают чувствительность рецепторов к факторам роста или понижают чувствительность к ингибиторам роста;

• сами могут действовать как факторы роста.

II этап – промоция, или активация пролиферации опухолевых клеток.

1. ─ Дополнительное воздействие факторов, усиливающих клеточную пролиферацию (промоторные факторы) -> амплификация онкогенов -> включение митогенных сигналов и митотического деления клеток.

─ Активация все новых протоонкогенов и реализация эффектов клеточных онкогенов.

2. Опухолевые клетки, находившиеся в латентном состоянии, начинают интенсивно размножаться -> бессмертный опухолевый моноклон.

Суть: стимуляция клеточного деления -> создание критической массы инициированных клеток, что обуславливает их высвобождение из-под тканевого контроля и формирование опухолевой популяции.

Факторы промоции – химические вещества (форболэстер, эстрогены и др.), которые сами не вызывают повреждения и не являются канцерогенами, но их постоянное воздействие на инициированные клетки приводит к пролиферации последних. В качестве промоторных факторов функционируют половые гормоны. Например, гиперэстрогенизация женского организма способствует формированию рака молочной железы из «дремлющих» опухолевых клеток.

III этап – прогрессия – стойкое качественное изменение свойств опухоли.

В основе: деление моноклона на субклоны из-за мутационной изменчивости опухолевых клеток в направлении все большей агрессивности и злокачественности: приобретения способности к деструктивному росту, инвазивности, образованию метастазов и приспособляемости к меняющимся условиям существования.

Прогрессия опухоли касается и первичных, и вторичных признаков. Первичным признаком опухоли является нерегулируемый рост, а остальные свойства – скорость роста, инвазивность опухоли, метастазирование, системное действие на организм опухоленосителя, структурно-функциональный атипизм – вторичные, которые возникают и изменяются в ходе прогрессии.

Способствует снижению антибластомной резистентности и противоопухолевого иммунитета: иммунодепрессия, ослабление «кейлонного надзора» за опухолью, эндокринный дисбаланс, гормонально-метаболические нарушения и др.

Роль генов-протекторов, или генов-супрессоров (антионкогенов)

Контролирующих синтез ингибиторов роста, подавляющих активность онкогена и соответственно размножение клеток и стимулирующих их дифференцировку.

Мутация или делеция антионкогена обусловливает опухолевую трансформацию клетки и развитие опухоли. Наследуемость дефекта гена-супрессора по аутосомнодоминантному типу объясняет наследственную предрасположенность к развитию злокачественных новообразований.

Инактивация антионкогенов, вызванная их мутациями, приводит к неконтролируемому росту.

Пример антионкогена: В клетках опухоли отсутствовал или в результате мутации был функционально неактивен ген Rb-1. Кодируемый этим геном белок (р 110) прерывает клеточный цикл опухолевых клеток, связывает вирусные промоторы роста и останавливает митотическое деление, предотвращая опухолевую трансформацию клеток сетчатки глаза. Выделенный ген был перенесен в безудержно размножающиеся клетки культуры ретинобластомы, после чего опухолевые клетки стали вырабатывать белок р 110, блокирующий действие онкогена. В результате, опухолевые клетки превращались в нормальные, старели и погибали.

Роль генов, регулирующих апоптоз

Пример: Мутация антионкогена р53 блокирует апоптоз и приводит к накоплению неограниченно делящихся клеток с различными генетическими повреждениями, что характерно для клеток опухолей. В опухолях с инактированнным р53 индуцированные повреждения ДНК не приводят к апоптозу, и такие опухоли резистентны к химио- и лучевой терапии.

Таким образом, опухолевый рост – результат дисбаланса между процессами пролиферации клеток и апоптоза. Снижение способности к апоптозу осуществляется с помощью следующих механизмов:

• гиперэкспрессии онкогена bcl (ингибитора апоптоза)

• мутации (делеции) гена-супрессора р53 (индуктора апоптоза),

• нарушений эффекторных механизмов и путей передачи проапоптотических сигналов (например, блокирование рецепторов ретиноевой кислоты – одного из мощных индукторов апоптоза);

• уменьшение количества Fas-рецепторов на поверхности клетки или нарушение связывания этих рецепторов со своими лигандами (Fas-L), выделяющимися цитотоксическими Т-лимфоцитами и NK-клетками и являющимися «фактором смерти», индуцирующим апоптоз в клетках мишенях.