Лекция 25. Диффузная эндокринная система

Диффузная эндокринная система (ДЭС) представлена одиночными или расположенными мелкими группами гормонально-активными клетками, находящимися как в эндокринных, так и в неэндокринных органах. Значительное их число находится в железах, в пищеварительном тракте, в сердце, тимусе, в слизистых оболочках различных органов и пр.

Представление о ДЭС тесно смыкается с понятием APUD-системы, впервые сформулированном Эверсоном Пирсом в 60-е годы ХХ века. Он обратил внимание на способность некоторых клеток в мозговом веществе надпочечников, энтерохромаффинных клеток кишечника и др. интенсивно накапливать экзогенно введенный 5- окситриптофан (5-ОТФ) и превращать его в серотонин. Пирс сформулировал гипотезу о существовании в организме системы клеток, способных накапливать биогенные амины (5-ОТФ и ДОФА), подвергать их декарбоксилированию с последующим образованием серотонина и дофамина, а также вырабатывать пептидные гормоны. APUD-система получила название по первым буквам английских слов: Amino Precursor Uptake and Decarboxylation. Эти клетки являются главными источниками «системного» серотонина, содержащегося в циркулирующей крови.

Экспериментальные данные свидетельствуют о наличии в АПУД-клетках ряда общих цитохимических свойств, сходных механизмов синтеза, накопления и секреции биогенных аминов и пептидных гормонов, однотипной метаболической системы. Это позволило объединить в единую систему диффузно рассеянные эндокринные клетки желудочно-кишечного тракта, почек, легких, ряд эндокринных клеток гипофиза, надпочечников, поджелудочной и щитовидной желез. На данном этапе границы распространения клеток серии АПУД практически совпали с диффузной эндокринной системой (ДЭС).

Развитие радиоиммунохимических и иммуногистохимических методов привело к установлению следующего факта – одни и те же продукты были идентифицированы как в эндокринных клетках, так и в нейронах центральной и периферической нервной системы. Так, нейрогормон гипоталамуса соматостатин был найден в периферических нервах, клетках желудочно-кишечного тракта, в поджелудочной и щитовидной железах. ВИП (вазоинтестинальный пептид) обнаружили в центральных и периферических нейронах. Энкефалины, идентифицированные в экстрактах мозга, были найдены в эндокринных клетках кишки. Стало очевидным, что целый спектр пептидных гормонов представляет единую группу физиологически активных веществ, присутствующих в типичных эндокринных клетках внутренних органов и в нейронах различных отделов нервной системы, включая ЦНС.

В 1979 году Дж. Полак и С. Блум предложили концепцию функционального объединения эндокринной системы с центральной и автономной нервной системой в «диффузную нейроэндокринную систему» (ДНЭС), представляющую собой единый мощный контролирующий аппарат организма, принцип функционирования которого основан на химической общности восприятия и передачи информации.

В настоящее время физиологически активные пептиды, общие для нервной и эндокринной систем, идентифицированы практически во всех внутренних органах и тканях, причем с каждым годом их число увеличивается. Сейчас уже выявлено и выделено свыше 100 гормонов этой системы. Все они обладают высокой биологической активностью, и необходимо учитывать их роль в совместной деятельности нервной и эндокринной систем по обеспечению гомеостаза.

Термин «АПУД-система» считают синонимом понятия «диффузная эндокринная система». В международном плане имеется договоренность группы специалистов из Великобритании, США, Италии, Японии, Швеции о

номенклатуре клеток, синтезирующих гормоны. Ее последний пересмотр был проведен в 1980 году в Санта-Монике. В список вошли как традиционные названия клеток (ЕС-, ECL-, Р-клетки), так и обозначения по синтезируемому гормону (G-гастрин-клетки).

В целях унификации основных понятий, связанных со строением и функцией АПУД-системы, предложен ряд терминов: апудоциты – дифференцированные клетки АПУД-системы, апудогенез – процесс развития апудоцитов, апудопатии – патологические состояния, связанные с нарушением структуры и функции апудоцитов, апудомы и апудобластомы – доброкачественные и злокачественные опухоли из апудоцитов.

Апудоциты обладают поразительной «вездесущностью». Они располагаются во многих внутренних органах: в ЦНС, в слюнных железах, желудочно-кишечном тракте, печени, поджелудочной железе, дыхательной и мочеполовой системах, в сердце, тимусе, коже и т. д. Особенно многочисленная популяция эндокринных клеток расположена в эпителиальной выстилке и железах желудочно-кишечного тракта, в печени и поджелудочной железе. Эти клетки составляют гастроэнтеропанкреатическую (ГЭП) систему.

По происхождению клетки APUD-системы (апудоциты) подразделяются на две группы.

В первую группу входят апудоциты нейроэктодермального происхождения, развивающиеся из нервной трубки и складок. Эти клетки широко распространены в организме и локализуются в симпатических ганглиях, в центральной нервной системе, гипоталамусе, эпифизе, гипофизе (например кортикотропоциты). В головном мозге эти клетки выделяют много продуктов, которые одновременно играют роль гормонов и нейротрансмиттеров (нейромедиаторов): серотонин, ВИП, соматостатин, энкефалины, мотилин и др.

Вторая группа – клетки, развивающиеся из нервного гребня: хромаффинные клетки надпочечников, парафолликулярные клетки щитовидной железы, клетки I типа каротидного тела, меланобласты.

Третья группа клеток APUD-системы образуется не из нервного зачатка, а из других зародышевых листков – источников развития данного органа. Например, клетки Меркеля, расположенные в эпидермисе, а также аденоциты гипофиза развиваются из эктодермы; эндокринные клетки желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы – из энтодермы; секреторные кардиомиоциты – из мезодермы; тучные клетки – из мезенхимы.

В настоящее время известно более 50 видов эндокринных клеток, синтезирующих биогенные амины и гормонально-активные пептиды. Эти клетки обладают рядом общих биохимических, цитохимических и ультраструктурных признаков, отличающих их от других видов клеток. Некоторые эндокринные клетки могут выделять не один, а два или три гормона одновременно.

Клетки ДЭС (АПУД-системы) имеют разнообразную форму в зависимости от места расположения: в эндокринных островках поджелудочной железы они округлой формы, в мозговом веществе надпочечников – звездчатой, а в эпителиальной выстилке слизистых оболочек – бокаловидной или цилиндрической.

Клетки ДЭС слизистых оболочек бывают открытого и закрытого типа. Клетки открытого типа имеют узкую апикальную часть в виде антенны, достигающей просвета органа и содержащей рецепторы, которые определяют состав пищи, вдыхаемого воздуха и т.д. Клетки закрытого типа не содержат рецепторов в апикальной части и не достигают верхней поверхности эпителиального пласта. Многие нейроэндокринные клетки имеют в области базальной цитолеммы контакт с нервным окончанием.

Клетки ДЭС (АПУД-системы) несколько больших размеров, чем клетки паренхимы тех органов, где они располагаются, и имеют более светлую цитоплазму. Однако их основным отличительным признаком является наличие в цитоплазме секреторных гранул с пептидными гормонами и биогенными аминами. Гормоны в неактивной форме (в виде прогормона) синтезируются на рибосомах эндоплазматической сети, накапливаются в комплексе Гольджи, где и упаковываются в гранулы, размер которых обычно от 90 до 500 нм. Они не выявляются обычными гистологическими красителями, а определяются только при импрегнации клеток солями тяжелых металлов (хрома, серебра, осмия). Содержимое гранул может быть однородным или иметь плотную сердцевину и светлый ободок. Выделение гормонов и аминов осуществляется путем экзоцитоза.

В секреторных гранулах клеток обычно обнаруживается высокое содержание карбоксильных групп боковых цепей белков, большая концентрация аденин-нуклеотидов. В цитоплазме выявляется высокая активность ряда ферментов: альфа-глицерофосфат-дегидрогеназы, неспецифических эстераз, холинэстеразы. В апудоцитах обнаружены также маркеры, общие для нервных и эндокринных клеток, такие как нейроспецифическая энолаза, L- ДОФА-декарбоксилаза, хромогранины, синаптофизины. Считается, что наличие L-ДОФА-декарбоксилазы – фермента, который катализирует превращение ароматических аминокислот в моноамины, является характерным признаком АПУД-клеток. Иммуногистохимическое тестирование на перечисленные маркеры широко применяется для идентификации опухолей, развивающихся из эндокринных клеток ДЭС. Для дифференциальной диагностики эндокринных гранул от похожих на них, но другой химической природы, разработан «метод уранаффинной реакции», при котором хорошо контрастируются гранулы, ядерный хроматин и рибосомы эндокринных клеток, но не определяются лизосомы, зимогенные и липофусциновые гранулы.

Спектр действия гормонов АПУД-системы чрезвычайно велик: от местного (паракринного и нейрокринного) до дистантного (эндокринного). Выделяясь в окружающую ткань, они регулируют тонус и проницаемость сосудов в данном участке, усиливают или угнетают секрецию ферментов и биологически активных веществ, контролируют тонус гладкой мускулатуры и перистальтику органа. Кроме местного действия, гормоны апудоцитов попадают в кровь и оказывают регулирующее влияние на общие функции организма, вплоть до высшей нервной деятельности. Они контролируют работу внутренних органов, влияют на процессы обучения, выработку условных рефлексов, механизмы памяти, сна, формирование болевых и эмоциональных ощущений. Секреция ряда гормонов в зоне синапса (соматостатин, энкефалины, мотилин) меняет скорость проведения нервного импульса.

В настоящее время не сложилось единого мнения о функциональной роли биогенных аминов в клетках АПУД. Имеется несколько точек зрения, согласно которым моноамины регулируют проницаемость капилляров, облегчая

поступление гормонов в кровь, участвуют в синтезе пептидных гормонов в клетке или модулируют способность клеток отвечать секрецией на действие сигнальных молекул.

Особую разновидность клеток APUD-системы составляют клетки Аскинази-Гюртля (Ашкенази-Хюртля), или онкоциты. Эти клетки выявляются в стенке фолликулов щитовидной железы, в поджелудочной железе, в слизистой желудочно-кишечного тракта, в слюнных железах, гипофизе и т.д. Они отличаются ярко оксифильной окраской цитоплазмы, обилием митохондрий, высокой активностью окислительно-восстановительных ферментов. Наряду с пептидными гормонами, они вырабатывают серотонин (например, маммотрофы аденогипофиза синтезируют лактотропин и серотонин).

Нейроэндокринные клетки не контролируются гормонами гипофиза, а находятся в непосредственной и тесной зависимости от прямых нервных импульсов, поступающих по симпатическим и парасимпатическим нервным волокнам. Центральным органом регуляции работы ДНЭС является гипоталамус.

В диффузной эндокринной системе отдельной группой выделяют клетки мезодермального происхождения, расположенные в половых железах. К ним относятся гландулоциты семенника и яичника, вырабатывающие мужские половые гормоны, а также клетки зернистого слоя фолликулов яичника, синтезирующие женские половые гормоны. Гормоны, продуцируемые данными клетками, относятся к группе стероидных. В цитоплазме клеток развиты митохондрии, гладкая эндоплазматическая сеть, комплекс Гольджи, накапливаются включения холестерина. Они не способны накапливать и декарбоксилировать аминокислоты и вырабатывать нейроамины. Гормональная функция данных клеток контролируется гонадотропными гормонами гипофиза.

В последние годы пептидные гормоны и биогенные амины обнаружены в некоторых неэндокринных клетках: больших гранулярных лимфоцитах (естественных киллерах), тучных клетках, эозинофилах крови, некоторых эндотелиальных клетках, тромбоцитах и моноцитах. Физиологическое значение данного феномена еще подлежит выяснению, однако уже сейчас можно предположить, что эндокринная функция является отражением внутренних ауторегуляторных механизмов, контролирующих специфическую деятельность данных клеток.

Таким образом, диффузная эндокринная система как особое звено гормональной системы организма активно участвует в контроле и регуляции гомеостаза, при этом действует в особо тесной связи с нервной и иммунной системами. Многочисленные исследования последних лет доказывают, что различные клетки, относящиеся к нервной, эндокринной или иммунной системам, синтезируют идентичные молекулы – пептидные гормоны, биогенные амины, факторы межклеточных взаимодействий, производные полиненасыщенных жирных кислот, медиаторы и другие биологически активные вещества, обеспечивающие скоординированное взаимодействие между системами для регуляции гомеостаза организма. В связи с этими представлениями одной из новых в биологии и медицине является концепция о существовании диффузной нейроиммуноэндокринной системы.

В настоящее время появилось множество доказательств о большом сходстве в организации и функционировании нейроэндокринной и иммунной систем. Клетки иммунной системы, участвуя в регуляции гомеостаза, способны экспрессировать рецепторы для сигнальных молекул, опосредующих функционирование клеток нейроэндокринрой системы. С другой стороны, клетки ДНЭС синтезируют рецепторы для медиаторов иммунной системы, например, рецептор для интерлейкина-1 выделяется нейросекреторными клетками гипоталамуса, или даже сам медиатор.

Известно, что клетки астроцитарной глии секретируют интерферон, который повышает экспрессию интерлейкина-2 в нервных клетках мозга. При стрессе в ядрах гипоталамуса резко возрастает секреция интерлейкина-1, который стимулирует выделение кортиколиберина в ядрах гипоталамуса и АКТГ в клетках гипофиза. АКТГ стимулирует синтез глюкокортикоидов надпочечника, которые в свою очередь при высоких концентрациях способны тормозить активность макрофагов и угнетать иммунный ответ, а в физиологических дозах стимулируют образование в макрофагах интерлейкина-1. Современные исследования убедительно показывают, что, располагаясь практически во всех органах, клетки ДНЭС обеспечивают межтканевой адаптационный контроль за физиологическими процессами, функционируя строго координированно с клетками нервной, эндокринной и иммунной систем и используя общность молекулярного языка клеточных сигнализаций – единый механизм получения и переноса информации с помошью молекул-посредников и биологически активных веществ.

Таблица 1

Номенклатура некоторых клеток АПУД-системы, продуцируемые ими гормоны и их основные физиологические эффекты

Тип клеток	Гормон	Размеры гранул, нм	Основные физиологические эффекты гормонов
А	Глюкагон	250–350	Стимулирует распад гликогена в печени, липолиз в жировой ткани и образование кетоновых тел. Стимулирует желчеотделение, секрецию гормона роста, инсулина, соматостатина, тормозит секрецию соляной кистоты в желудке.
AL	Глюгагон- подобный	200–300	Клетки расположены в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Эффекты подобны глюкагону.
В	Инсулин	300–400	Регулирует уровень содержания глюкозы в крови путем стимуляции поглощения глюкозы клетками и накопления ее в виде гликогена. Тканевые мишени: гепатоциты, жировая и мышечная ткани.
D	Соматостатин	260–370	Оказывает ингибирующее действие на синтез и выделение соматотропного гормона и других пептидных гормонов, включая инсулин, глюкагон, гастрин. Подавляет рост опухолевых клеток.
D1 Н	Вазоинтестина льный пептид (ВИП)	200	Вызывает выраженную вазодилятацию (особенно в верхних отделах кишки, печени, поджелудочной железе, легких, конечностях и сердце), понижает общее артериальное давление, повышает секрецию жидкости в кишечнике. В ЦНС является нейротрансмиттером.
ЕС-1	Серотонин Вещество Р	300	Серотонин оказывает прямое действие на гладкие мышцы сосудов, вызывая в разных условиях их сокращение или релаксацию, принимает участие в регуляции дыхания, температуры тела, моторики пищеварительного тракта и выработки слизи. Регулирует пролиферацию эпителия, эндотелия и лимфоцитов. Вещество Р обладает сильным спазмогенным действием на желудочно- кишечный тракт, оказывает седативный эффект, уменьшая болевую чувствительность, расширяет сосуды, вызывает временное падение АД.
ЕС-2	Мелатонин Серотонин Мотилин	350	Мелатонин является регулятором биологических ритмов, влияет на процессы дифференцировки и деления клеток, регулирует содержание свободных радикалов, обладает иммуномодулирующим действием, оказывает ингибирующее действие на развитие опухолей.
ECL	Гистамин	450	Играет центральную роль в регуляции выделения соляной кислоты, стимулируя активность париетальных клеток.
G	Гастрин	200–400	Регулирует образование соляной кислоты за счет стимулирования выделения гистамина из ECL-клеток, влияет на рост клеток в слизистой желудка и моторику пищеварительного тракта.
I	Холецистоки- нин	250	Стимулирует пролиферацию и функциональную активность клеток в двенадцатиперстной кишке, желчном пузыре, поджелудочной железе.
К	Гастринингибир ующий пептид	350	Подавляет выработку гастрина клетками желудка.
L	Энтероглюка- гон	260	Физиологические эффекты подобны глюкагону.
Мо	Мотилин	180	Влияет на моторику желудочно-кишечного тракта.
N	Нейротензин	300	Стимулирует сокращение мускулатуры желудочно-кишечного тракта, подавляет секрецию кислоты в желудке, подавляет секрецию инсулина, понижает артериальное давление.
Р	Гастрин- рилизинг-пеп- тид, или Бомбезин	90–100	Стимулирует выделение гастрина из G-клеток, двигательную активность кишечника и желчного пузыря, секрецию в поджелудочной железе. В дыхательных путях вызывает уменьшение просвета бронхов и кровеносных сосудов.
РР	Панкреатичес- кий полипептид	150–170	Вызывает сосудосуживающий эффект, усиливает действие других вазоконстрикторов, регулирует пищевое поведение.
S	Секретин	200	Вызывает эффекты, подобные глюкагону, ВИП и ГИП.
С	Кальцитонин, Кальцитонин- ген-родствен- ный пептид		Регулирует концентрацию кальция и фосфора в крови. Расширяет кровеносные сосуды, вызывает бронхоконстрикцию, стимулирует выделение ацетилхолина из нервных окончаний.
	ПептидУУ		Активирает образование слизи бокаловидными клетками в дистальном отделе тонкой и в толстой кишке, регулирует пищевое поведение.
Х Ади- поци ты	Грелин Лептин	240	Вызывает чувство голода, влияет на секрецию гормона роста, в гипоталамусе, стимулирует передачу сигналов на регуляторные ядра. Выявляются в гипофизе, щитовидной железе, легких, ЖКТ и др. Синтезируется в жировой ткани, концентрация в крови падает после приема пищи, влияет на активность нейросекреторных клеток гипоталамуса.