71. Инкреторная функция почек. Роль почек в регуляции эритропоэза и гемостаза.

Основным веществом, образующимся в эпителиоидных клетках юкстагломерулярного аппарата и обладающим гормональной активностью, является ренин. Он играет роль ключевого компонента ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, обеспечивающей в физиологических условиях регуляцию артериального давления. Ренин имеет существенное значение в генезе артериальной гипертензии. Под влиянием ангиотензина в гипоталамусе повышается секреция АДГ.

В тесной связи с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой в почках функционируют простагландины и калликреин-кининовая система. Терапия нестероидными противовоспалительными препаратами, блокирующими синтез простагландинов, сопровождается задержкой [Na+] в организме. Эффект ингибиторов синтеза простагландинов проявляется преобладанием вазоконстрикции приносящей артериолы и снижением клубочковой фильтрации. Имеются указания, что при патологии печени в почках продукция простагландинов снижена.

Кинины почек проявляют свой вазодилататорный эффект на уровне афферентных артериол, увеличивая почечный кровоток и гломерулярную фильтрацию. Суммарный эффект в почках проявляется увеличением диуреза и натрийуреза.

В организме человека эритропоэтин продуцируется только тканями почек и печени, причем в норме, в отсутствие анемии, он образуется только в почках (корковое вещество и наружная часть мозгового

слоя). В печени (гепатоциты и клетки Купфера) продукция эритропоэтина происходит только при тяжелой гипоксии и снижении образования его в почках.

Основным стимулом для образования эритропоэтина является гипоксемия и гипоксия почечной паренхимы. Почечные хеморецепторы расположены в эндотелиальных клетках перитубулярных капилляров и венул проксимальных канальцев. Они реагируют на рО2 венозной крови в отличие от рецепторов синокаротидной зоны, контролирующих рО2 артериальной крови. При любом снижении рО2 венозной крови (повышение сродства кислорода к гемоглобину, низкое рО2 при анемиях и метгемоглобинемиях, высокая потребность тканей в кислороде при тиреотоксикозе) всегда активируется продукция эритропоэтина. Сигналом для повышения продукции эритропоэтина являются ПГ I2 и E2. Секреция эритропоэтина снижается при повышении рО2 венозной крови (нормобарическая или гипербарическая оксигенация, гипертрансфузионная полицитемия, снижение метаболизма у пациентов с гипопитуитаризмом и гипотиреозом).

Эритропоэтин облегчает переход унипотентных эритроидных предшественников в эритрон, стимулирует пролиферацию и созревание эритропоэтинчувствительных клеток. Степень чувствительности эритроидных предшественников к эритропоэтину обратно пропорциональна зрелости субпопуляции предшественников.

У больных с уремией в крови повышается содержание ингибитора эритропоэтина, а продукция самого эритропоэтина вследствие деструкции паренхимы почек резко снижается. Компенсаторно клетки печени начинают продуцировать эритропоэтин, поэтому снижение продукции эритропоэтина почками непропорционально степени анемии при уремии.

В почках вырабатывается тканевой активатор плазминогена урокиназа. Она расщепляет плазминоген до плазмина и тем самым определяет фибринолитическую активность канальцевой жидкости. Необходимость дополнительного фибринолитического фермента в почках обусловлена интенсивной перфузией и необходимостью предотвратить чрезмерное образование фибрина в сосудах почек. Содержание урокиназы в моче прямо пропорционально продукции ее в почках.

Роль почек в регуляции эритропоэза и гемостаза.

Эритропоэтин, секретируемый тубулярными и перитубулярными клетками почек, является гуморальным регулятором эритропоэза. Небольшое количество гормона (10—15 %) вырабатывается в

макрофагах костного мозга, купферовских клетках и гепатоцитах. В почках синтез и секреция эритропоэтина определяются уровнем обеспечения кислородом их тканей. К уровню кислорода в почечной ткани чувствителен гемсодержащий белок- цитохром b , входящий составной частью в НАДФ-зависимую оксидазу пери- и тубулярных клеток. При нормальном уровне р02 в ткани почки радикалы кислорода, продукцируемые оксидазой, прежде всего перекись водорода, препятствуют формированию в почечной ткани «индуцируемого гипоксией фактора-1 (ИГФ-1)», стимулирующего транскрипцию эритропоэтиновой иРНК и синтез эритропоэтина. При снижении кислородного обеспечения ткани почек (р02 до 20—40 мм рт. ст.) продукция оксидазой перекиси водорода уменьшается. Нарастает активация ИГФ-1 в цитозоле и его перемещение в ядро клетки, где ИГФ-1 специфически связывается с ДНК, вызывая экспрессию гена эритропоэтина.

Гипоксия почечных структур активирует также ферменты (фосфолипаза А2), ответственные за синтез простагландинов (E1 и Е2), которые через систему «аденилатциклаза—цАМФ» также усиливают синтез эритропоэтина в пери- и тубулярных клетках почек. Адреналин и норадреналин через (b2-адренорецепторы синтезирующих эритропоэтин клеток почек и систему вторичных посредников в них — цАМФ и цГМФ — вызывают усиление синтеза и секреции эритропоэтина в кровь. При гипоксии почечной ткани количество эритропоэтина возрастает в 1000 раз и более при норме 0,01—0,08 ME (международных единиц)/мл плазмы. При гематокрите, равном 40—45, количество эритропоэтина составляет 5—80 мМЕ/мл, а при гематокрите, равном 10—20 (его уменьшение может быть вызвано острой кровопотерей, гемолизом эритроцитов),— 1—8 МЕ/мл плазмы. Эритропоэтин тормозит апоптоз, регулирует пролиферацию и дифференциацию КОК-Э, про- и эритробластов, ускоряет синтез гемоглобина в эритроидных клетках и ре-тикулоцитах, «запускает» в чувствительных к нему клетках синтез эритро-поэтиновой иРНК и энзимов, участвующих в формировании гема и глобина, цитоскелета эритроцитов, увеличивает кровоток в эритропоэтической ткани костного мозга и выход в кровь ретикулоцитов. Наконец, катехола-мины через b-адренорецепторы КОК-Э также усиливают пролиферацию эритроидных клеток-предшественниц.

Продукция эритропоэтина почками угнетается при повышенном образовании в организме человека опухоль-некротизирующего фактора а, интерлейкинов-1а и 1(3, интерферонов а, (3 и у, что имеет место, например, у больных с хроническими паразитарной и бактериальной инфекциями, при ревматоидном артрите, так как перечисленные вещества тормозят синтез эритропоэтина в клетках почек. В результате у больных развивается анемия вследствие сниженной продукции почками эритропоэтина.