Клиническая фармакология часть 3 возрастные особенности

10.Гриппивызваннаяимпневмонияубеременных: этиотропнаяи респираторная терапия, акушерская тактика , профилактика, Москва, 2016.

11.Игнатова Г.Л., Блинова Е.В., Антонов В.Н. Рекомендации пульмонологовповедениюбеременныхсразличнымизаболеваниямилег-

ких // РМЖ. 2015. № 18. С. 1067–1073.

12.«Тератогенное воздействие лекарственных средств на организм будущегоребенканаэтапевнутриутробногоразвития», ШерС.А., журнал Педиатрическая фармакология, 2011.

13.Drug Safety-related Labeling Changes (SrLC).

14.Archive for Recalls, Market Withdrawals & Safety Alerts.

21

ГЛАВА 2. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Список сокращений

ЛС – лекарственное средство ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ГЭБ – гематоэнцефалический барьер БТ – биотрансформация

«off-label» – в несоответствии с инструкцией

Всасывание – это движение ЛС от места введения до системного кровотока. У детей раннего возраста этот путь усложняется целым рядом возрастных особенностей [2].

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) – энтеральный и ректальный пути введения.

При рождении рН желудка составляет 8, и только к 2–3 годам рН достигает 1,5–2,5, как у взрослых. Более щелочная среда желудка облегчаетвсасываниекислотолабильныхЛС(эритромицинипенициллин G), иуменьшаетвсасываниеЛС, являющихсяслабымикислотами(барбитуратов: у новорожденных биодоступность 40%, у взрослых – 75%). При этом рН желудка у грудных детей является вариабельной величиной, которая зависит от характера питания (более кислая среда на искусственномвскармливании), наличияинфекцииилиасфиксии[1, 2].

Моторика желудочно - кишечного тракта определяет продолжительностьконтактаЛСсослизистойиполнотувсасывания. Дляноворожденных и детей грудного возраста характерна ускоренная моторика кишечника, что влияет на всасывание медленно растворимых и медленно высвобождающихся ЛС и нерегулярное, замедленное опорожнение желудка [2,3].

УхудшениевсасыванияЛСуноворожденныхможетбытьсвязаноне только с ускоренным транзитом ЛС по ЖКТ и уменьшением времени контактасослизистой, ноисуществованиемнаповерхностислизистой оболочки кишечника слоя связанной воды, контролирующей скорость активного и пассивного всасывания веществ. Считается, что толщина этогослояуноворожденныхигрудныхдетейбольше, чемвпоследующие возрастные периоды (0,75 и 0,60 мкм соответственно) [2].

22

Крометого, уноворожденных, авособенностинедоношенных, недостаточно развиты ферментные системыкишечника, участвующие в активномтранспорте, чтоявляетсяпричинойзамедленногоименьшего всасывания части ЛС. Вместе с тем исследования свидетельствуют о том, что процессы как пассивного, так и активного транспорта ЛС в кишечнике созревают примерно к 4-му месяцу жизни [1,2].

Так же площадь поверхности кишечника и его длина, изменения в мезентериальном кровотоке, происходящие в неонатальном периоде, состояние кишечной микрофлоры – также могут влиять на скорость и полноту всасывания ЛС [2].

РектальныйспособвведенияЛСугрудныхдетейдостаточноудобен, но ненадежен по нескольким причинам. Во-первых, всасывающая поверхность прямой кишки меньше, чем поверхность желудка и тонкого кишечникаприпероральномвведении. Во-вторых, продолжительность контакта ЛС со слизистой у грудных детей короче из-за послабляющего эффекта суппозиториев или клизм с ЛС. Со всем вышеназванным связаны значительные колебания сывороточных концентраций ЛС при ректальном их применении. В-третьих, щелочная среда прямой кишки (рН 7,3–7,6) облегчает всасывание только оснований [1,2].

Кожа – накожное применение ЛС.

Нанесение ЛС на кожу ребенка чаще используется для устранения воспаления или инфекции. Однако следует помнить, что кожа новорожденныхигрудныхдетейотличаетсянеразвитостьюроговогослоя, обильным кровоснабжением и тонким подкожно-жировым слоем, который почти полностью отсутствует у недоношенных детей. Так же, отношение площади поверхности тела к массе тела у новорожденных больше, чем у взрослых [1,2]. Поэтому многие сильнодействующие ЛС, которые наносятся на кожу новорожденных, могут оказать серьёзный системный эффект. Например, при использовании глюкокортикостероидов может развиться супрессия надпочечников, при применении раствора йода – торможение секреции гормонов щитовидной железы, а при использовании присыпок, содержащих борную кислоту, - острая почечная недостаточность. Однако, эти же особенности кожи новорожденных могут быть использованы и для проведения системной терапии [1,2].

23

Учитывая возможность резорбтивного действии применяемых накожноЛС, удетейгрудноговозрастаколичествонаносимогонакожувеществанедолжнопревышатьегосуточнуюдозудляприёмавнутрь[1].

Подкожная жировая клетчатка ‒ инъекционный путь введе-

ния ЛС.

Внутримышечные или подкожные инъекции ЛС у новорождённых применяются при невозможности его внутривенного введения. Во-первых, внутримышечные и подкожные инъекции вызывают болезненные ощущения и отрицательно сказываются на самочувствии ребёнка, особенно раннего возраста [1].

Ни подкожные, ни внутримышечные инъекции не должны применяться у детей раннего возраста с гипотрофией III степени, нарушением дыхания и гемодинамики (при исходно низкой сократительной способности мышц), так как при этом происходит нарушение всасывания веществ из места введения с формированием депо и в плазме крови не возникает необходимой концентрации. После нормализации кровообращения ЛС из депо может всосаться, создавая высокие концентрации и приводя к интоксикации [2].

При внутривенном введении ЛС детям с малой массой тела необходимы очень точный расчёт дозы и учёт величины «мёртвого» объёма иглы. Поэтому предпочтительнее использовать разведённые растворы препаратов. Так же, следует помнить, что при проведении длительных капельных вливаний стенки трубок, по которым раствор поступает в вену, могут сорбировать содержащееся в растворе лекарственное вещество, снижая его концентрацию в крови пациента [1].

Дыхательная система – ингаляционный путь введения ЛС.

При ингаляционном введении ЛС новорождённым следует помнить, что слизистая оболочка дыхательных путей и альвеолы у них очень нежные, и вдыхание различных веществ легко вызывает раздражение и повреждение их структуры, отёк, гиперемию. Вдыхание кислорода в высоких концентрациях (>50% в дыхательной смеси) в течение длительного времени вызывает повреждение альвеол (отёк и пролиферациюсисходомвфиброзбронхолёгочнуюдисплазиюв3050% случаев). Гипероксемияунедоношенныхприводиткпоражению сетчатки (ретинопатии недоношенных, которая проявляется стойким

24

сужениемсосудовсетчатки; через1-2 месяцапослепрекращениякислородотерапии возникают расширение сосудов, пролиферация, отёк, а в части случаев – отслойка сетчатки с последующим рубцеванием и слепотой). Концентрация раствора натрия гидрокарбоната в аэрозолях не должна превышать 2% [1].

Распределение– этодвижениеЛСизсистемногокровотокаворганы, ткани, клетки, биологическиежидкости. Этотпроцессрегулирует концентрациюЛСвместедействияиопределяетсянесколькимифакторами: составом тканей, уровнем протеинемиии проницаемостью специфических мембран.

Уноворожденных в организме больше жидкости, чем у взрослых,

авнеклеточная жидкость составляет до 40%. За первый год жизни это значение снижается до 25–30%, а к подростковому периоду – до 20%. Различия наблюдаются также между доношенными и недоношенными детьми (70 и 85% жидкости от массы тела соответственно). Кроме того, у недоношенных детей меньше жировой ткани, чем у доношенных, отсюда меньший аффинитет к липофильным ЛС и больший объем распределения для водорастворимых ЛС [1,2].

Степень связывания ЛС с белками у новорожденных и детей раннего возраста снижена. Причина заключается в том, что места связывания заняты эндогенными лигандами (гормоны, билирубин). Еще однойпричинойявляетсявозрастнаягипоальбуминемия(<35 г/лудетей раннего возраста), которая усугубляется при гипоксии и ацидозе вследствие снижения функции печени. Кроме того, в плазме крови новорожденных какое-то время циркулирует фетальный альбумин, качественноиколичественноуступающийзреломуальбумину. Усиление липолиза в первую неделю жизни приводит к повышению уровня свободных жирных кислот, препятствующих связыванию с белками лекарственных веществ. Следовательно, у новорожденных большая доляЛСбудетнаходитьсявсвободнойформе, поэтомуЛСможетлегко диффундировать с усилением эффекта, что требует уменьшения дозы для предотвращения развития побочных эффектов.

Унедоношенных детей и детей с гипотрофией жировая ткань составляет незначительную часть массы тела, следовательно, у данных групп детей имеется дефицит важного резервуара жирорастворимых ЛС. Данный факт имеет значение для некоторых стеролов.

25

У новорожденных и грудных детей гистогематические барьеры, особенно гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), более проницаемы дажедлятехЛС, которыеплохорастворимывжирах. Проницаемость ГЭБ увеличивается в условиях острой или хронической гипоксии, а такжеприацидозе, какпоказанонапримересалицилатов. Такжепроникновению ЛС через ГЭБ будет способствовать усиление мозгового кровотока у новорожденных и детей раннего возраста [1,2,3].

Ещё одним важным фактом является то, соотношение массы головногомозгаипечениудетейраннеговозрастакмассетелабольше, чем у взрослых и, следовательно, ЛС могут оказывать на них более сильный токсический эффект [1,2,3].

Элиминация ‒ третья, заключительная фаза фармакокинетики, представляет собой удаление ЛС из организма и осуществляется, главным образом, двумя органами – печенью и почками [1].

Биотрансформация (БТ) ЛС в печени детей раннего возраста, особенно первых месяцев жизни, сильно отличается от таковой у взрослых. Прежде всего, печень новорожденных меньше извлекает ЛС из кровеносного русла и меньше задерживает его в своих клетках. Это связанососниженнойактивностьюспецифическихцитозольныхбелков лигандинов [1].

После захвата ЛС гепатоцитом начинается его БТ, которая протекает в два этапа:

первый этап осуществляется при помощи окисления системой изоферментов цитохрома Р450, экспрессия которых меняется в процессе развития ребенка. Изоформы цитохрома достигают зрелости в разное время:

26

Второй этап биотрансформации ЛС –образование конъюгатов, парных соединений (фармакологически неактивных) с остаткамиразличных кислоти других соединений. При этомсозревание

ферментных систем, участвующих в этих процессах (как и ферментов I фазы), происходит также разновременно [1]. Сульфатация (связь с серной кислотой) осуществляется в полной

мере уже к рождению ребенка. Высокий уровень сульфатации у новорожденных в известной мере компенсирует недостаточную активность изоферментов 1А2 и 2Е1, и низкий уровень глюкуронизации, который достигает нужных значений к концу второго месяца жизни. У новорожденных также высока активность глутатионтрансферазы, что позволяет поддерживать активность всей системы БТ на достаточном уровне [1,2].

Экскреция. Лекарственные средства могут элиминироваться из организмачерезкожу, респираторныйтракт, билиарнуюсистему, хотя основным путем является ренальная экскреция [1].

Почки удаляют метаболизированные и неметаболизированные препараты. У новорожденных велика доля неметаболизированных ЛС вследствие недостаточной метаболической активности печени. Следовательно, почечная недостаточность вследствие незрелости или болезнипочек, атакжеасфиксииможетвызыватьзначительныеизмененияв скоростиудаленияЛСизорганизма. Приэтомпроизойдётпролонгация действия ЛС, что усиливает его токсичность. В связи с этим часто требуетсяснижениедозыЛСилиувеличениеинтерваловмеждуеговведениями при патологии почек. Выведение ЛС и их метаболитов почками осуществляетсяспомощьютрехмеханизмов: фильтрациивклубочках, активной секреции и реабсорбции в канальцах [1].

Гломерулярная фильтрация у новорожденных составляет 30–40%, а тубулярная секреция – 20–30% от величин у взрослых (относительно площади поверхности тела). Заметное усиление фильтрационной функции происходит в первые 7 дней после рождения: скорость клубочковой фильтрации к концу перинатального периода составляет уже 50% от таковой у взрослых, а к концу года – 100% [1].

Канальцеваясекреция. Взрослыйуровеньканальцевойсекреции у доношенных детей достигается в возрасте 7 мес. Поэтому клиренс

27

ЛС, который в первую очередь зависит от элиминационной способности почек, у новорожденных значительно снижен [1].

У грудных детей моча чаще кислая, поэтому кислореагирующие ЛС у них легче реабсорбируются, а основания выводятся несколько быстрее. Изменяя рН мочи путем ее подкисления (аскорбиновая кислота) или подщелачивания (сода, минеральная вода), можно добиться увеличения выведения соответствующих ЛС [1,2].

Общий вывод из оценки состояния почечной функции у новорожденных: ЛС, элиминирующиеся преимущественно ренальным путем, должны вводиться реже или в меньшей дозе [3].

Клинико-фармакологическиеособенностипубертатногопериода

С клинико-фармакологической точки зрения этот период характеризуется переходом показателей фармакодинамики и фармакокинетики от детскихк взрослым. Однако эти изменения происходят с разной скоростью у девочек и мальчиков, иногда еще до наступления физических признаков пубертата [1,2,3].

Физиологические изменения во время пубертата, влияющие на фармакокинетику ЛС

Изменение размеров тела

Пубертатный “скачок” – это не только ускорение линейного роста, но и удвоение массы тела за счет разных тканей: мышечной у мальчиков и жировой у девочек. При этом содержание жира у девочек в пубертате в среднем примерно в 2 раза больше, чему мальчиков. Вследствие этого жирорастворимые ЛС у девочек будут иметь больший объем распределения, чем у мальчиков, и девочкам будут требоваться большие дозы для поддержания терапевтической концентрации [2].

Вследствие интенсивного линейного роста и увеличения мышечной массы в пубертатный период возникает повышенная потребность в железе, причем у девочек – в сочетании с повышенными кровопотерями вследствие наступления менархе, а у подростков, занимающихся спортом, – с повышенным разрушением эритроцитов [2].

Изменения метаболизма ЛС

На молекулярном уровне выбросы гормонов в пубертатном воз-

28

расте могут изменять активность ферментов, метаболизирующих ЛС, прежде всего в печени. Поскольку скорость полового созревания у мальчиков и девочек различна, то изменения в БТЛС будут происходить в разное время [2].

Изменения в экскреции ЛС

В пубертате изменения в почечной экскреции происходят главным образом вследствие старта циклических гормональных изменений, особенно у девушек. Клубочковая фильтрация, которая нарастает на протяжении всего детства, достигает в пубертате взрослого уровня. Элонгация нефрона, которая также происходит в течение всего детства вместе с соматическим ростом, в пубертате прекращается. Всё вышеуказанное говорит о возможности назначения у подростков ЛС, выводимых почками, за редкими исключениями, без учёта возраста [2].

Специфические проблемы применения ЛС у подростков

Проблема комплаентности особенно остра в подростковом возрасте вследствие протестной психологии подростков. Кроме того, в пубертате происходит достаточно четкое деление на плацебо реакторов и плацебо нереакторов. Формирование фармакофобии и отказ от лечения, часто обусловлены чрезмерной озабоченностью подростков своим внешним видом и ориентацией на мнение сверстников [2].

Так же в подростки начинают активно заниматься профессиональным спортом. Самые значимые ближайшие последствия у юных спортсменов при использовании фармако поддержки анаболическими стероидами – преждевременное закрытие зон роста, а также акне, гирсутизм, мутация голоса, гинекомастия (конверсия андрогенов в эстрогены), а в более отдаленном будущем – нарушение половой функции и риск развития гепатоцеллюлярной карциномы [2].

Также следует отметить тенденцию к раннему началу половой жизни, что приводит к появлению в арсенале педиатров нового класса ЛС – пероральных контрацептивов. Применение этих ЛС может привести к гематологическим последствиям из-за развивающегося дефицита фолатов, значительному повышению уровня липопротеинов высокой плотности, повышению риска развития тромбоэмболии легочной артерии и опухолевых заболеваний [2].

29

Применение препаратов «off-label»

В педиатрии широко применяется практика назначения лекарственных средств «off-label» (в несоответствии с инструкцией) и нелицензированных для детского возраста ЛС. Это означает, что клинические исследования лекарственных средств у детей не проводились; режим дозирования у детей чётко не определен; решение о назначении препарата принимается врачом (имеет место субъективный фактор) [4].

ПрактикаиспользованияЛСвпедиатрии«off-label» в90% случаев имеет место в неонатологии; 45% лекарств назначают в стационаре; 10–20%- амбулаторно. При этом отсутствует информация о долговременной эффективности, редких и отсроченных нежелательных явлениях лекарственной терапии[4].

Часто встречающиеся разновидности оff-label назначений в клинической практике:

использование врачами лекарственного препарата в возрастной группе пациентов, у которых данный медикамент не разрешен к использованию;

применение ЛС, которое не имеет показания для определенного заболевания, но для терапии, которого одобрены большинство лекарственных средств его группы;

использование ЛС не по утвержденному показанию для лечения терминальных состояний с целью спасения жизни ребёнка;

использование ЛС при наличии противопоказаний к его применению;

использование в дозах, отличных от указанных в инструкции данного ЛС,

нарушение кратности и длительности применения;

назначение неблагоприятных лекарственных комбинаций;

применениепонеоговоренномувинструкциипутивведенияЛС;

назначение ЛС без учёта патофизиологических особенностей развития сходных заболеваний (могут назначать для их коррек-

цииодинитотжеЛП, рекомендованныйдлялечениялишьодного из этих состояний) [4,5].

Последствия применения препаратов «off-label»:

-нерациональное использование ЛС;

-развитие осложнений;

30