Клиническая фармакология часть 3 возрастные особенности

средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на риск;

категорияN – данноелекарствоещёнеклассифицированоFDA;

категория Х – выявлены нарушения развития плода или имеются доказательства риска отрицательного воздействия данного лекарствасредствана плод человекаи, такимобразом, риски для плода от данного лекарства превышает возможную пользу для беременной женщины [13, 14].

11

Ретиноиды (изотретиноАномалии развития конечностей, лицевого черепа, ин, этретинат, ацитретин) аномалии сердца и ЦНС, мочеполовой системы, недоразвитие ушных раковин.

Артериальная гипертензия у беременных

Цель лечения беременных с АГ – предупредить развитие осложнений, обусловленных высоким уровнем АД, обеспечить сохранение беременности, нормальное развитие плода и успешные роды. Целевой уровень АД для беременных – 140/90 мм рт. ст. [1].

Клиническая классификация гипертензивных расстройств во время беременности.

1.Преэкламсия и эклампсия.

2.Преэклампсия и эклампсия на фоне хронической АГ.

3.Гестационная АГ.

4.Хроническая АГ (существовавшая до беременности).

5.Гипертоническая болезнь.

6.Вторичная (симптоматическая) АГ [1].

Лечение АГ при беременности

Препарат 1-й линии: Метилдопа 500 мг – 2000 мг в сутки, в 2-3 приема (средняя суточная доза 1500мг), FDA В.

Препараты 2-й линии:

1). Нифедипин – средняя суточная доза 40-90 мг в 1-2 приема в зависимости от формы выпуска, max суточная доза – 120 мг, FDA С.

2). Метопролол – 25-100мг, 1-2 раза в сутки, max суточная доза200мг, FDA С.

ПрирефрактернойАГприменяетсяКлонидин: 0,075мг3 разавсутки, максимальная разовая доза 0,15мг, максимальная суточная 0,6 мг. FDA С.

12

В случае развития отека легких на фоне повышения АД препаратом выбора является Нитроглицерин: в/в капельно 10-20 мг в 100-200 мл 5% раствора глюкозы, скорость введения 1-2 мг/час, максимально

8-10 мг/час [1].

Противопоказаны при беременности в связи с риском развития врожденных уродств и гибели плода: иАПФ, БРА и прямые ингибиторы ренина.

Гипертонический криз.

Главное правило при лечении гипертонического криза у беременных

– контролируемоеснижениеСАДдо< 160 ИДАДдо< 105 ммрт. ст. Для предотвращения эклампсии и лечения судорог рекомендовано

в/ввведениесульфатамагния. Привысокомрискепреэклампсиима- лые дозы (150 мг) аспирина с 12-й недели беременности и до 36-й недели, при условии низкого риска ЖКК [1].

Препараты 3-й линии (группа резерва) назначаются при неэффективности или плохой переносимости основных препаратов для лечения АГ у беременных после одобрения медицинской комиссией.

Препараты резерва: Амлодипин, Клонидин, Бисопролол, Гидрохлортиазид, Фуросемд, Празозин.

ДиуретикинедолжныприменятьсяприАГбеременныхвкачестве препаратов первого ряда, не рекомендуются для использования при преэклампсии и абсолютно противопоказаны в случае нарушения ма- точно-плацентарного кровотока и при задержке развития плода. Однако препараты этой группы могут быть использованы для контроля АД у беременных с хронической АГ. При использовании диуретиков в лечении АГ у пациентки до наступления беременности их не отменяют. Наиболее применяемые: Гидрохлортиазид ( FDA С), Фуросемид (FDA С).

ОРВИ, грипп и беременность

Лечение должно быть начато как можно раньше: в течение 48 часов от начала заболевания. Противовирусные препараты беременным с тяжелым или прогрессирующим течением заболевания следует назначать и в более поздние сроки.

Блокаторы М2-каналов: Амантадин, Римантадин – не рекомендо-

13

ваны, так как данные препараты проникают через плаценту и оказывают эмбриотоксический эффект.

Возможноприменениеингибитороввируснойнейраминидазы: Занамивир, Озетальмивир (FDA C).

Пневмония и беременность

Пневмония чаще развивается во II и III триместрах беременности (92% случаев).

Этиология:

 streptococcus pneumoniae – наиболее часто;

 около 5% - вирусы (грипп, ветряная оспа);

 haemophilus influenzae;  staphylococcus aureus;

 гр – м/о (Klebsiella pneumoniae).

В период имплантации токсические эффекты реализуются по закону «все или ничего», т. е. либо вызывают гибель эмбриона в первые 3 нед., либо в последующем происходит полное восстановление повреждений.

В период раннего органогенеза (3–8 нед.) противопоказаны:  тетрациклины;  противотуберкулезные ЛС (изониазид);  фторхинолоны.

В фетальный период противопоказаны:  изониазид (онкогенное действие);  сульфаниламиды (катаракта);

 тетрациклины (разрушение эмали зубов);  аминогликозиды (нефротоксичность).

Напозднихсрокахбеременностиинезадолгодородовнерекомендуется применять следующие ЛС:

сульфаниламиды (риск возникновения гемолитической желтухи);

аминогликозиды (ототоксичность);

хлорамфеникол (анемия).

В качестве профилактических мер всем беременным женщинам после I триместра рекомендуется вакцинация от гриппа, пневмококка (при наличии хронических заболеваний).

14

Препараты выбора при лечении пневмонии у беременных:

нетяжелые бактериальные пневмонии – пенициллины (амоксициллин);

атипичные пневмонии – макролиды (спирамицин, т.к. накоплен большой опыт его безопасного применения у беременных);

тяжелое течение или наличие факторов риска– защищенные пенициллины, цефалоспорины 3-го поколения, ванкомицин, меропенем.

Из всех антибиотиков наименьшая степень проникновения через плаценту у макролидов [11].

При постановке диагноза пневмония антибактериальная терапия должна быть назначена в течение первых 4-х часов. У тяжелых больных способ введения антибиотика –внутривенный.

При вторичной вирусно-бактериальнй терапии (наиболее вероятныевозбудители: пневмококк, золотистыйстафилококк, гемофильная палочка) предпочтительны следующие схемы а/б-терапии:

цефаллспорин I поколения ± макролид;

защищенный аминопенициллин ± макролид.

При третичной бактериальной пневмонии (наиболее вероятные возбудители: MRSA, гемофильная палочка, гр – м/о. обоснованы следующие препараты:

цефалоспорин IV поколения ± макролид;

карбапенемы;

ванкомицин;

линезолид.

При беременности возможно применение:

I триместр – муколитики (лазолван), бронходилататоры (беродуал); II-III – муколитики (лазолван), бронходилататоры (сальбутамол)

[9,10].

НПВС и беременность

Противовоспалительные средства при необходимости рекомендуют применять в малых дозах и кратковременно. Относительно безопасны низкие дозы АСК (40-150 мг/ сут).

НПВС на поздних сроках угнетают синтез простагландинов, что приводит к ослаблению родовой деятельности. Возникает риск пере-

15

ношенной беременности, кровотечений у плода и беременной, преждевременного закрытия боталлова протока с формированием ЛГ.

Допустимо применение следующих жаропонижающих препаратов:

Парацетамол – не более 4 гр/сут (препарат выбора);

Ибупрофен– неболее1200 мг/сут(противопоказанвIII триместре);

Целекоксиб – не более 400 мг/сут (противопоказан в III триме-

стре) [3,9,10].

Инфекционные осложнения в акушерстве

Необходимо учитывать безопасность антибактериальных препаратов во время беременности, но в первом триместре беременности и после родоразрешения при критическом состоянии тактика антибактериальнойтерапииопределяетсяособенностямиинфекционногопроцесса.

Основные возбудители инфекционного процесса в акушерстве:

гр - : Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella species, Enterobacter species, Proteus species, Pseudomonas species, Serratia species;

гр + : Pneumococcus, Streptococcus (A, B, D), Enterococcus, Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes;

анаэробы: Bacteroides species, Clostridium perfringens, Fusobacterium species, Peptococcus, Peptostreptococcus.

Применение с осторожностью только по жизненным показаниям следующих антибактериальных препаратов:

 Гликопептиды: Ванкомицин (во 2-3 тр.),Тейкопланин;

16

Карбапенемы: Имипенем/циластатин;

Аминогликозиды: Гентамицин;

Линкозамиды: Линкомицин;

Антимикотики: Амфотерицин Б, Кетоконазол, Миконазол - только в 1 триместре;

Рифампицин;

Другие синтетические аб: Нитрофурантоин, Триметоприм, Метронидазол во 2-3 триместрах (FDA В).

Применение возможно (безопасно):

Карбапенемы (Меропенем FDA B);

Макролиды (Азитромицин FDA B, Эритромицин, Джозамицин);

Пенициллины (Амоксиклав - риск НЭК у новорожденных FDA В, Амоксициллин FDA В );

Цефалоспорины (цефотаксим FDA В, цефиксим FDA В) [2].

Характеристика некоторых антибактериальных препаратов

Стрептомицин – нейротоксическое, ототоксическое действие, различные нарушения в строении костного скелета.

Метронидазол и триметоприм в I триместре оказывает эмбриотоксическое действие.

Сульфаниламиды в III триместре интенсивно связываются с белками плазмы, вытесняют билирубин и могут вызвать желтуху новорождённых.

Сульфаниламиды, нитрофураны – риск гемолитической анемии у детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Ко-тримоксазол вызывает нарушение обмена фолиевой кислоты, как у матери, так и у ребёнка [3].

Венозные тромбоэмболические осложнения и беременность

К ВТЭО относятся:

тромбоз глубоких вен (ТГВ);

тромбоз поверхностных (подкожных) вен (ТПВ);

тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).

ВТЭО в анамнезе являются фактором риска. В таком случает риск возникновения тромбоэмболических осложнений повышается в 3,5 раза по сравнению с небеременными женщинами.

17

Профилактика ВТЭО при беременности

Для профилактики ВТЭО во время беременности следует использовать профилактические или более высокие(промежуточные) дозы НМГ или НФГ (FDA С), средством выбора являются НМГ.

Антикоагулянты и беременность

Гепарин натрия не проникает через плаценту. Непрямые антикоагулянты проникают через плаценту в неизменённом виде и могут вызвать кровоизлияние у плода даже при отсутствии проявлений геморрагического синдрома у беременной. В I триместре беременности непрямые антикоагулянты могут вызвать эмбриотоксическое и тератогенноедействие(гипоплазияноса, укорочениерук, короткопалость, атрофия глаз, катаракта, аномалии развития костей).

Фондапаринукс натрия.

НакопленныекнастоящемувремениданныеопримененииФондапаринукса при беременности недостаточны.

Фондапаринукс не следует назначать при беременности за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Категория FDA - X.

Низкие дозы Аспирина.

Безопасность применения Аспирина во время беременности была подтверждена в мета-анализе РКИ по назначению низких доз Аспирина для профилактики преэкламсии у беременных. Низкие дозы Аспирина применяются у женщин с АФС для улучшения исходов у плода. Рутинное назначение Аспирина для профилактики ВТЭО не рекомендуется. Категория FDA – D

Антагонисты витамина К (Варфарин).

Варфарин проходит через плацентарный барьер и увеличивает риск развития эмбриопатии у 5% плодов при его назначении в сроках 6-12 недель беременности. Риск эмбриопатии является дозозависимым и значительно повышается при приеме Варфарина в дозе более 5 мг/сутки.

Прием Варфарина возможен лишь у пациенток с механическими клапанами сердца [8].

18

Противоэпилептические ЛС

При приеме противоэпилептических лекарственых препаратов по- вышаетсячастотаразвитияврождённыханомалийуплодав2-3 разапо сравнению с популяцией в целом. Среди них чаще всего встречаются:

-аномалии ЦНС, сердца и половых органов;

-задержка внутриутробного развития;

-различные нарушения строения лицевого черепа (короткий, седловидный нос).

На протяжении I триместра на фоне приема противоэпилептических препаратов рекомендуют прием фолиевой кислоты (по 5 мг) в день FDA С.

Из всех противоэпилептических препаратов Ламотриджин обладает наименьшим тератогенным действием. Однако, по данным FDA

в2018 году было зафиксировано восемь случаев развития гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у пациентов, принимавших ламотрид-

жин [3,6].

Гормональные препараты

Эстрогены, прогестины в первые 4 месяца беременности способны спровоцировать развитие врожденных пороков сердца, конечностей, псевдогермафродитизма у плодов мужского пола.

Тератогенное действие гормональных противозачаточных средств - синдром VАСТЕRL (вертебральные, анальные, кардиальные, трахеальные, эзофагальные, ренальные аномалии и аномальное строение конечностей). Тератогенное действие ГКС - риск катаракты, гипоплазии надпочечников FDA D [3].

Витамины

Витамины в больших дозах также могут оказывать повреждающее действие на плод. Ниже приведены нежелательные эффекты некоторых из них:

витамин С - прерывание беременности;

витамин РР - эмбриотоксичность, тератогенное действие;

витамин В12 - аллергические реакции;

витамин А - пороки развития ЦНС (анэнцефалия), расщепление твердого нeба;

19

витамин Е - эмбриотоксичность;

витамин Д - мембранотоксическое действие, кальциноз барабанной перепонки (глухота), нефрокальциноз, поражение роговицы, сосудов;

витамин К - гипербилирубинемия [7].

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК К РАЗДЕЛУ

1.Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия. Клинические рекомендации (протокол лечения), Москва, 2016.

2.Септические осложнения в акушерстве. Клинические рекомендации (протокол лечения). Москва, 2017 г.

3.Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 2012. - 840 с.: ил.

4.Клиническая фармакология : национальное руководство [Электронный ресурс] / под ред. Ю. Б. Белоусова, В. Г. Кукеса, В. К. Лепахина, В. И. Петрова - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 976 с.

5.Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. Грэхам-СмитД.Г., АронсонДж.К.– М.: Медицина, 2000.

–740 с.

6.«Ламотриджин: тяжелая побочная реакция при лечении эпилепсии и биполярного аффективного расстройства»,15.04.2019, Михаил Васильев.

7.Якупов А.А. Тератогенное действие на плод (эмбрион) лекарственныхпрепаратовпринеконтролируемомприеме// Студенческий: электрон. научн. журн. 2019. № 29(73).

8.Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений

(ВТЭО), 20.05.2015, Москва.

9.Грипп А и вызванная им пневмония у беременных. Этиотропная и респираторная терапия. Рекомендации по организации и проведению иммунизации беременных и родильниц против гриппа А вакцинами, разрешенными к применению на территории Российской Федерации, Москва, 2016.

20