Клиническая фармакология часть 3 возрастные особенности

Министерство здравоохранения Российской Федерации

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальныймедицинскийисследовательскийцентргематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Н.А. Воробьева, Е.Ю. Разумова, И.В. Ловкова

ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ ДЛЯ КЛИНИЦИСТА

Часть 3

Возрастные особенности фармакотерапии

Учебное пособие

Архангельск

2020

ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ У БЕРЕМЕННЫХ

Список сокращений

АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление ЛГ – легочная гипертензия ЛС – лекарственное средство

ВПР – врожденный порок развития ПЖК – подкожно-жировая клетчатка НПВ – нижняя полая вена ОЦК – объем циркулирующей крови

ЧСС – частота сердечных сокращений СВ – сердечный выброс

СYP – ферменты системы цитохрома р450 СКФ – скорость клубочковой фильтрации НМГ – низкомолекулярные гепарины НФГ – нефракционированный гепарин

ВТЭО – венозные тромбоэмболические осложнения ТГВ – тромбоз глубоких вен ТПВ – тромбоз поверхностных вен

ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии

Критические периоды беременности

Во внутриутробном развитии выделяют критические периоды, которые отличает повышенная чувствительность к тератогенным воздействиям, в том числе и к ЛС.

1). Начальный период внутриутробного развития.

С момента оплодотворения до имплантации бластоцисты (конец 1-й, начало 2-й недели беременности). Максимальный риск эмбриотоксического действия ЛС. Проявляется чаще всего в гибели зародыша до установления беременности.

2). Период эмбриогенеза. С 16-го дня после оплодотворения и до конца 8-й недели внутриутробного развития. Тератогенное и эмбриотоксическое действие ЛС. Возможны: ВПР, гибель эмбриона, самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды.

4

3). Впериодорганогенезаиплацентациинаиболеечувствительная фаза развития - первые 3-6 недели после оплодотворения (период закладки органов эмбриона).

4). Периодфетогенеза. Продолжаетсяс9-йнеделивнутриутробного развития и до родов. Действие ЛС могут вызывать замедление роста плода. Специфические эффекты не исключены (развитие глаз, ушей, зубов, ЦНС занимает значительную часть периода). Отдалённое влияние на поведенческие реакции и психическое развитие ребёнка [3,12].

Особенности всасывания ЛС у беременных

В период беременности снижается сократительная и секреторная функции желудка, что ведет к замедлению всасывания ЛС и уменьшению пиковой концентрации в крови. В то же время всасываемость других ЛС может быть повышена, следовательно увеличится и время нахождения ЛС в кишечнике (снижение моторики). Также возможно замедление всасывания ЛС при ректальном пути введения из-за нарушения оттока крови из НПВ).

У беременных женщин нарушается абсорбция ЛС из ПЖК из-за увеличения ее количества. Возрастает абсорбция ЛС из дыхательных путей, так как увеличивается дыхательный объем) [3].

Особенности распределения ЛС у беременных

Для беременных характерно понижение сосудистого сопротивления (на 10-30%) и вазодилатация под влиянием прогестерона. ОЦК увеличиваетсяна25-50%. ПовышаетсяЧССна8-15%. СВувеличивается на 30-50%, скорость кровотока - на 50-80%.

Для достижения терапевтических концентраций необходимо повышение нагрузочной дозы ЛС. Также, следует учитывать, что ЛС поступает в организм плода и амниотическую жидкость.

В период беременности характерно уменьшение связывания ЛС с белками плазмы (альбуминами), что приводит к повышению свободной фракции (например, Диазепам - более чем в 3 раза) [3].

Особенности метаболизма ЛС у беременных

Наблюдается изменение активности многих печёночных ферментов, участвующихвфазахметаболизмаI иII ЛС. АктивностьСYP3А4 повышена в течение всего срока беременности, т.е. ЛС быстрее мета-

5

болизируются, и необходимо более частое введение препарата. Снижение активности CYP1А2 приводит к замедлению метаболизма (например, увеличение Т ½ Кофеина).

На интенсивность печёночного метаболизма влияет изменение гормональной регуляции, соотношения величины сердечного выброса и печёночного кровотока. Высокие уровни прогестерона и его метаболитов во 2-й половине беременности способствуют угнетению метаболизма: блокируется активность глюкуронилтрансферазы, окисления, процессов конъюгации [3].

Особенности выведения ЛС у беременных

Элиминация ЛС в период беременности возрастает. Это обусловлено следующими механизмами: увеличение СКФ на 70% (Т1/2 уменьшен); уменьшение связи с белками; повышение рН мочи (˃7,0), и, следовательно, нарушение ионизации и реабсорбции ЛС в канальцах почек [3].

При токсикозе жидкость накапливается во внеклеточном пространстве, активируется система микросомльного окисления в печени (↑ 6- бета-гидрокортизола), снижается СКФ.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств в плаценте

Степень проникновения ЛС в плаценту зависит от:

-молекулярной массы (< 600 г/моль);

-растворимостивжирах(липофильныелучше, чемгидрофильные);

-экспозиции (ЛС с длинным Т1/2, с медленным высвобождением более опасны).

Транспорт лекарственных средств в плаценте происходит посредством

5 механизмов обмена:  пассивный перенос;  активный транспорт;  облегчённая диффузия;  фагоцитоз;  пиноцитоз.

6

Для большинства ЛС характерен активный транспорт. Пассивная диффузия. Позволяет молекуле ЛС перемещаться по

градиенту концентрации. Жирорастворимые вещества в неионизированной форме легко диффундируют через плаценту в кровь плода (Феназон, Тиопентал).

ЛС с молекулярной массой более 500 Да часто не полностью проходят через плаценту (например, различные гепарины). Различие междуpH плодаиматеривлияетнасоотношениеконцентрацийплод/ мать для свободной фракции ЛС.

Во время родов pH плода может значительно снижаться, в результате чего уменьшается элиминация основных ЛС от плода к матери (например, концентрация Лидокаина у плода выше, что может вызывать нежелательные эффекты). Однако скорость пассивной диффузии настолько мала, что равновесная концентрация в крови матери и плода не устанавливается.

Только фракция ЛС, не связанных с белком, может свободно диффундироватьчерезплаценту. СвязываниеЛСсбелкамиплазмыкрови изменяет общую концентрацию в плазме крови плода и матери. При ряде заболеваний матери (например, преэклампсии) уменьшено количество белков, связывающих ЛС, что приводит к увеличению транспорта ЛС к плоду [3].

Активный транспорт характерен для ЛС, имеющих структурное сходство с эндогенными веществами. Происходит с помощью белкапереносчика, с затратами энергии.

Плацента содержит различные транспортёры, которые элиминируют ЛС из плаценты в систему кровообращения матери или плода, а также транспортеры, перемещающие субстраты и в плаценту, и из неё.

Существуют транспортёры, которые регулируют перемещение ЛС только в плаценту. Полагают, что тип транспортёров в плаценте и изменение их активности и экспрессии во время беременности может иметь значение для модуляции эффективности и токсичности воздействия ЛС на плод.

Активные транспортёры ЛС расположены либо на материнской части апикальной мембраны, либо на плодной части базальной мембраны, где они осуществляют транспорт ЛС в синцитиотрофобласт или из него.

7

Транспортёры, элиминирующие ЛС из плаценты:

гликопротеин;

семейство протеинов, ассоциированных с множественной лекарственной устойчивостью;

протеин резистентности рака молочной железы.

Субстраты этих транспортёров: некоторые цитостатики, противовирусныепрепараты, препараты, влияющиенаЦНС, кардиоваскулярные средства

По способности проникать через плаценту все лекарственные средства делят на 3 группы:

1 группа - не проникающие через плаценту и не причиняющие непосредственного вреда плоду;

2 группа - проникающие через плаценту, но не оказывающие вредного воздействия на плод;

3 группа - проникающие через плаценту, способные к накоплению втканяхплодаипотенциальноопасныевотношенииповреждающего действия на плод [7].

При назначении ЛС беременным следует учитывать, что I триместр максимальноопасенсточкизренияформированияврожденныханомалий, приемЛСособеннонежелателенвданныйпериод. Рекомендуется сопоставитьрискипольза/вред. НеследуетиспользоватьнесколькоЛС одновременно. Необходимо применять минимальную эффективную дозу. Предпочтительны местные лекарственные формы [3, 7].

В норме в эмбриональном периоде у плода происходит закладка органовисистем, зародышем(эмбрионом) являетсяорганизмдо9 недель внутриутробного развития, с 9 недель развивающийся организм является плодом [7].

8

9

Повреждающее действие лекарственных средств на плод:

эмбриолетальный эффект (постимплантационная гибель плода);

тератогенный эффект (уродства);

эмбриотоксический эффект (нарушение функционирования органов и систем, но без уродств).

Управление по контролю за продуктами и лекарствами Министер-

стваздравоохраненияСША(U. S. Food and Drug Administration; FDA)

разработало и ввело с 1979 года шкалу возможных рисков для плода из-за применения лекарств беременными женщинами.

Классификация FDA:

категория А – надлежащие исследования не выявили риска неблагоприятного воздействия на плод в первом триместре беременности и нет данных о риске во втором и третьем последующих триместрах;

категория В – исследования на животных не выявили риски отрицательного воздействия на плод, надлежащих исследований у беременных женщин не было;

категория С – исследования на животных выявили отрицательное воздействие лекарства на плод, а надлежащих исследований у беременных женщин не было, однако потенциальная польза, связанная с применением данного лекарства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на имеющийся риск;

категория D – получены доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного

10