Спр. материал / КРОВЬ / ГЕМОСТАЗ / 08.КОАГУЛЯЦИОННЫЙ ГЕМОСТАЗ

КОАГУЛЯЦИОННЫЙ ГЕМОСТАЗ

В процессе коагуляционного гемостаза свертывание крови протекает в три последовательные фазы. Наиболее сложная I фаза - образование про-тромбиназ.

I фаза - образование протромбиназ

Различают 4 вида протромбиназ: тканевую, эритроцитарную, тромбо-цитарную и лейкоцитарную. Причем 3 последние объединены в кровяную протромбиназу .Тканевая протромбиназа образуется очень быстро за 5-10 се­кунд.

При повреждении тканей в месте раны в кровь попадают тканевые тромбопластины. На обнаженных торцах фосфолипидных мембран адсорби­руется VII, который взаимодействует с Са2+ и активируется) Комплекс факто­ров VII+IV на фосфолипидах активирует фактор X Кроме того на фосфоли-

пидах адсорбируется фактор V. Это приводит к образованию комплекса Xa+V+Ca2+, в котором активируется фактор V. Этот комплекс энзиматически действует на протромбин, превращая его в тромбин. Поэтому он называется протромбиназным комплексому Он и завершает- образование тканевой про-тромбиназы.

В большинстве тканей этого соединения образуется немного. Оно рас­ходуется для образования следов тромбина, которые вызывают вязкий мета­морфоз тромбоцитов - их необратимую агрегацию. Ряд тканей содержит очень активный тромбопластин, который вызывает образование значитель­ных количеств протромбиназы, а затем и тромбина. Последний самостоя­тельно обеспечивает остановку кровотечения. Таким образом,/5а сче^ ткане­вой протромбиназы Осуществляется локальный гемостаз в матке и ЖКТ.

/Образование кровяной протромбиназы занимает более значительное время, причем оно определяется в основном временем активации фактора,.,^ XII, который активируется при контакте с поверхностью любого вещества^^--' отличающегося по смачиваемости от эндотелия сосудй^Активаторами фак­тора XII являются поврежденна?Г)или измененная вследствие васкулитов, атеросклероза, интоксикации ^осу^дистая стенка, а также иммунные комплек­сы, ^дреналин, насыщенные жирные кислоты, холестерин, триглецериды, трипсин и другие вещества. Для его активации не нужен Са2+, она проходит в цитратной или оксалатной плазме^Эажным активатором фактора XII являет­ся калликреин?рам фактор ХПа, активирует прекалликреин, фактор XI и кро­вяной проактиватор плазминогена.^ДСалликреин активирует фактор VII, а также превращает кининоген в кинин: Под влиянием фактораХПа, кинина, ионов Са2+ активируется Х1<\Активные факторы ХПа и Х1а образуют ком­плекс - продукт контактной активации. На все эти процессы тратится 5-7 минут. За это время разрушаются эритроциты и тромбоциты. В кровь выхо­дят фосфолипиды и в дальнейшем все процессы развертываются на их по-верхности>Первый комплекс активирует фактор IX. Фактор 1Ха и Са2+ акти­вируют VIII, а затем все вместе (IXa+VIIIa+Ca2+ ) образуют второй комплекс - кальциевый. Этот комплекс активирует фактор X, который с фактором V и Са2+ образуют третий комплекс - протромбиназный, превращающий про­тромбин в тромбин.

Этот путь образования протромбиназы с участием факторов плазмы и форменных элементов внутри сосуда назван внутренним (внутрисосуди-стым). В отличие от него - путь образования тканевой протромбиназы с уча-с1тием тканевого тромбопластина - назван внешним. Эти два пути, как прави­ло, параллельны, ибо при травме всегда активируются и внутрисосудистая, и тканевая системы протромбинообразования.

Появление протромбиназы (активного тромбопластина) свидетельству­ет о завершении первой фазы свертывания крови. По звеньям механизма об­разования протромбиназ эту фазу можно назвать контактно-калликреин-кинин-каскадной.

II фаза - образование тромбина (тромбинообразование)

Тромбин образуется из протромбина плазмы. Этот процесс протекает мгновенно за 2-5 с.

Большая скорость этой реакции связана с тем, что она происходит на матрице протромбиназ, адсорбирующих протромбин, который под их влия­нием превращается в три молекулы тромбина. Этим завершается 2 фаза -тромбинообразования.

III фаза - превращение фибриногена в фибрин

Эта фаза протекает в 3 этапа. На первом этапе фибриноген под влия-^ нием тромбина расщепляется на фибрин-мономер и на 2 молекулы фиб-ринопептидов А и В.

На втором этапе происходит полимеризация фибрин-мономера. Этот процесс протекает при участии ионов Са2+, т.е. он не является ферментатив­ным процессом. В результате образуется фибрин-полимер, в котором моле­кулы фибрин-мономера связаны непрочными водородными связями. Это гель. Однако он отличается плохими механическими свойствами и быстро растворяется плазмином и трипсином. Отсюда он и получил свое название -фибрин "S" (soluble), растворимый фибрин.

На третьем этапе из фибрин-полимера образуется окончательной фиб­рин, или нерастворимый фибрин "I" (insoluble). Этот процесс происходит с участием фибринстабилизирующего фактора - фактора XIII плазмы. Он на­ходится в плазме, в тромбоцитах, эритроцитах и тканях. Активируется он под влиянием тромбина. Фибриназа дополнительными пептидными связями ук­репляет фибрин-полимер, делает его более прочным и устойчивым. Волокна фибрина "J" не растворяются фибринолизином. Процесс образования фибри­на из фибриногена длится всего 2-5 секунд.

Образование фибрина завершает 3 стадию свертывания крови и коагу-ляционный гемостаз в целом. Образовавшийся фибриновый тромб называют еще кровяным, или красным (т.к. в его сгустках оседают эритроциты), и он способен закупорить надолго крупный сосуд.

Таким образом, наиболее сложной и длительной (5-10 мин) фазой коа­гуляции является фаза протромбиназообразования. Между тем на 2 и 3 фазы требуется только по 2-5 секунд.

Во время свертывания крови в пробирке также последовательно обра­зуются протромбиназа, тромбин, фибрин. Этих веществ нет в циркулирую­щей крови здорового человека. Если же они появляются, это свидетельствует о начавшемся внутрисосудистом свертывании крови. Оно может явиться временной защитной реакцией организма, но может наблюдаться более дли­тельное время при патологии. Повышение свертываемости крови - гипер-коагулемия часто заканчивается тромбозами, тромбоэмболией и ДВС-синдромом (диссеминированным, или распространенным внутрисосудистым свертыванием крови).

Наоборот, при медленном образовании протромбиназы, тромбина и фибрина снижается свертываемость крови, т.е. развивается гипокоагулемия. Гипокоагулемия может привести к кровотечениям.

Поэтому оценка скорости появления протромбиназы, тромбина и фиб­рина имеет большое клиническое значение для выяснения патогенеза крово­точивости и тромбоза, а также для терапевтической коррекции.

Скорость свертывания крови тем больше, чем лучше смачиваемость поверхности пробирки. В обычной сухой пробирке кровь свертывается за 5-7 минут, а в силиконированной - за 10-20 минут. Если же кровь прилить в про­бирку, содержащую взвесь каолина, который обладает максимальной смачи­ваемой поверхностью, то кровь свернется за 1-2 минуты. Таким образом, сте­пень контактной активации обусловлена активацией фактора XII.

Из сопоставления этих результатов ясно, что основное время в первой фазе занимает контактная активация. Поэтому для форсирования свертыва­ния крови необходимо ускорить контактную активацию. Ускорением же 2 и 3 фаз гиперкоагулемию получить невозможно, ибо они протекают практиче­ски мгновенно, за 2-5 секунд.

При исследовании времени свертывания капиллярной, маточной и ве­нозной крови было обнаружено, что капиллярная кровь свертывается в 2-3 раза, а маточная в 10 раз быстрее, чем венозная кровь. Это связано с тем, что капиллярная и особенно маточная кровь содержат в большом количестве тканевый тромбопластин, который превращается в тканевую протромбиназу гораздо быстрее, чем образуется кровяная протромбиназа.

Следовательно, основными причинами гиперкоагуляции являются уско­рение контактной активации и поступление тканевого тромбопластина в кровеносное русло.

Гипокоагулемия (удлинение времени свертывания крови) может быть вызвана снижением концентрации факторов свертывания крови (при гемо-филиях и при гипофибриногенемии), появлением циркулирующих антикоагу­лянтов. Так, гепарин парализует как контактную активацию и последующие фазы протромбинообразования, так и образование тканевой протромбиназы.

И действительно, при введении гепарина резко удлиняется время свертыва­ния крови.

Наличие антикоагулянтов в крови имеет очень большое значение: они ограничивают процесс образования фибрина, препятствуют его распростра­нению от места повреждения стенки сосуда по сосудистому руслу. Среди циркулирующих антикоагулянтов важное значение имеют антитромбины. Антитромбины по скорости их действия разделяются на две группы. Быстродействующие антитромбины - антитромбины I и II, которые очень быстро инактивируют тромбин. Антитромбин I - это фибрин, обла­дающий свойствами адсорбировать тромбин и выводить его из реакции. Ан­титромбин II - глобулин, кофактор гепарина. В настоящее время идентифи­цирован с антитромбином III, т.е. не существует.

Медленнодействующие антитромбины - антитромбины III и IV, кото­рые инактивируют тромбин медленно, но с постоянно нарастающей скоро­стью. Поэтому их называют как медленнодействующими, так и прогрессив­ными. Антитромбин III - гамма-глобулин, антитромбин IV - белок - ускори­тель действия антитромбина III.

Позже были открыты антитромбины V и VI. Антитромбин V - патоло­гические иммуноглобулины и парапротеины, ингибирущие гемокоагуляцию на различных стадиях и прежде всего фибринообразование. Антитромбин VI - продукты фибринолиза и фибриногенолиза, т.е. продукты расщепления фибрина и фибриногена плазмином. Они тормозят действие тромбина на фибриноген, препятствуют полимеризации фибрин-мономера.

После детального изучения свойств антитромбинов все антикоагулян­ты стали классифицировать по механизму образования в организме.

Первичные антикоагулянты синтезируются в организме как само­стоятельные обособленные вещества и постоянно с определенной скоростью поступают в кровоток. Там они взаимодействуют с активными факторами коагуляции и нейтрализуют их. Первичные антикоагулянты не действуют на неактивные формы факторов свертывания крови /проферменты, прокоагу-лянты/. К первичным антикоагулянтам относятся: антитромбин III, гепарин, альфа2-макроглобулин, контактный ингибитор, ингибитор комплемента-1, антикефалин (липидный ингибитор Токантиса), антипротромбиназы и др.

АНТИТРОМБИН III - гамма2-глобулин. Мм=64000. Образуется в пече­ни. Это мощный естественный антикоагулянт. На его долю приходится 70-90% всей антитромбиновой активности крови. АТщ выполняет роль основ­ного плазменного кофактора гепарина. Он активен только в присутствии ге­парина. Гепарин превращает его из прогрессивного антикоагулянта в инги­битор немедленного, быстрого действия. Ингибиторная активность АТщ в присутствии гепарина возрастает в 50-100 раз. АТщ инактивирует тромбин, факторы ХПа, XIa, Xa, IXa,VIIa, фибринолизин, калликреин. Вместе с тем, способность гепарина замедлять свертывание крови и инактивировать тром­бин и другие факторы гемокоагуляции в значительной степени зависит от со­держания в крови АТШ: чем меньше его в плазме, тем менее эффективен ге-

парин. Для эффективного действия гепарина в крови должно быть не менее 50% АТ,„.

При врожденном или приобретенном дефиците АТщ развиваются тромбозы и тромбоэмболии. Недостаточность АТШ наследуется. При врож­денном недостатке уже в раннем детском возрасте возникают тромбозы и тромбоэмболии. Приобретенный дефицит его встречается во второй полови­не беременности, во время родов, послеоперационном периоде. Снижается активность АТщ при сахарном диабете, атеросклерозе, инфаркте миокарда, остром панкреатите, болезнях печени. Норадреналин и женские половые гормоны снижают содержание АТщ. Увеличивается содержание его при хо-лестазе и у женщин с климактерическими кровотечениями.

ГЕПАРИН - сульфатированный полисахарид с Мм = 12000. Синтези­руется базофилами и в большом количестве тучными клетками. Его много в печени и легких. Еще в 1887 году И.П.Павлов обнаружил, что кровь, про­шедшая малый круг, свертывается медленнее, чем кровь большого круга. Значит из легких поступают вещества, препятствующие свертыванию крови. А. А. Шмидт в 1890 году обнаружил в печени цитоглобин - вещество, кото­рое тормозит свертывание. В 1916 году канадский студент Мак ЛИН выде­лил это вещество в чистом виде и назвал его гепарином. Содержание его в крови - 0,2 мг%.

Гепарин за счет сульфатированных группировок обладает сильными кислотными свойствами и мощным отрицательным зарядом. За счет этого заряда гепарин обладает большой реактивной способностью, взаимодейству­ет с тромбоцитами и белками плазмы. С фибриногеном, плазмином и адрена­лином образует комплексы, обладающие антикоагулянтным и фибринолити-ческим действиями. В малых концентрациях ингибирует реакцию между факторами IX, VIII и 3, аутокаталическую активацию тромбина и действие фактора X. В высоких концентрациях ингибирует коагуляцию во всех фазах, в том числе и образование фибрина под влиянием тромбина. Тормозит агре­гацию тромбоцитов и выделение из них серотонина. Стимулирует фибрино-лиз, подавляет активность гиалуронидазы, понижает проницаемость сосудов, тормозит реакцию антиген-антитело, является противовоспалительным, про­тивоболевым и главным средством лечения инфаркта.

Экзогенный /введенный в организм/ гепарин инактивируется в основ­ном печени, но около 20% выделяется с мочой. Поэтому после назначения его больным с поражениями печени и почек необходимо следить за эффек­тивностью лечения и уменьшать его дозы. Антагонистом гепарина является протамин.

а2-макроглобулин. Это гликопротеид. Он медленно ингибирует тром­бин, калликреин, плазмин и трипсин. На его долю приходится 3,5% обшей антитромбиновой активности крови.

Контактный ингибитор /анти-XI /.Это - глобулин - специфический ингибитор XI.

Ингибитор комплемента-I - ингибирует факторы XI, XII, калликреин. Активность контактного ингибитора и ингибитора комплемента играет су­щественную роль в предупреждении и ограничении тромбозов, особенно ве­нозных.

а2-антитрипсин инактивирует фактор XI, тромбин, плазмин.

Липидный ингибитор Токантиса /антикефалин/ представляет сфин-гомиелин, или фосфоинозин. Он ингибирует фактор 3 тромбоцитов, эритро-цитин, кефалин. Нарушает как внешний, так и внутренний механизмы тром-бообразования.

Вторичные физиологические антикоагулянты образуются из факто­ров свертывания и других белков в результате их протеолиза в процессе ге-мокоагуляции и фибринолиза. Это «отработанные» факторы свертывания крови и их фрагменты.

Антитромбин I - фибрин, адсорбирующий и превращающий тромбин в неактивную форму - метатромбин.

Метафактор V - Ас-глобулин, который после участия в коагуляции приобретает свойства анти-Х.

Фибринопептиды - продукты расщепления фибриногена тромбином.

ПДФ (ATVi) - продукты расщепления фибриногена и фибрина плазми-ном. ПДФ тормозят полимеризацию фибрин-мономера, делают фибриноген недоступным воздействию тромбина, ингибируют фактор IX, фибринолиз и агрегацию тромбоцитов.

Помимо физиологических /регулярных/ антикоагулянтов в крови при патологии могут образовываться мощные иммунные ингибиторы свертыва­ния крови, являющиеся специфическими антителами против того или иного фактора. Такие антитела могут вырабатываться против любых факторов свертывания крови, но чаще всего в клинике встречаются ингибиторы факто­ров VIII и IX.

Наконец, при аутоиммунных процессах и при парапротеинемии в кро­ви могут накапливаться патологические белки, которые ингибируют либо тромбин /ATV /, либо факторы Ха, П., Va .Эти парапротеины часто блокируют адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов и одновременно повышают вязкость крови, вызывая расстройства микроциркуляции.

Основное назначение появления вторичных антикоагулянтов - обеспе­чение самоограничения свертывания крови. Благодаря этому процесс свер­тывания крови протекает локально, а не приводит к массивному внутрисосу-дистому свертыванию.

Особенно резко возрастает концентрация антикоагулянтов при стрессе, когда развивается гиперкоагулемия. Этим самым предупреждается внутри-сосудистое свертывание крови.