1.2. Гипогаммаглобулинемия (IgG, IgA) с нормальным или сниженным количеством в-лимфоцитов

1.2.1 Общая вариабельная иммунная недостаточность

Общая вариабельная иммунонедостаточность - это группа болезней, при которых нарушена продукция иммуноглобулинов и защитных антител, которые проявляются повторяющимися обычно бактериальными инфекциями, но не всегда.

 

Общий признак - это отсутствие антител к патогену. ОВИН диагностируется на основании нарушенной способности продуцировать специфические антитела после вакцинации или перенесенных инфекционных эпизодов, при значительном снижение сывороточного уровня IgG, IgA и часто IgM, при исключении других причин вызывающих недостаточность антител.

Определение синдрома

ОВИН - это группа болезней, при которых нарушена продукция иммуноглобулинов и защитных антител, которые проявляются повторяющимися обычно бактериальными инфекциями, но не всегда. Общий признак это отсутствие антител к патогену. ОВИН диагностируется на основании нарушенной способности продуцировать специфические антитела после вакцинации или перенесенных инфекционных эпизодов, при значительном снижение сывороточного уровня IgG, IgA и часто IgM, при исключении других причин вызывающих недостаточность антител.

Частота встречаемости

От 1:10 000 до 1:100 000.

Тип наследования: Болеют как мальчики, так и девочки. Описано четыре хромосомных дефекта лежащих в основе ОВИН:

1) дефицит ICOS (Inducible CoStimulator of Т cell, хромосома 2q33, АР);

2) дефицит дифференцировки В-клеток (хромосома 16р11.2, АР);

3) дефицит TACI (Transmembrane Activator and Calcium modulator and cyclophilin ligand Interactor, хромосома 17pll.2, AP);

4) дефицит BAFF-R (B cell Activation Factor of the TNF Family Receptor, хромосома 22ql3.1-3.3, АР).

Данные хромосомные дефекты выявлены в 10-15% случаев ОВИН, в остальных случаях генетические дефекты еще не описаны.

Патогенез

У пациентов с ОВИН нарушено постантигенное развитие В-лимфоцитов (Рис. 2,3). Это проявляется сниженным уровнем изотип-переключенных В-клеток памяти, увеличением незрелых В-лимфоцитов, нарушением переключения классов иммуноглобулинов и дифференцировки В-лимфоцитов в плазмоциты.

Клинические проявления

ОВИН имеет два пика манифестации: первый - в детском возрасте (между 5-10 годами), а второй - во взрослом (между 20-30 годами). Наиболее частыми клиническими проявлениями являются инфекции респираторного тракта (средние отиты, синуситы, бронхиты, рецидивирующие пневмонии), поражения гастроинтестинального тракта (они могут быть осложнены гранулематозными заболеваниями), аутоиммунные заболевания, лимфопролиферативные осложнения и злокачественные новообразования.

Диагностика

  Генеалогический анамнез (следует обратить внимание на наличие ОВИНа или селективного дефицита IgA у кровных родственников, однако чаще ОВИН - спорадическое заболевание).

  Инфекционный анамнез (ярко выражен в основном за счет рекуррентных бактериальных инфекции, преимущественно синопульмонарной локализации (к моменту постановки диагноза легочные инфекции могут прогрессировать до бронхоэктазов и раз­литых поражений легочной ткани); возможны гастроинтестинальные инфекции (диарея, стеаторея и мальабсорбция, достаточно часто встречается инфекция, вызванная G.lamblia, атрофический гастрит, сопровождающийся ахлоргидрией, приводящий к пернициозной анемии); встречаются атипичные инфекции, вызванные М. Hominis, U. Urealyticum, которые зачастую ассоциированы с аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, пернициозная анемия, аутоиммунные неврологические расстройства (синдром Гейна-Барре), аутоиммунные эндокринопатии).

  Иммунологическое исследование крови (резкое снижение уровня циркулирующих иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA. Около 90% всех пациентов с ОВИНом имеют практически нормальное количество В-лимфоцитов в периферической крови. 5-10% пациентов имеют низкое число В-лимфоцитов (<1% от лимфоцитов), подтверждая тем самым ранний дефект дифференцировки в костном мозге, отсутствие необходимых факторов выживания на периферии или присутствие негативной регуляции.

 

Большинство пациентов имеют нарушения в изотип-переключенных В-лимфоцитах памяти (IgM-IgD-CD27+) от снижения по сравнению с возрастной нормой до полной редукции, что свидетельствует о нарушении в функционировании зародышевых (герминативных) центров, при оценке изменений необходимо обязательно учитывать возраст пациента и исключить другие причины гипогаммаглобулинемии; у мальчиков с низким уровнем В-лимфоцитов необходимо исключить XLA для более корректной терапии иммуноглобулинами (Btk мутации могут иметь «мягкий» клинический и иммунологический фенотип, который может быть ошибочно принят за ОВИН).

Лечение

1.Внутривенное и/или подкожное введение иммуноглобулинов G, антибиотикотерапия, физиотерапия болезней дыхательных путей.

2.Профилактическая антибиотикотерапия используется при недостаточном ответе на оптимальную заместительную терапию иммуноглобулинами.

3.При сочетанном дефиците IgA, введение IgG противопоказано из-за накопления анти-IgA антител.

4.Регулярно проводится проверка функции внешнего дыхания, КТ ОГК, КТ придаточных пазух носа. При обнаружении изменений применяется более агрессивная терапия.

5.Гранулематозные заболевания дают хороший терапевтический эффект на ГКС. Спленэктомия может быть необходима при выраженной спленомегалии.

6.Лечение воспалительных заболеваний кишечника проводится согласно протоколу лечения болезни Крона.

7.Безглютеновая диета может быть рекомендована если имеется целиакияподобные симптомы.

 8.Мониторирование на развитие опухолевых заболеваний.

9.Рекомендовано мониторирование костной денситометрии (мальабсорбция).

10.Применение при необходимости ретиноевую кислоту, циметидин и при возможности PEG-Il-2 .

Прогноз

Зависит от тяжести заболевания.

 

1.2.2. Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром

Определение синдрома

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (X-linked lymphoproliferative disease, XLP) является редким наследственным заболеванием, характеризующимся нарушением иммунного механизма, в который главным образом вовлекаются Т-лимфоциты, натуральные киллеры, естественные Т-киллерные клетки, что в большинстве случаев усугубляется поражением вирусом Эбштейн-Барр.

Частота встречаемости

1 : 1 000 000 населения.

Тип наследования

Х-сцепленный (Xq25) дефект гена SAP (Slam (signaling lymphocyte activating molecule) Associated Protein, SH2D1A).

Патогенез

ХLР обычно встречается примерно в 1 случае из 3000 инфекционного мононуклеоза. При взаимодействии ВЭБ с дефектами гена SAP реализуется фенотип Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома. Для таких больных характерна пролиферация ВЭБ-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, нарушение активации и снижение цитотоксичности CD8 и NK-клеток, уменьшение синтеза провоспалительных и регуляторных цитокинов.

Клинические проявления

Описано несколько наиболее часто распространенных фенотипов XLP:

1)тяжелый (фульминантный) инфекционный мононуклеоз (в 58% случаев);

 2)злокачественные лимфопролиферативные заболевания, наиболее часто лимфома (в 30% случаев);

3)гипо/дисгаммаглобулинемия, часто снижение IgG и увеличение IgM;

4)тяжелая анемия (как правило — гемолитическая, может быть в сочетании с панцитопенией, выраженной гепатоспленомегалией, увеличением всех групп лимфоузлов).

Диагностика

  Иммунологическое исследование крови (в большинстве случаев отмечается изменение иммунологического индекса в сторону увеличения числа цитотоксических Т-лимфоцитов; так же наблюдается уменьшение числа циркулирующих В-клеток памяти CD27+).

  Молекулярно-генетическое исследование (обнаружение мутации гена SH2D1A является окончательным подтверждением диагноза).

Лечение

1.Внутривенное и/или подкожное введение иммуноглобулинов G при гипогаммаглобулинемии.

2.Трансплантация гемопоэтической стволовой клетки может быть рекомендована, как часть лечения лимфомы.

3.Профилактическое использование ацикловира при высоком риске контакта с вирусной инфекцией в семье.

4.При острой инфекции ВЭБ терапия CD8+T cells (Campath) или трансформированными В клетками (Rituximab, antiCD20).

Прогноз

Зависит от степени и вида проявления XLP, в тяжелых случаях продолжительность жизни без успешной трансплантации гемопоэтической стволовой клетки продолжительность - не более 10 лет.