4. Врожденные дефекты числа и функций гранулоцитов

4.1 Хроническая гранулематозная болезнь

Определение синдрома

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) - врожденный иммунодефицит, причиной заболевания является генетический дефект, при котором полностью отсутствует «кислородный взрыв», при нормальном фагоцитозе во всех миелоидных клетках (нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах и макрофагах)

Частота встречаемости

1 : 200 000 населения.

Около 60% всех случаев ХГБ связано с мутациями в гене CYBB, локализованного на Х-хромосоме (Хр21.1), отвечающего за синтез субъединицы gp91-phox, болеют только мальчики. Мутации генов остальных субъединиц носят аутосомно-рецессивный характер и картированы на следующих хромосомах: 7qll. 23 (около 30 % случаев ХГБ), 16q24 и lq25, болеют как мальчики, так и девочки, встречается в семьях с близкородственным браком.

Патогенез

ХГБ развивается в результате генетического дефекта одной из субъединиц NADPH-оксидазы (данный фермент является катализатором биохимической реакции, в результате которой образуются радикалы свободного кислорода, принимающие участие в бактерицидных реакциях при фагоцитозе). В результате иммунологического дефекта фагоцитирующие клетки способны образовывать фаголизосомы с микроорганизмами внутри, но не могут произвести киллинг и расщепление их внутри себя.

 

Это приводит к тяжелым не заживающим инфекционным процессам (септицемия, пневмония, омфалит, остеомиелит и т.д.) и образованию воспалительных гранулем.

Клинические проявления

ХГБ проявляется с раннего детства обычно с развития гнойного лимфаденита, остеомиелита, тяжелой пневмонии. В дальнейшем регистрируются тяжелые рецидивирующие бактериальные и/или грибковые инфекции респираторного и желудочно-кишечного тракта. Практически всегда при ХГБ формируются тяжелые кожные абсцессы с образованием воспалительных гранулем, которые со временем поражают практически все органы, включая легкие, печень, кости и головной мозг. После вакцинации формируются вакцин-ассоциированные инфекции.

Диагностика

Существуют достаточно простые, но очень информативные методы диагностики ХГБ (рис.9).

  Определение степени восстановления нитросинего тетрозолиума (НСТ или NBT (Nitroblue tetrazolium)) при связывании с радикалами свободного кислорода.

  Люминесцентный метод исследования кислород-образующей функции нейтрофилов.

  Определение степени свечения гидрородамина 123 в нейтрофилах, после восстановления дигидрородамина 123 свободными радикалами NADPH-оксидазы, методом проточной цитометрии - золотой стандарт диагностики хронической гранулематозной болезни. У пациентов кислородный взрыв полностью отсутствует, а, при Х-сцепленной ХГБ, часть нейтрофилов «взрывается», часть нет.

  Мутационный анализ генов, ответственных за формирование синдрома для подтверждения заболевания.

Лечение

1. Длительная пожизненная терапия (ко-тримазол + интраконазол). Лучше использовать парентеральную форму.

 

1. Препараты гамма-интерферона в низких дозах, как профилактическая терапия пожизненно.

2. Лечение острых инфекций должно быть начато с внутривенных антибиотиков с высокими дозами гамма интерферона.

3. Обязательное дренирование абсцессов.

4. При воспалительных процессах в кишечнике рекомендованы высокие дозы стероидов, особенно при обструктивном поражении гранулемой.

ТГСК от полностью совместимых доноров дает хороший эффект на ранних этапах болезни.

Прогноз

Без специфической поддерживающей терапии фатально.