Виявлення гетерозиготних носіїв рецесивних мутантних генів як метод первинної профілактики

Виявлення гетерозиготних носіїв мутантних генів може проводитися: 1) у популяціях, в яких з високою частотою зустрічається певне спадкове захворювання; 2) у сім’ях з високим ризиком розвитку деяких тяжких спадкових захворювань; 3) у подружжя при близькоспоріднених браках.

Вперше популяційний скринінг гетерозиготних носіїв було розпочато в деяких популяціях євреїв-ашкеназі, в яких з високою частотою зустрічається хвороба Тея — Сакса, або GM2-гангліозидоз (частота 1:3600 новонароджених). Скринінг на гетерозиготне носійство серпоподібно-клітинної анемії (HbS) проводять в афро-американських популяціях у США і на Кубі (частота 1:600 новонароджених). У багатьох країнах Середземномор’я і на Кубі проводиться скринінг гетерозигот за -таласемією (частота 1:36 000 новонароджених в Італії, Греції і на Кіпрі). Сьогодні для скринінгу гетерозиготних носіїв використовують методи ДНК-діагностики.

Виявлення гетерозигот проводять у школярів. Всі виявлені носії входять до диспансерної групи регіональної медико-генетичної консультації. При укладання шлюбу між гетерозиготними носіями сім’я може здійснити пренатальну діагностику при кожній вагітності. Скринінг гетерозиготного носійства дозволив понизити частоту -таласемії на Кіпрі і на Кубі більш ніж на 90 %.

В Англії проводиться скринінг на виявлення гетерозиготних носіїв мутації F508 в гені муковісцидозу. Ця мутація зустрічається не менше ніж у 80 % випадків муковісцидозу в цій країні при частоті самого захворювання, близькій до 1 на 2500 новонароджених.

На Україні скринінг популяції гетерозиготного носійства поки не проводиться. Мабуть, доцільним було б проведення скринінгу гетерозиготного носійства мутацій в гені муковісцидозу, оскільки частота цього захворювання в деяких областях дорівнює 1 на 1600 новонароджених. Частота гетерозиготних носіїв може досягати 1:20.

Широко практикується генетичний аналіз для виявлення гетерозиготного носійства в сім’ях з високим ризиком розвитку деяких тяжких спадкових захворювань (муковіс­цидоз, міодистрофія Дюшенна, фенілкетонурія, гемофілія і багато інших). Відбір людей, яким необхідно провести таке дослідження, проводиться за допомогою генеалогічного методу. Особливе значення має виявлення жінок —гетерози­готних носійок рецесивних зчеплених з Х-хромосомою генів.

Для подружніх пар, які звернулися в медико-генетичну консультацію за прогнозом потомства у разі кровноспорідненого шлюбу, доцільно проводити тестування гетерозиготного носійства частих мутацій у генах, що спричинюють найпоширеніші моногенні захворювання (муковісцидоз, фенілкетонурію, спінальную аміотрофію, адрено-генітальний синдром та ін.).

Визначення генів спадкових захворювань,

що пізно виявляються,

генів схильності до мультифакторіальних захворювань

і профілактика цієї патології у носіїв генів

Перспективним напрямом профілактичний роботи є виявлення генів моногенних спадкових хвороб з пізньою маніфестацією. До таких захворювань належать: 1) нейродегенеративні хвороби, обумовлені особливим типом так званих динамічних мутацій (хорея Гентінгтона, спіно-церебелярна атаксія, хвороба Мачада — Жозефа, хвороба Кеннеді, міотонічна дистрофія); їх патологічні ефекти виявляються тільки у дорослих; 2) хвороба Альцгеймера; 3) рак молочної залози і сімейний аденоматозно-поліпозний рак товстої кишки.

Досимптоматична діагностика таких захворювань має велике значення, оскільки профілактичне лікування дозволяє відстрочити термін маніфестації, своєчасно провести хірургічне лікування при пухлинах. Діагностика базується на виявленні мутацій у генах, відповідальних за захворювання. Вона реальна в сім’ях, обтяжених певною спадковою патологією.

Сьогодні виявлено гени схильності до багатьох мультифакторіальних захворювань.

Наприклад, поліморфізм в екзоні гена рецептора вітаміну D3 (VDR3), деякі алелі колагенових генів COL1A1 і COL2A1, генів рецепторів до кальцитоніну та ін. корелює остеопорозу. При цьому захворюванні спостерігається зниження мінеральної густини кісток, що веде до різкого збільшення вірогідності переломів, часто зустрічається у жінок в менопаузальному і постменопаузальному періоді.

Мутації в гені рецепторів ліпопротеїнів низької густини (LDLR) веде до раннього атеросклерозу і сприяє ішемічній хворобі та інфаркту міокарда. Схильність до інфаркту міокарда пов’язана також із поліморфізмом в гені ангіотензинконвертуючого ферменту (поліморфізм пов’язаний з делецією Alu-послідовності в інтроні 16, зустрічається у 30 % населення).

До генів схильності відноситься ген ферменту метилентетрагідрофолатредуктази, точкова мутація якого в положенні 677 С-Т зустрічається в гомозиготному стані приблизно у 5 % населення. Внаслідок цього поліморфізму виникає гіпергомоцистеїнемія, яка, в свою чергу, має позитивну кореляцію з ішемічною хворобою серця, атеросклерозом, з виникненням природжених вад нервової трубки (аненцефалія, спинномозкова і черепно-мозкова грижі). Призначення фолієвої кислоти у носіїв мутантних генів запобігає розвитку патологічних ознак.

Тестування генів схильності дозволяє виявляти людей з підвищеним ризиком розвитку тієї або іншої патології. Сама по собі наявність несприятливих алелей ще не означає невідворотність розвитку захворювання. При мультифакторіальних захворюваннях велике значення в етіології відіграють фактори навколишнього середовища. За допомогою профілактичних заходів можна істотно знизити ризик розвитку патології.