42. Причины и общие меанизмы повреждения клетки

ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ – нарушение ее жизнедеятельности в результате влияния патогенного агента.

Главные причины клеточных повреждений: гипоксия, ацидоз, активация АФК, денатурация белка, повышение проницаемости кле-точных мембран, дисбаланс ионов и воды.

Общие механизмы клеточной альтерации: повреждение мембран с активацией свободнорадикальных процессов и активацией ферментов (гидролаз мембранных, лизосомальных, цитоплазматических), нару-шение ионных каналов и насосов - ионного состава клеток и набуха-ние клетки и митохондрий с нарушением синтеза АТФ, нарушение мембранного потенциала клетки - все они ведут к нарушению всех специфич. функций клеток, активации лизосомальных ферментов, ацидозу и лизису клеток.

Специфические механизмы повреждения клеток (примеры): из-менение осмотического давления с гипергидратацией (осмотический гемолиз например); разобщители окисления и фосфорилирования – динитрофенол например снижает синтез АТФ одновременно увели-чивая дыхание клеток.

ИНТЕГРАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГИБЕЛИ КЛЕТКИ

Стадии повреждения: Обратимая и необратимая.Обратимая: стадия повреждения и стадия восстановления.Необратимая: паранекроз – некроз – аутолиз – фагоцитоз.

Начальная стадия повреждения – паранекроз: характерны - внутри-клеточный ацидоз, исчезновение гликогена, повышение сорбцион-ных свойств цитоплазмы (красители), потеря К+ и буферных систем клетки, набухание клетки и ее органелл.

Затем развивается некробиоз – необратимая стадия (это острый процесс, для хронического – термин «патобиоз» - пример: индурат-ивный отек) – кариопикноз с кариолизисом и кариорексисом, пол-ное прекращение продукции энергии и гибель клетки.

Некроз – это уже посмертные изменения клетки - ферментативное разрушение и денатурация белков (сухой – коагуляционный (доми-нирует раннее повреждение митохондрий, пример – действие кис-лот) и колликвационный (доминируют гидролазные процессы лизо-сом, пример – действие щелочей); комбинация их – казеозный некроз (туберкулезный например). Продукты распада клеток фаго-цитируются, вокруг развивается воспаление. Важное деление некробиза по механизму: Гипоксический (недо-статок кислорода) и свободно-радикальный (избыток кислорода) некробиоз (но чаще всего – смешанный тип).

ПРИЧИНЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

• Гипоксия. Причины:

• Уменьшение кровотока (ишемия), возникающее при появлении препятствий в артериях (атеросклерозе, тромбозе).

• Неадекватная оксигенация крови при сердечно-сосудистой недостаточности.

• Снижение способности крови к транспортировке кислорода, например при анемии, отравлении СО2.

• Физические агенты:

• механическая травма,

• чрезмерное снижение или повышение

• температуры окружающей среды,

• внезапные колебания атмосферного давления,

• радиация, электрический шок.

• Химические агенты и лекарства- вызвают повреждение клеток непосредственно или путем нарушения электролитного гомеостаза. Кислород в высоких концентрациях очень токсичен. Даже следы известных ядов (мышьяк, цианиды, соли ртути), могут разрушить достаточно большое количество клеток в течение минут и часов.

• Разрушительным действием обладают многие факторы окружающей среды:пыль, инсектициды,гербициды;промышленные и природные факторы (уголь, асбест); социальные факторы: алкоголь, курение, наркотики; высокие дозы лекарств.

• Инфекционные агенты. Вирусы, риккетсии, бактерии, грибы, простейшие, паразиты.

• Иммунные реакции. Развитие иммунных реакций лежит в основе аутоиммунных болезней.

• Генетические нарушения.Врожденные нарушения метаболизма связаны с энзимопатиями

• Дисбаланс питания. Дефицит белковой пищи и витаминов.

Механизмы повреждения и смерти клетки 1.Образование свободных радикалов (свободнорадикальное перекисное окисление липидов (СПОЛ).2. Нарушение гомеостаза кальция. Свободный кальций в цитоплазме клеток содержится в очень низких концентрациях по сравнению с внеклеточным. Это состояние поддерживается Са2+, Mg2+-АТФазами. Ишемия, интоксикации вызывают увеличение концентрации кальция в цитоплазме, что ведет к активации ферментов, повреждающих клетку: фосфолипаз (повреждение клеточной мембраны), протеаз (разрушение мембраны и белков цитоскелета), АТФаз (истощение запасов АТФ) и эндонуклеаз (фрагментация хроматина).3.Недостаточность АТФ ведет к потере целости плазматической мембраны и смерти клетки.4.Ранняя потеря плазматической мембраной избирательной проницаемости. Она возникает при дефиците АТФ, активации фосфолипаз или при прямом воздействии бактериальных токсинов, вирусов, комплемента, физических, химических агентов.

ФОРМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК Различают:

1. Ишемическое и гипоксическое повреждение;

2. Повреждение, вызванное свободными радикалами, включая активированный кислород;

3. Токсическое повреждение.

Ишемическое и гипоксическое повреждение Обусловлено окклюзией артерий. Основной механизм гибели клетки является нарушение окислительного фосфорилирования, приводящее к недостаточности АТФ, повреждению мембран клетки. Важнейшим медиатором необратимых биохимических и морфологических изменений является кальций.МОРФОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК В классической морфологии нелетальное повреждение клеток называется дистрофией. В большинстве случаев она относится к обратимым повреждениям. Некроз наряду с апоптозом является одним из двух морфологических выражений смерти клетки. Апоптоз – это генетически запрограммированная смерть клетки.

Повреждение мембран Повреждение клеточных мембран происходит за счёт следующих процессов:

•  Активация гидролаз. Под влиянием патогенных факторов активность мембраносвязанных, свободных (солюбилизированных) и лизосомальных липаз, фосфолипаз и протеаз может значительно увеличиться (например, при гипоксии и ацидозе). В результате фосфолипиды и белки мембран подвергаются гидролизу, что сопровождается значительным повышением проницаемости мембран.

•  Расстройства репарации мембран. При воздействии повреждающих факторов репаративный синтез альтерированных или утраченных мембранных макромолекул (а также их синтез de novo) подавляется, что приводит к недостаточному восстановлению мембран.

•  Нарушения конформации макромолекул (их пространственной структуры) приводит к изменениям физико-химического состояния клеточных мембран и их рецепторов, что приводит к искажениям или потере их функций.

•  Разрыв мембран. Перерастяжение и разрывы мембран набухших клеток и органоидов в результате их гипергидратации (следствие значительного увеличения осмотического и онкотического давления) - важный механизм повреждения мембран и гибели клетки.

•  Свободнорадикальные и перекисные реакции - в норме это необходимое звено транспорта электронов, синтеза Пг и лейкотриенов, фагоцитоза, метаболизма катехоламинов и др. В свободнорадикальные реакции вовлекаются белки, нуклеиновые кислоты и, особенно, липиды, учитывая наличие большого их числа в мембранах клеток (свободнорадикальное перекисное окисление липидов - СПОЛ). При действии патогенных факторов генерация свободных радикалов и СПОЛ значительно возрастает, что усиливает повреждение клеток.

♦ Этапы СПОЛ: образование активных форм кислорода - генерация свободных радикалов органических и неорганических веществ - продукция перекисей и гидроперекисей липидов. Активные формы кислорода - ❖ синглетный (Ό2) ❖ супероксидный радикал (O2-)❖ пероксид водорода (H2O2) ❖ гидроксильный радикал (OH-).