19. Саарный диабет

Сахарный диабет (СД) - это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия (активности) инсулина или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при диабете сочетается с повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервной и сердечно-сосудистой системы. Следствием выраженной гипергликемии могут быть полиурия, полидипсия, изменение массы тела, сочетающееся с полифагией, и снижение остроты зрения. Нарушение физического развития у детей и восприимчивость к инфекциям также могут сопровождать хроническую гипергликемию. Острые, угрожающие жизни осложнения диабета - гипергликемические - кетоацидотическая кома, а также гиперосмолярная кома без кетоацидоза. Выделяют две наиболее распространенные патогенетические категории сахарного диабета. В основе развития СД 1 типа - абсолютный дефицит секреции инсулина. При СД 2 типа причина заключается в комбинации резистентности к инсулину (инсулинорезистентность) и неадекватного компенсаторного инсулинсекреторного ответа (гиперинсулинемия).

 Сахарный диабет I типа (деструкция β-клеток, обычно ведущая к абсолютному дефициту инсулина) Иммуноопосредованный диабет. Основным звеном патогенеза СД 1 типа является воспаление в островках Лангерганса, приводящее к деструкции β-клеток и дисфункции остальных клеточных типов островка (это эндокриноциты энтодермального происхождения - α-, β-, δ- и PP-клетки; кровеносные капилляры, симпатические терминали, эфференты и афференты блуждающего нерва, нейроны, глиальные клетки и резидентные тканевые макрофаги). Это воспаление имеет аутоиммунный характер (аутоиммунный инсулит) и вызывает гибель β-клеток преимущественно путем апоптоза

СД 1 типа может быть результатом дефекта системы иммунологического надзора, связанного с наследованием определенной комбинации генов главного комплекса гистосовместимости. Показана четкая ассоциация заболевания с HLA-генами - В8 и В15 (гены I класса комплекса гистосовместимости); генами DR3 и DR4; DQ B1 и DQ B2 (гены II класса комплекса гистосовместимости). В связи с этим определение данных генов у больных СД 1 типа и у членов их семей может служить генетическими маркерами заболевания. Так, самый высокий титр антител к инсулину отмечен у лиц с антигеном В15, а у 95% больных потенциальный риск развития

Патогенез деструкции β-клеток поджелудочной железы достаточно сложен. В последние годы установлено, что существенную роль в этих механизмах играет свободный радикал - оксид азота (NO), который образуется из L-аргинина под действием нейрональной или эндотелиальной NO-синтазы и участвует в передаче межклеточных сигналов (снижает тонус периферических сосудов с помощью инсулинопосредованного эндотелийзависимого механизма вазодилатации; регулирует процессы в нервной ткани). Существует третья изоформа NO-синтазы - индуцибельная (iNOS), которая появляется в клетках при повышении содержания провоспалительных цитокинов и может выделяться непосредственно в β-клетку, вызывая цитотоксические и цитостатические эффекты. Каскад иммунньгх реакций, приводящих к деструкции β-клеток, инициируется также резидентными макрофагами островков Лангерганса. Активированный диабетогенными факторами макрофаг продуцирует провоспалительные цитокины - интерлейкин (IL) 1, фактор некроза опухолей (TNF) α, интерферон γ, способные разрушать β-клетки. Начальное повреждение β-клеток уменьшает количество ГЛЮТ 2 на их цитоплазматической мембране, снижая чувствительность к глюкозе и тем самым уменьшает продукцию инсулина еще до их выраженной деструкции. Клинически СД 1 типа манифестирует (у детей чаще кетоацидозом), когда повреждены 80-90% островковых клеток. При раннем обнаружении деструкции β-клеток с помощью перечисленных выше маркеров и при адекватном лечении повреждение клеток можно предупредить и остановить. Лечение иммунодепрессантами (циклоспорин А) до развития гипергликемии может существенно снизить вероятность заболевания СД 1 типа. Многие больные с СД 1 типа становятся зависимыми от инсулина и находятся в состоянии риска по кетоацидозу. На последней стадии заболевания секреция инсулина минимальна или отсутствует, что проявляется низким или неопределяемым уровнем Спептида плазмы. Иммуноопосредованный СД обычно начинается в детском и подростковом возрасте, но может развиться в любой период жизни, даже у пожилых людей 80-90 лет.

Метаболическими маркерами СД 1 типа является уровень инсулина и С-пептида в крови и моче (в норме соотношение концентраций инсулина и С-пептида равно 1/3); гликозилированного гемоглобина - HbA1c (более 5% от всего содержания гемоглобина); нарушение толерантности глюкозы в ГТТ. Маркерами иммунной деструкции β-клеток являются аутоантитела к антигену β-клетки (ICA), аутоантитела к инсулину (IAA), аутоантитела к глутаматдекарбоксилазе (GADA) и аутоантитела к тирозин-фосфатазам IA-2 и IA2b. Один вид, а обычно и более, этих аутоантител присутствует у 85-90% индивидуумов при первоначальном обнаружении гипергликемии натощак.

Идиопатический диабет. Некоторые формы СД 1 типа не имеют известной этиологии. Больные с идиопатическим диабетом имеют постоянный дефицит инсулина и наклонность к кетоацидозу, но у них отсутствуют маркеры иммунной деструкции и нет связи с HLA- генами. Эта форма имеет четкое наследование, механизм которого еще неясен. Идиопатический диабет чаще всего развивается у лиц африканского или азиатского происхождения. У пациентов с этой формой диабета эпизодически выявляются кетоацидоз и различные степени инсулинодефицита. Причиной инсулиновой недостаточности в этом случае может быть и частое употребление в пищу продуктов, содержащих цианиды (корни маниока, сорго, ямс). Цианиды в нормальных условиях обезвреживаются при участии серосодержащих аминокислот, но при белковой недостаточности, повсеместно распространенной у лиц, проживающих в странах Азии и Африки, создаются условия для накопления цианидов и повреждения β-клеток поджелудочной железы.

Сахарный диабет 2 типа (от преобладающей инсулинорезистентности с относительным инсулинодефицитом до преобладающего дефекта секреции инсулина с инсулинорезистентностью) СД 2 типа - общее собирательное название гетерогенных нарушений углеводного обмена, имеющих, в отличие от СД 1 типа, другую генетическую основу и разнообразные пусковые механизмы развития. Содержание инсулина в поджелудочной железе и крови может быть нормальным или даже повышенным, поэтому говорят об относительной инсулиновой недостаточности, подразумевая недостаточность метаболических эффектов инсулина в тканях. Это явление обозначают специальным термином - инсулинорезистентность. Инсулинорезистентность (ИР) - это снижение реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации, в результате чего глюкоза не усваивается инсулинзависимыми тканями и развивается гипергликемия.

В основе патогенеза СД 2 типа лежат два ведущих фактора: ИР и дисфункция β-клеток. ИР бывает трех типов: пререцепторная, рецепторная и пострецепторная. Пререцепторная ИР обусловлена следующими механизмами: 1) мутацией гена инсулина; 2) мутацией генов, контролирующих энергетический обмен в β-клетках и секрецию инсулина. Рецепторная ИР связана с дефектом синтеза, ресинтеза или субстратной аффинности инсулиновых рецепторов на β-клетках и других клетках-мишенях, в основе которых лежат: 1) мутации гена инсулинового рецептора (в настоящее время выявлено более 30 точечных мутаций этого гена); 2) повышенное использование рецепторов инсулина; 3) уменьшение количества рецепторов инсулина на поверхности гипертрофированных адипоцитов; 4) увеличение количества висцеральной жировой ткани, имеющей низкий уровень экспрессии рецепторов к инсулину, что обусловливает ее изначальную ИР; 5) блокирование рецепторов к инсулину антителами. Пострецепторная ИР связана с патологией ассоциированных с рецепторами инсулина тирозинкиназы и глюкозных транспортеров. К этому могут привести: 1) повреждение внутриклеточных посредников передачи инсулинового сигнала (например, мутации генов субстрата инсулинового рецептора - IRS-1); 2) снижение чувствительности ГЛЮТ 2 β-клеток поджелудочной железы к глюкозе; 3) снижение мембранной концентрации и активности ГЛЮТ 4 в мышечной и жировой ткани; 4) снижение чувствительности ГЛЮТ 2 к глюкозе в гепатоцитах; 5) нарушение обмена глюкозы в клетках-мишенях инсулина (например, при мутации гена глюкокиназы, гликогенсинтазы, митохондриального гена при MELAS-синдроме).

Инсулинорезистентность - уменьшение чувствительности к инсулину клеток-мишеней. Выделяют рецепторные и пострецепторные механизмы феномена.•  Рецепторные механизмы.♦ «Экранирование» (закрытие) инсулиновых рецепторов иммуноглобулинами.♦ Деструкция или изменение конформации рецепторов инсулина под влиянием противорецепторных АТ, избытка свободных радикалов и продуктов СПОЛ.•  Пострецепторные механизмы.♦ Нарушение фосфорилирования протеинкиназ клеток-мишеней, что нарушает внутриклеточную «утилизацию» глюкозы.♦ Дефекты трансмембранных переносчиков глюкозы, что выявляют, например, у пациентов с СД в сочетании с ожирением.

Факторы инактивации инсулина•  Инсулиназа.•  Протеолитические ферменты, поступающие из обширных очагов воспаления (например, при флегмоне, перитоните, инфицировании ожоговой поверхности).•  АТ к инсулину крови.•  Вещества, связывающие молекулы инсулина.♦ Плазменные ингибиторы инсулина белковой природы (отдельные фракции α- и β-глобулинов).♦ ЛПНП инактивируют инсулин с образованием крупномолекулярного комплекса.

Таким образом, патогенез СД 2 типа может быть представлен следующей последовательностью событий: первичная ИР и дисфункция β-клеток -> действие диабетогенных факторов -> хроническая гипергликемия -> гиперинсулинемия -> вторичная ИР -> нарастающий относительный дефицит инсулина -> атрофия поджелудочной железы -> абсолютный дефицит инсулина

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА:

1. Инсулинотерапия: в 15-20% случаев.2. Диета: регуляция калорийности (соответствие тратам), исключение концентрированных сладостей; регулярность питания.3. Физическая нагрузка – усиление утилизации глюкозы.4. Оральные антибиотические препараты – производные сульфанила-мидов (усиливают секрецию инсулина и повышают чувствительность к нему) и бигуанидов (стимуляция гликолиза и угнетение неогенеза).5. Трансплантация поджелудочной железы и ее клеток (отторжение).6. Искусственная поджелудочная железа – экстракорпорально.