1. Разрыва атеросклеротической бляшки.

2. Травм сосудистой стенки, которые могут быть следствием чрезкожной чрезпросветной пластики венечных артерий. Повреждения сосудистой стенки обнажают субэндотелиальные структуры (коллаген, гладкомышечные клетки, соединительная ткань), а также внутренние тромбогенные элементы бляшки для контакта с циркулирующей кровью и тромбоцитами. В результате происходит адгезия тромбоцитов к субэндотелиальным структурам. С адгезии тромбоцитов начинаются как нормальный гемостаз, так и патологический тромбоз. Адгезия происходит через взаимодействие гликопротеинов поверхности тромбоцитов с адгезивными белковыми молекулами субэндотелиальных клеток (гладкомышечных, мононуклеаров и др.) и клеток соединительной ткани. Свою роль в адгезии тромбоцитов играет находящийся на поверхности кровяных пластинок фактор фон Виллебранда. Особое значение тромбогенное действие данного фактора приобретает при высоких силах трения клеток крови об эндотелий, которые характеризуют ток крови по микрососудам. Нормальное взаимодействие фактора фон Виллебранда с белковыми адгезивными молекулами субэндотелиальных клеток - это необходимое условие оптимальной для гемостаза, а также для индукции тромбоза адгезии тромбоцитов. При меньших силах трения клеток крови об эндотелий, то есть в просвете макрососудов при их повреждениях, тромбогенное действие фактора фон Виллебранда имеет меньшее значение. При повреждениях стенок макрососудов действие фибронектина (протеин со свойствами адгезивной молекулы) играет в адгезии тромбоцитов роль более значимую, чем действие фактора фон Виллебранда.

Известно, что поверхность тромбоцитов содержит рецепторные молекулы, обладающие сродством к фибриногену. Их экспрессия вызывается действием тромбоксана А2. Экспрессия данных рецепторов происходит как этап тромбогенеза в результате активации тромбоцитов. Рецептор фибриногена состоит из двух субъединиц. Полиморфизм гена одного из них (GPIIIa) связан с повышенным риском острого инфаркта миокарда (острого тромбоза венечной артерии).

После адгезии тромбоциты активируются. Активированные тромбоциты высвобождают содержимое своих гранул, и в особенности интенсивно аденозиндифосфат (АДФ). Кроме того, в активированном состоянии тромбоциты образуют и высвобождают тромбоксан А2 (ТКСА2) и усиливают образование тромбина. Каждое из тромбогенных веществ (тромбин, АДФ, ТКСА2) обладает свойством вызывать образование рецептора фибриногена из гетеродимера поверхности тромбоцитов GPIIb/IIIa. В результате становится возможным формирование фибринового скелета тромба.

Известно, что определенная активация тромбоцитов может происходить под действием серотонина, адреналина и фактора активации тромбоцитов. Фактор клеточного роста тромбоцитов, который высвобождается при дегрануляции кровяных пластинок, вызывает пролиферацию клеток сосудистой стенки в месте ее повреждения. Таким же свойством обладает и тромбин. Артериальный тромбоз как следствие первичной альтерации сосудистой стенки связан с воспалением.

Ключевой фермент тромбогенеза - это тромбин. Тромбин является катализатором конечных этапов тромбоза (превращение фибрина в перекрестно-связанный фибрин и активация фактора XIII свертывания крови). Активированный тромбином фактор XIII стабилизирует сгусток фибрина. Тромбин представляет собой высокоспецифичную сывороточную протеазу, обладающую разносторонней биологической активностью. Так, относительно моноцитов и нейтрофилов тромбин выступает в качестве хемоаттрактанта и флогогена. Первичная альтерация тканей и стенок сосудов через образование тромбина вызывает воспаление, элиминирующие продукты некроза клеток и деструкции межклеточного матрикса. Одновременно в очаге воспаления тромбин действует как фактор ангиогенеза и пролиферации клеток.

Выделяют внешний (по отношению к плазме крови) и внутренний пути гемостаза. Первой реакций внешнего пути является активация на клеточной поверхности седьмого фактора свертывания крови. Начальная реакция внутреннего пути - активация на мембранной поверхности одиннадцатого фактора. И тот и другой пути сходятся на активации десятого фактора свертывания. Активация десятого фактора также происходит на поверхности плазматических мембран. Активированный десятый фактор свертывания крови - это интегрирующий компонент молекулярного комплекса, который отщепляет тромбин от протромбина. Данный молекулярный комплекс состоит из активированных десятого и пятого факторов свертывания крови, а также ионизированного кальция и фиксирован на поверхности клеточных мембран.

Кроме того, образование тромбина усиливают активированные факторы свертывания крови V и VIII. Фактором, действие которого усиливает активацию факторов V и VIII, является тромбин. В этой связи можно считать, что образование тромбина усиливается активацией факторов V и VIII в соответствии с принципом "положительной обратной связи". Тромбин не только отщепляет фибрин от фибриногена, но и является фактором активации тромбоцитов.

Фибринолиз - это превращение нерастворимого фибрина в растворимые фрагменты его молекулы. Ключевым моментом фибринолиза является превращение плазминогена в активный фермент плазмин (активация плазминогена). Стрептокиназа, тканевой активатор плазминогена вызывают фибринолиз через активацию плазминогена. Тканевой активатор плазминогена отличается тем, что после связывания с фибрином его способность активировать плазминоген возрастает в 1000 раз. Хирургическое восстановление тока крови по венечной артерии производится при противопоказаниях к тромболизису. Если таких противопоказаний нет, то в отделении специализированной (кардиологической) интенсивной терапии начинают тромболитическую терапию (тромболизис). Тромболитическую терапию (табл. 6.2) начинают при отсутствии противопоказаний в течение первых 4-6 часов от момента возникновения стенокардии или ее обострения, а также при электрокардиографических признаках острой ишемии миокарда, сохраняющихся в течение более тридцати минут. Такими признаками могут быть подъем сегмента ST, составляющий более 0,1 милливольта, в двух последовательных грудных отведениях электрокардиограммы при нижней, передней и боковой локализации инфаркта миокарда или депрессия сегмента S-T в правых грудных отведениях при инфаркте миокарда задней стенки левого желудочка.

Тромболитические средства разнятся по способности специфически активировать плазминоген, который в составе тромба связан с фибрином. Например, стрептокиназа такой специфичностью в достаточной мере не обладает. Поэтому действие стрептокиназы может вызвать системный фибринолиз с усиленным разрушением фибриногена, а также ростом содержания в крови токсичных продуктов деградации фибриногена. Кроме того, побочный системный эффект стрептокиназы характеризуется истощением резервов ингибиторов плазмина. Альтеплаза как тромболитическое средство на основе рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в меньшей степени обладает таким побочным системным действием и более избирательно действует на фибрин, находящийся в составе тромба.

Наиболее известным средством предотвращения артериального тромбоза является ацетилсалициловая кислота.

Активация и агрегация тромбоцитов - это необходимое звено патогенеза тромбоза венечных артерий как причины острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии. Кроме того, активация и агрегация тромбоцитов – это необходимые звенья патогенеза тромбоза мозговых артерий. К ингибиторам агрегации и активации тромбоцитов относят нестероидные противовоспалительные средства (аспирин, индометацин и др.), дипиридамол (курантил) и тиклопидин. Эти средства называют дезагрегантами.

Известна эффективность аспирина (ацетилсалициловой кислоты) в дозах 300 - 1500 мг/день для предупреждения преходящей ишемии головного мозга, инсультов и связанной с ними смерти. Кроме того, известно, что ацетилсалициловая кислота - это эффективное средство предупреждения острого инфаркта миокарда и сердечной смерти при нестабильной стенокардии. При этом аспирин снижает частоту повторных инфарктов миокарда, в частности сохраняя проходимость аортокоронарных шунтов (венозных аутотрансплантатов).

Ацетилсалициловая кислота ацетилирует и инактивирует циклооксигеназу в тромбоцитах и эндотелиальных клетках. В результате в тромбоцитах падает образование эндогенного индуктора активации и агрегации тромбоцитов, а также вазоконстриктора, тромбоксана А2. Одновременно в эндотелиоцитах падает экспрессия и высвобождение простациклина. Простациклин - это эндогенный блокатор активации тромбоцитов, который расширяет микрососуды. Так как тромбоциты не синтезируют циклооксигеназы, то аспирин подавляет в них синтез тромбоксана А2 на весь период существования кровяной пластинки. Так как эндотелиоцит, обладая ядром и геномом, образует (ресинтезирует) циклооксигеназу, то угнетение образования эндотелиальными клетками простациклина подвергается обратному развитию в течение 24-36 часов. В результате начинают преобладать эффекты простациклина эндотелиоцитов.

Патогенетическая цель терапии аспирином - это блокада образования тромбоксана А2 тромбоцитами при сохранении образования простациклина эндотелиальными клетками. Это идеал, которого не удается достигнуть на практике.

Следует помнить о побочных эффектах аспирина:

1. Эрозивный гастрит и пептические язвы желудка

2. Гипокоагулемия.

В этой связи рекомендуют следующую дозу ацетилсалициловой кислоты - 325 мг внутрь один раз в день после еды.

Из всех остальных дезагрегантов по эффективности с ацетилсалициловой кислотой может сравниться лишь тиклопидин. Тиклопидин, воздействуя на мембрану тромбоцитов, блокирует взаимодействие фибриногена и фактора Фон Виллеберанда с тромбоцитами, тем самым блокируя действие одного из главных механизмов тромбоза.

В настоящее время уже доступны для клинического использования блокаторы агрегации тромбоцитов, которые оказывают свой эффект на уровне взаимодействий адгезивных молекул со своими рецепторами и лигандами на поверхности тромбоцитов (интегрелин и прочие).