Хроническая почечная недостаточность

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) – симптомокомплекс, развивающийся в результате постепенной гибели нефронов при прогрессирующих заболеваниях почек, сопровождающийся ухудшением клубочковых и канальцевых функций почек до такой степени, что они не в состоянии поддерживать нормальный состав внутренней среды организма.

Почки обладают большими компенсаторными возможностями, гибель даже 50% общего количества нефронов может не сопровождаться клиническими проявлениями. Только при снижении клубочковой фильтрации (КФ) до 30–40 мл/мин (снижение численности нефронов до 30%) в организме происходят задержка мочевины, креатинина и других продуктов азотистого обмена. При терминальной стадии количество функционирующих нефронов менее 10%.

Частота выявления

Частота выявления 80-120 на 1 миллион населения. В Японии 710 диализных мест на 1 млн. населения. Необходимость гемодиализов в среднем 200-250 на 1 миллион населения. Возникает 32 новых случаев ХПН на 1 млн. населения.

Причины ХПН:

1. заболевания, протекающие с преимущественным поражением клубочков (хронический гломерулонефрит, подострый гломерулонефрит), канальцев и интерстиция (хронический пиелонефрит, интерстициальный нефрит);

2. диффузные болезни соединительной ткани и васкулиты (СКВ, системная склеродермия, узелковый периартериит, гранулематоз Вегенера, геморрагический васкулит), протекающие с поражением почек;

3. болезни обмена веществ (сахарный диабет, амилоидоз, подагра, цистиноз, гипероксалатурия);

4. врожденные заболевания почек (поликистоз, гипоплазия почек, синдром Фанкони, синдром Альпорта, диффузный мезангиальный нефросклероз, nail-patella-синдром и другие врожденные заболевания скелета, сочетающиеся с нефропатией);

5. первичные поражения сосудов: злокачественная гипертензия, стеноз почечных артерий, гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия);

6. обструктивные нефропатии: мочекаменная болезнь, гидронефроз, опухоли мочеполовой системы.

7. большие дозы лекарств, обладающих нефротоксическим эффектом (антибиотики из группы аминогликозидов и тетрациклинов, противотуберкулезные препараты и др.).

Наиболее частые причины ХПН:

71 % - хронический гломерулонефрит,

28 % - диабетическая нефропатия

27 % - хронический пиелонефрит,

24 % - артериальная гипертензия,

2 % - остальные причины.

У детей ХПН обусловлена наследственными и врожденными нефропатиями: поликистоз почек, цистиноз, оксалоз, синдром Альпорта, рефлюкс-нефропатия.

У пожилых ХПН чаще связана с генерализованным атеросклерозом, гипертонической болезнью, диабетом, подагрой, урологическими и онкологическими заболеваниями.

Патогенез

В основе ХПН лежит развитие гиперазотемии, выраженных расстройств водно-электролитного баланса, кислотно-щелочного равновесия, нарушения белкового, углеводного и липидного обменов, гомеостатической функции почек.

Несмотря на многообразие этиологических факторов, морфологические изменения в почках при выраженной ХПН однотипны. Они сводятся к преобладанию фибропластических процессов с замещением функционирующих нефронов соединительной тканью, гипертрофии оставшихся (ремнантных) нефронов и утратой морфологического своеобразия исходного процесса.

Повышенная нагрузка на функционирующие нефроны усугубляет их структурные изменения и является, по современным представлениям, основным не иммунологическим механизмом прогрессирования ХПН.

При уремии наблюдается и ряд приспособительных феноменов, облегчающих работу почек. Например, ретенция уратов у больных с ХПН, что приводит не только к повышению содержания мочевой кислоты в сыворотке крови, но и выпадению ее кристаллов в мягких тканях.

Нарушения азотвыделительной функции почек

Параллельно задержке уратов в сыворотке крови больных накапливаются гиппуровая кислота и индоксил сульфат, ингибирующие транспорт уратов в канальцах и способствующие увеличению фракционной экскреции мочевой кислоты. Сказанное справедливо и в отношении ряда других веществ. Повышение в крови количества азотистых шлаков увеличивает осмотическую нагрузку на почки, что приводит к повышению экскреции воды, мочевины, креатинина и т. д.

Уремические токсины

Мочевина, с которой связывают развитие таких уремических симптомов, как тошнота, рвота, головная боль, склонность к кровоточивости, является наименее токсичным продуктом.

Имеется мало доказательств токсичности креатинина, хотя некоторые продукты его распада – М-метилгидантоин, креатин, саркозин, метиламин, оказывают токсический эффект.

Уремические токсины:

Мочевина

Гуанидин

Метилгуанидин

Диметилгуанидин

Креатинин

Креатин

Гуанидинсукциновая кислота

Ураты

Конечные продукты метаболизма нуклеиновых кислот

Конечные продукты метаболизма аминокислот:

Триптофан

Тирозин

Фенилаланин

Полиамины

Фенолы

Индолы

Средние молекулы при ХПН

Средние молекулы (СМ) – вещества с молекулярной массой от 50 до 5000 дальтон (полипептиды , индолы, алкалоиды, гликоли, индоксилсульфат, миоинтокситол и др.).

Накапливаются в крови при уремии и некоторых других заболеваниях (заболевания соединительной ткани, инфаркт миокарда, панкреатит, менингит, экзогенные отравления, печеночная кома, циркуляторный шок, физическое перенапряжение и т.д.), отражают тяжесть состояния больных.

Источник образования СМ точно неизвестен. Некоторые идентифицированные пептиды представляют собой продукты деградации сывороточных белков, в частности бета-цепи фибриногена. Бета-2-микроглобулин, образуются из пищевых белков. Спермидин является продуктом жизнедеятельности кишечных бактерий.

Эффекты СМ

• СМ оказывают выраженные биологические эффекты, имитирующие in vitro и в эксперименте на животных нарушения, характерные для уремии.

• Полиамин спермин уменьшает количество эритроидных клеток в костном мозге, ингибирует инкорпорацию железа в гемоглобин, синтез глобина, активность дельта-аминолевуленовой кислоты.

• Фракции с молекулярной массой 500 - тесно коррелирует с выраженностью уремической полинейропатии.

• Дипептид бета-аспартатглицин с молекулярной массой 1187–1829 при внутривенном введении вызывает изменение поведения животных.

• Основной пептид, выделенный из крови больных и из диализирующей жидкости, способен образовывать прочный комплекс с инсулином, затрудняя или делая невозможным связывание инсулина со специфическими клеточными рецепторами, что приводит к нарушению утилизации глюкозы. Этот комплекс пептид–гормон подавляет стимулирующее влияние инсулина на Мg²⁺-АТФазу мембран жировых клеток, тормозя активность липопротеинлипазы и способствуя, таким образом, развитию гипертриглицеридемии.

• Пептид с молекулярной массой около 5000 на 30–65% снижает биосинтез глюкозы срезами печени, а с молекулярной массой 1000–1500 тормозит in vitro утилизацию глюкозы различными тканями.

• С воздействием СМ связывают нарушение липидного и углеводного обмена.

• СМ тормозят синтез белка, активность ряда ферментов (ЛДГ, транскетолаз, пируваткиназы, аденилатциклазы и т. д.), синтез адениловых нуклеотидов.

• СМ при уремии приводят к дефектам клеточного и гуморального иммунитета. Эффекты связаны с расстройствами функции макрофагов, Т- и В- лимфоцитов, угнетают фагоцитоз и миграцию клеток.

Нарушения эндокринной системы

Так в крови повышается уровень инсулина, в связи с чем, может снижаться уровень глюкозы и нарушается энергетическое обеспечение клеток.

Повышается уровень соматотропного гормона.

Снижение уровня эстрогенов приводит к бесплодию. У мужчин снижен уровень тестостерона, развивается олигоспермия, импотенция.

Гипокальциемия, роль паратгормона при ХПН

Витамин Д₃ не обладает биологической активностью, но служит предшественником 1,25-дигидроксихолекальциферола (7-дегидрохолестерол → Холекальциферол (Д3) 25-гидроксихолекальциферол 1,25-дигидроксихолекальциферол.). Витамин Д₃ гидроксилируется сначала в печени, затем в почках, а оттуда переносится в другие органы и ткани, где регулирует обмен кальция. При ХПН снижается образование витамина D_3, что приводит к уменьшению всасывания кальция в тонком кишечнике. Гипокальциемия вызывает гиперплазию паращитовидных желез и повышение образования паратгормона, в связи с чем, наступает мобилизация кальция из костной ткани.

Гиперсекреция паратгормона, нацеленная на устранение гипокальциемии, приводит к мобилизации кальция из костей, развитию остеодистрофии. Проявляется парестезиями, мышечными подергиваниями, судорогами и другими осложнениями – импотенцией, полинейропатией, гипертриглицеридемией. Паратгормон считают универсальным уремическим токсином.

Вымывание кальция из костей проявляется: остеомаляцией, остеосклерозом, фиброзирующим остеитом, снижением роста костей у детей, аплазией костной ткани в связи с гиподинамией, алюминий индуцированной остеомаляцией, связанной с диализом, отложением амилоида в костную ткань в связи с гемодиализом. Клинически проявляются болями в костях, патологическими переломами.

Развитие амилоидоза костей связано с отложением ₂-микроглобулина, который ведет к развитию тунельного синдрома на запястье, синовиитов рук, артропатий, кист костей, спондилоартропатий и псевдоопухолей головок костной ткани.

Развитие гиперурикемии приводит к возникновению вторичной подагры и артритов.

Гиперфосфатемия. (Повышение уровня фосфора в сыворотке крови более 1,4 ммоль/л). 95 % неорганического фосфатов фильтруется в клубочках, значительная часть реабсорбируется в проксимальных и дистальных канальцах. Реабсорбцию увеличивает витамин D, гормон роста, уменьшает паратгормон. Повышение уровня фосфатов в крови отмечается при снижении клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин. Повышение в крови фосфатов приводит к снижению в крови ионизированного кальция. В результате стимулируется повышение продукции паратгормона. Таким образом, гиперфосфатемия является важным пусковым механизмом вторичного гиперпаратиреоза при ХПН.

Нарушения метаболизма липопротеинов

Характерна гипертриглицеридемия, снижение в плазме ХС-ЛПВП, увеличение Lp(a). Холестерин плазмы крови незначительно увеличен. Причины этих нарушений метаболизма неизвестны. Усиление синтеза триглицеридов может быть связано с гиперинсулинемией, снижением активности липопротеинлипазы.

Нарушения водного и электролитного обмена

Уже на ранних стадиях ХПН нарушается способность почек к концентрации мочи. Связано это с повреждением мозгового слоя почки, снижением чувствительности собирательных трубочек к вазопрессину, развитием осмотического диуреза в оставшихся нефронах.

Оставшиеся нефроны функционируют в условиях повышенной осмотической нагрузки и должны выводить в минуту гораздо больше растворимых веществ, чем в норме. Это приводит к повышению объема мочи и полиурии, никтурии.

При ХПН снижается плотность мочи, развивается изостенурия, и в последующем гипостенурия. Нарушение концентрационной функции особенно выражено при интерстициальном нефрите, пиелонефрите, поликистозе почек.

Позже, чем нарушение концентрационной функции почек, развивается снижение способности почек к разведению. В стадии уремии суточный диурез снижается до 600–800 мл, что является одним из показаний к применению гемодиализа.

Наиболее значимые электролитные расстройства:

• Гиперкалиемия,

• Гипернатриемия,

• Гипонатриемия

• Гипокальциемия